đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ kết hợp bortezomib lenalidomide dexamethasone trên người bệnh đa u tủy mới chẩn đoán

Hóa trịliệu cường độ cao kết hợp với ghép tế bào gốc tự thân TBG tiếp tục là phương ánđiều trị tối ưu cho người bệnh đa u tủy mới chẩn đoán dưới 65 tuổi.2 Việc tối đa hóađộ sâu của mức đ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-oOo -BÙI NGUYỄN THÙY TRANG

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ KẾT HỢP BORTEZOMIB, LENALIDOMIDE,

DEXAMETHASONE TRÊN NGƯỜI BỆNH ĐA U TỦY

MỚI CHẨN ĐOÁN

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-oOo -BÙI NGUYỄN THÙY TRANG

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ KẾT HỢP BORTEZOMIB, LENALIDOMIDE,

DEXAMETHASONE TRÊN NGƯỜI BỆNH ĐA U TỦY

MỚI CHẨN ĐOÁN

CHUYÊN NGÀNH: HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU

MÃ SỐ: NT 62 72 25 01 LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS BS Suzanne Monivong Cheanh Beaupha

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2023

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệuthống kê, kết quả trong luận văn là hoàn toàn trung thực, khách quan và chưa từngđược công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm với lời cam đoan của mình

Tác giả luận văn

Bùi Nguyễn Thùy Trang

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN i

MỤC LỤC ii

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT ii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ iv

DANH MỤC HÌNH v

DANH MỤC SƠ ĐỒ vi

DANH MỤC BẢNG vii

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Bệnh đa u tủy 3

1.2 Phác đồ bortezomib, lenalidomide, dexamethasone điều trị đa u tủy 15

1.3 Ghép tế bào gốc tự thân trong điều trị đa u tủy 23

1.4 Một số nghiên cứu về điều trị đa u tủy mới chẩn đoán tại Việt Nam 27

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 Đối tượng nghiên cứu 28

2.2 Phương pháp nghiên cứu 28

2.3 Đạo đức trong nghiên cứu 43

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44

3.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, sinh học của người bệnh 45

3.2 Kết quả điều trị 54

3.3 Tác dụng phụ và tính an toàn của phác đồ 74

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 77

4.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, sinh học của người bệnh 77

4.2 Kết quả điều trị 86

4.3 Tác dụng phụ và tính an toàn của phác đồ 97

4.4 Hạn chế của đề tài 99

KẾT LUẬN 100

KIẾN NGHỊ 102 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN 103 TÀI LIỆU THAM KHẢO 104 PHỤ LỤC 112

Phụ lục 1: Phác đồ điều trị đa u tủy mới chẩn đoán tại bệnh viện Truyền máuHuyết học TP Hồ Chí Minh 112Phụ lục 2: Phiếu thu thập số liệu nghiên cứu 114Phụ lục 3: Phân độ một số độc tính quan trọng theo tiêu chuẩn của Viện UngThư Quốc Gia Hoa Kỳ NCI, phiên bản 5.0 121Phụ lục 4: Giấy chứng nhận chấp thuận của Hội đồng đạo đức trong nghiêncứu y sinh học 123Phụ lục 5: Bảng thông tin dành cho người tham gia nghiên cứu và chấp thuậntham gia nghiên cứu 127

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

BMI Body mass index (Chỉ số khối cơ thể)

BSA Body surface area (Diện tích bề mặt cơ thể)

CD Cluster of differentiation (Cụm biệt hoá)

CKD Chronic kidney disease (Bệnh thận mạn)

CrCl Creatinin clearance (Độ thanh thải creatinin)

CR Complete response (Đáp ứng hoàn toàn)

CT Computed tomography (Chụp cắt lớp vi tính)

FISH Flourescence in situ hybridization (Lai tại chỗ phát

huỳnh quang)FLC Free light chain (Chuỗi nhẹ tự do)

Ig Immunoglobulin (Globulin miễn dịch)

IMWG International Myeloma Working Group (Hiệp hội nghiên

cứu đa u tuỷ quốc tế)LDH Lactate dehydrogenase

MDRD Modification of Diet in Renal Disease

MGUS Monoclonal gammopathy of undetermined significance

(Tăng gammaglobulin đơn dòng ý nghĩa không xác định)

MM Multiple Myeloma (Đa u tuỷ)

MR Minimal response (Đáp ứng tối thiểu)

MRI Magnetic resonance imaging (Chụp cộng hưởng từ)NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới

ung thư toàn diện quốc gia)ORR Overall response rate (Tỷ lệ đáp ứng chung)

OS Overall survival (Thời gian sống còn toàn bộ)

PD Progresssive disease (Bệnh tiến triển)

PET Positron emission tomography (Chụp cắt lớp phát xạ

positron)PFS Progression free survival (Thời gian sống không tiến

triển bệnh)

PR Partial response (Đáp ứng một phần)

R-ISS Revised International Staging System (Hệ thống phân

loại giai đoạn quốc tế sửa đổi)sCR Stringent complete response (Đáp ứng hoàn toàn nghiêm

ngặt)

SD Stable disease (Bệnh ổn định)

SMM Symptomatic multiple myeloma (Đa u tuỷ giai đoạn tiềm

tàng)VGPR Very good partial response (Đáp ứng một phần rất tốt)NCI National Cancer Institute (Viện Ung thư Quốc gia)CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events (Tiêu

chuẩn thuật ngữ chung cho các tác dụng bất lợi)

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.2 Phân bố mẫu nghiên cứu theo nhóm tuổi 45

Biểu đồ 3.3 Phân bố mẫu nghiên cứu theo giới tính 45

Biểu đồ 3.4 Triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán 47

Biểu đồ 3.5 Phân bố người bệnh theo loại M-protein 49

Biểu đồ 3.6 Kaplan – Meier biểu diễn thời gian sống còn toàn bộ (OS) 57

Biểu đồ 3.7 Kaplan – Meier biểu diễn thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) 58

Biểu đồ 3.8 Kaplan – Meier biểu diễn thời gian sống không biến cố (EFS) 59

Biểu đồ 3.10 Kaplan – Meier biểu diễn thời gian sống không biến cố (EFS) 67

Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ tác dụng phụ trong quá trình điều trị 74

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh đa u tủy 6

Hình 1.2 Lam tủy hút từ 2 người bệnh đa u tủy khác nhau 8

Hình 1.3 Cơ chế tác động của bortezomib 16

Hình 1.4 Cơ chế tác động của lenalidomide 17

Hình 1.5 Cơ chế tác động của dexamethasone 18

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Các bước tiến hành nghiên cứu 41

Sơ đồ 3.1 Kết quả nghiên cứu 44

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Phân nhóm nguy cơ và xuất độ thường gặp theo mSMART 11

Bảng 1.2 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo IMWG 2016 13

Bảng 3.1.Phân bố mẫu nghiên cứu theo bệnh đồng mắc 46

Bảng 3.2 Đặc điểm công thức máu 47

Bảng 3.3 Đặc điểm sinh hóa 48

Bảng 3.4 Phân bố mẫu nghiên cứu theo tỷ số kappa / lambda 50

Bảng 3.5 Tỷ lệ tương bào trong tủy xương 50

Bảng 3.6 Kết quả phân tích nhiễm sắc thể đồ 51

Bảng 3.7 Đặc điểm bất thường di truyền tế bào trên FISH 52

Bảng 3.8 Phân nhóm nguy cơ di truyền tế bào theo mSMART 53

Bảng 3.9 Giai đoạn bệnh theo R – ISS 54

Bảng 3.10 Đáp ứng về triệu chứng lâm sàng 54

Bảng 3.11 Kết quả thu thập tế bào gốc 55

Bảng 3.12 Tỷ lệ mức đáp ứng điều trị 56

Bảng 3.13 Phân tích đơn biến một số yếu tố nguy cơ ảnh hưởng sống còn 60

Bảng 3.14 Đặc điểm lúc chẩn đoán theo nhóm đáp ứng điều trị sau 4 chu kỳ 61

Bảng 3.15 Sự khác biệt của LDH giữa các mức đáp ứng 64

Bảng 3.16 Đặc điểm ban đầu của nhóm có và không có ghép TBG tự thân 64

Bảng 3.17 Hiệu quả điều trị của nhóm có và không có ghép TBG tự thân 66

Bảng 3.18 Tác dụng phụ của nhóm có và không có ghép TBG tự thân 68

Bảng 3.19 Đặc điểm lúc chẩn đoán giữa hai phân nhóm tương bào trong máu 69

Bảng 3.20 Hiệu quả điều trị giữa hai phân nhóm tương bào trong máu 71

Bảng 3.21 Đặc điểm lúc chẩn đoán giữa hai phân nhóm di truyền 72

Bảng 3.22 Hiệu quả điều trị giữa hai phân nhóm di truyền 73

Bảng 3.23 Mức độ giảm tiểu cầu 75

Bảng 3.24 Mức độ giảm bạch cầu hạt 75

Bảng 3.25 Mức độ tăng men gan 76

Bảng 4.1 Kết quả tỷ lệ đáp ứng trong các nghiên cứu 88

MỞ ĐẦU

Đa u tuỷ (ĐUT) là một bệnh ác tính đặc trưng bởi sự tăng sinh tương bàotrong tủy xương, sự có mặt của globulin miễn dịch đơn dòng trong huyết thanhvà/hoặc trong nước tiểu gây tổn thương các cơ quan Bệnh ĐUT chiếm khoảng 10%các bệnh lý ung thư hệ thống tạo máu.1 Sự tăng sinh tương bào ác tính ảnh hưởngđến quá trình phát triển bình thường của các dòng tế bào máu và dẫn đến các biếnchứng loãng xương gãy xương, tăng canxi máu và suy thận

Đa u tủy cho tới hiện nay vẫn là một bệnh không thể chữa khỏi, vì vậy điềutrị để kéo dài thời gian sống bệnh không tiến triển (Progression-free survival – PFS)

và thời gian sống còn toàn bộ (Overall survival – OS) vẫn là mục tiêu chính Hóa trịliệu cường độ cao kết hợp với ghép tế bào gốc tự thân (TBG) tiếp tục là phương ánđiều trị tối ưu cho người bệnh đa u tủy mới chẩn đoán dưới 65 tuổi.2 Việc tối đa hóa

độ sâu của mức đáp ứng với hóa trị liệu, ít nhất đạt được lui bệnh một phần rất tốt(Very good partial response – VGPR) sau điều trị tấn công, có liên quan đến cảithiện các kết quả dài hạn OS và PFS.2 Từ mục tiêu này, các nhóm thuốc mới lầnlượt được nghiên cứu sử dụng và dần trở thành xương sống của liệu pháp điều trị đa

u tủy hiện đại, gồm: chất ức chế proteasome và chất điều hòa miễn dịch Nhờ vậy,thời gian sống ở người bệnh đa u tủy đã được cải thiện đáng kể trong 15 năm qua.3

Lenalidomide thuộc nhóm điều hòa miễn dịch, kết hợp với bortezomib – mộtchất ức chế proteasome và với dexamethasone – một corticosteroid kháng viêmmạnh trong điều trị đa u tủy, đã cho thấy kết quả khả quan qua các nghiên cứuIFM2008 và IFM2009, khi tăng được độ sâu của mức đáp ứng sau điều trị tấncông.4,5 Phác đồ ba thuốc bortezomib, lenalidomide và dexamethasone hiện nay đãđược nhiều quốc gia chấp nhận là điều trị tiêu chuẩn cho người bệnh đa u tủy mớichẩn đoán, bất kể việc có kết hợp với ghép hay không ghép TBG tự thân.6,7

Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.Hồ Chí Mình và một số bệnh việnkhác tại Việt nam đã áp dụng phác đồ ba thuốc bortezomib, lenalidomide,dexamethasone trong điều trị đa u tủy mới chẩn đoán Tuy nhiên chưa có nghiêncứu riêng biệt nào về hiệu quả của phác đồ kết hợp bortezomib, lenalidomide,dexamethasone trên dân số Việt Nam Vì vậy, để trả lời câu hỏi nghiên cứu “Hiệuquả điều trị của phác đồ kết hợp bortezomib, lenalidomide và dexamethasone trênngười bệnh đa u tủy mới chẩn đoán như thế nào?”, chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánhgiá hiệu quả điều trị của phác đồ bortezomib, lenalidomide và dexamethasone trênngười bệnh đa u tủy mới chẩn đoán” với các mục tiêu sau:

➢ Mô tả đặc điểm lâm sàng và sinh học ở người bệnh đa u tủy mới chẩn đoán.

➢ Xác định hiệu quả điều trị với phác đồ bortezomib, lenalidomide vàdexamethasone thông qua tỷ lệ các mức đáp ứng và kết cục dài hạn của ngườibệnh

➢ Đánh giá độc tính và biến chứng trong quá trình điều trị

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Bệnh đa u tủy

1.1.1 Lịch sử

Năm 1844, Samuel Solley đã báo cáo trường hợp đa u tủy đầu tiên tại SarahNewbury Vài năm sau đó, William Maclntyre đã mô tả và ghi lại các thuộc tính vềcăn bệnh này ở Thomas Alexander McBean Cả Maclntyre và Bence Jones đã mô tảđặc điểm nước tiểu ở những người bệnh này là xuất hiện chất kết tủa trắng khi nhiệt

độ đạt tới 60ºC và tủa đó tan ra nếu tiếp tục đun sôi Tủa lại xuất hiện khi dung dịchtrong ống nghiệm được làm lạnh Vì vậy, họ đặt tên cho kết tủa này là proteinBence Jones Năm 1873, Rustizky đã đặt tên cho căn bệnh này là “multiplemyeloma” sau khi mô tả một người bệnh tương tự có đa tổn thương ở xương

Năm 1889, giáo sư Otto Kahler đã mô tả một bác sĩ 46 tuổi bị đa u tủy vớicác đặc điểm chính của bệnh như đau xương, xanh xao, thiếu máu, hoại tử xương.Bệnh đa u tủy sau này còn được gọi là bệnh Kahler Năm 1898, Wright nhấn mạnhrằng đa u tủy xuất phát từ các tương bào bất thường ở tủy xương

Năm 1937, Tiselius đã phát minh ra phương pháp điện di protein huyết thanhgiúp phân tách các thành phần của protein Từ đó đến nay, phương pháp điện di trêngiấy đã được cải tiến thành điện di trên thạch agarose với độ phân giải cao Kulkel

đã đặt ra giả thuyết rằng protein đơn dòng là sản phẩm của tương bào ác tính.Waldenstrom đã phân biệt tăng gama-globulin máu đơn dòng và đa dòng

Năm 1928, Geschickter và Copeland đã mô tả loạt ca và nhấn mạnh 6 đặcđiểm của bệnh: xâm lấn cột sống, gãy xương sườn, protein Bence Jones niệu, đaulưng với liệt mềm, thiếu máu, bệnh thận mạn

Về mặt điều trị, trước năm 1950, người ta đã thấy hiệu quả của các thuốcstibidine và urethrane trên người bệnh đa u tủy Sau đó, người ta thấy vai trò củacorticosteroid gồm giảm đau nhức xương, điều trị tăng canxi máu, làm tăng

hemoglobin, giảm nồng độ globulin bất thường trong máu và nước tiểu Tuy nhiên,mãi đến năm 1967, người ta mới nhận thấy vai trò của corticoid liều cao như mộttác nhân chống tăng sinh trong đa u tủy Bersagel và cộng sự đã thành công khi sửdụng melphalan để điều trị đa u tủy Hiệu quả tương tự cũng đã được thấy ởcyclophosphamide.

Việc điều trị người bệnh đa u tủy đã phát triển đáng kể trong hai thập kỷ quavới các tác nhân mới hiện là xương sống của liệu pháp điều trị đa u tủy hiện đại.Tác động ban đầu đến từ sự ra đời của thalidomide, bortezomib và lenalidomide Vàtrong thập kỷ qua, carfilzomib, pomalidomide, panobinostat, ixazomib, elotuzumab,daratumumab, isatuximab và selinexor đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dượcphẩm (FDA) Hoa Kỳ phê duyệt để điều trị đa u tủy tái phát và hứa hẹn cải thiện kếtquả điều trị hơn nữa

1.1.2 Định nghĩa

Đa u tủy là một bệnh lý tăng sinh dòng tương bào ác tính tích lũy trong tủyxương, sản xuất globulin miễn dịch đơn dòng, biểu hiện đặc trưng trên lâm sàng bởinhiều ổ hủy xương dẫn đến gãy xương bệnh lý và rối loạn chức năng nhiều cơ quan,bao gồm: suy thận, thiếu máu, tăng canxi máu, các triệu chứng thần kinh…8,9

1.1.3 Dịch tễ

Đa u tủy là một bệnh lý ác tính, chiếm khoảng 1% trong tổng các loại ungthư và xấp xỉ khoảng 10% với độ phổ biến hàng thứ hai trong nhóm ung thư huyếthọc.1 Đa u tủy cũng thường gặp ở nam nhiều hơn nữ (khoảng 1,4: 1)

Nguy cơ phát triển đa u tủy tăng theo chỉ số khối cơ thể.10 Đặc biệt, nhữngngười béo phì, tích tụ nhiều tế bào mỡ là nơi sản sinh ra interleukin (IL)-6, làm tăngnồng độ IL-6 đây cũng là yếu tố tăng trưởng mạnh của tương bào ác tính.10 Không

có mối liên quan nhất quán nào được quan sát thấy giữa người bệnh đa u tủy với bất

kỳ chế độ ăn uống, uống rượu hoặc hút thuốc

Đa u tủy là bệnh của người lớn tuổi Người bệnh đa u tủy thường được chẩnđoán trong độ tuổi từ 65 đến 74 tuổi, với tuổi trung bình là 69 Chỉ có 10% ngườibệnh trẻ hơn 50 tuổi và 2% người bệnh trẻ hơn 40 tuổi.11 Tuy nhiên, nhiều nghiêncứu gần đây cho thấy, độ tuổi mắc bệnh đa u tủy đang trẻ hóa hơn, ảnh hưởng nhiềutới nhóm tuổi trung niên (45 - < 65 tuổi).11

1.1.4 Sinh bệnh học

Bệnh với các biểu hiện bệnh lý: hủy và loãng xương, giảm sinh tủy, tăngtương bào tại tủy xương, tăng độ nhớt máu, tăng protein đơn dòng, tăng canxi, giảmchức năng thận và/hoặc suy thận.12

Người ta đã xác định có sự bất thường về gen như: chuyển đoạn nhiễm sắcthể 14, mất đoạn nhiễm sắc thể 13 do tình trạng viêm nhiễm đưa đến Tăng gamma-globulin đơn dòng ý nghĩa không xác định (MGUS) Sau đó có sự thay đổi vi môitrường trong tủy xương như gia tăng tăng sinh mạch, gia tăng tiêu xương đồng thờivới những đột biến gen N-RAS, K-RAS, p16 và những chuyển đoạn thứ phát khácdẫn đến bệnh đa u tủy.12

Tương tác giữa tương bào ác tính và tế bào nền trong tủy xương dẫn đến sảnxuất quá mức cytokines và tăng hoạt hóa hủy cốt bào gây nên tiêu xương: IL-6, IL-

11, IL-1b, M-CSF, TNF-a được sản xuất quá mức bởi tế bào nền trong tủy xương.HGF, MIP-1a, MIP-1b, IL-3 và OPN được sản xuất bởi tương bào ác tính RANKLđược sản xuất quá mức bởi vi môi trường tủy xương sẽ kích hoạt hủy cốt bào.12

Cùng với việc làm gia tăng hủy xương, tương bào ác tính còn ức chế chứcnăng và biệt hóa cốt bào thông qua sản sinh ra DKK-1và sFRP-2.12

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh đa u tủy 13

1.1.5 Triệu chứng

1.1.5.1 Lâm sàng

❖ Biểu hiện ở xương 12

- Đau xương (66%): vị trí thường gặp là ở vùng cột sống, chậu hông, lồngngực Đau tăng khi vận động và giảm khi nghỉ ngơi Về sau đau liên tục, cókhi thấy đau theo kiểu rễ thần kinh

- Gãy xương bệnh lý (50%): gãy xương sườn, xương đòn, xương ức; lún và dilệch đốt sống gây gù vẹo cột sống

- U xương (10%): u mềm không đau nổi trên nền xương, đường kính từ 0,5 – 2

cm, thường thấy ở các vị trí như xương sọ, xương bả vai, cột sống Ít thấy ởxương chân tay

❖ Biểu hiện ngoài xương 12

- Toàn thân: gầy sút, mệt mỏi, chán ăn, da xanh, sốt kéo dài

- Thận: tổn thương thận gặp trong 70% trường hợp Triệu chứng suy thận mạn

Vô niệu do globulin tăng nhiều và nhanh trong máu gây bít tắc ống thận

- Máu: Thiếu máu (60%), xuất huyết do giảm tiểu cầu, do tăng protein M

- Thần kinh: do các khối u chèn ép trực tiếp hay do các globulin miễn dịch gâytổn thương như chèn ép tủy và rễ thần kinh.

- Cơn tăng canxi máu: lờ đờ, mệt mỏi, trầm cảm, dễ nhầm lẫn, nôn, rối loạn trigiác, hôn mê

- Các biểu hiện khác: Người bệnh thường bị nhiễm trùng vì không cógamaglobulin miễn dịch bình thường; gan, lách, hạch to; rối loạn tiêu hóa;thâm nhiễm mờ ở phổi do tương bào; nhiễm amyloid ở một số bộ phận

1.1.5.2 Cận lâm sàng

❖ Xquang 12

- Tiêu xương hình hốc, hang: trên xương sọ, xương sườn, xương chậu, cột sống

- Tiêu xương một đoạn hay một phần ở xương dài

- Khi các hốc xương nhỏ và dày đặc tạo nên hình ảnh loãng xương lan tỏa

- Thân các đốt sống biến dạng, có thể di lệch gây nên gù vẹo

Ngày nay, các tổn thương xương có thể phát hiện sớm nhờ CT, MRI, PET-CT

❖ Huyết đồ 12

- Thiếu máu do thâm nhiễm, đáp ứng EPO kém vì:

o Sự sản xuất các cytokine (IL-1, TNF-β, Fas ligand, MIP-1α, và tumornecrosis factor–related apoptosis-inducing ligand [TRAIL])

o Tăng độ nhớt máu và suy giảm chức năng thận kèm theo

o IL-6, BMP-2, STAT3, ↑Hepcidin

- Ít khi giảm tiểu cầu lúc chẩn đoán vì IL-6 có hoạt tính thrombopoietic

- Chảy máu: Hiếm, có thể gặp ở thể IgA

o Độ nhớt cao: Bleeding time kéo dài trong khi PT, APTT, TT, PLTbình thường

o Suy giảm VWF mắc phải do kháng thể

o Ig bao phủ không đặc hiệu lên tiểu cầu và/hoặc fibrin làm ngăn cảnhoạt hóa PLT.

o Kết quả của: bệnh tiến triển, suy thận, nhiễm trùng, độc tính điều trị,thủ thuật, anoxia/thrombosis ở vi tuần hoàn

- PT kéo dài không triệu chứng: M-protein tương tác với fibrin

❖ Tủy đồ và sinh thiết tủy

- Tủy đồ hoặc sinh thiết tủy thấy tăng tương bào, lấn át các dòng tế bào tạomáu khác, có thể thấy tương bào tập trung thành đám

- Về hình thái, các tương bào này có thể bình thường, có thể to nhỏ không đều,2-3 nhân, nhân có nhiều hạt, dị dạng,…

- Tương bào tăng cao > 10%, điển hình > 30% mật độ tế bào tủy

❖ Sinh hóa máu 12

- Canxi máu tăng, chiếm 25% số người bệnh là hậu quả của tiêu xương

- BUN, creatinin máu tăng

- Protein máu tăng, có khi tới 150-170 g/L

- Tăng acid uric

- Tăng LDH

- Tăng beta2-microglobulin

❖ Xét nghiệm miễn dịch 12

- Điện di protein huyết thanh và nước tiểu thấy tăng gamaglobulin đơn dòng

- Điện di miễn dịch cố định huyết thanh: xác định loại kháng thể miễn dịch dotương bào bệnh lý tiết ra, chủ yếu là IgG (52%), IgA (20%), IgD (2%), chuỗinhẹ (16%), IgE (rất hiếm), IgM (<1%) Một số trường hợp đa u tủy không tiết(3%) Chuỗi nhẹ Lambda hoặc Kappa

- Định lượng chuỗi nhẹ tự do huyết thanh (free Kappa, free Lambda)

- Điện di miễn dịch cố định nước tiểu tăng một trong các loại gama globulin,thấy chuỗi nhẹ trên 50%

- Định lượng protein nước tiểu 24 giờ tăng, 65% có chuỗi nhẹ tự do trong huyếtthanh

- Đếm tế bào dòng chảy tủy xương: góp phần xác định kiểu hình miễn dịch củaquần thể tương bào ác tính lúc chẩn đoán và làm cơ sở để đánh giá sau điềutrị

❖ Các xét nghiệm khác 12

(i) Di truyền tế bào:

- FISH: t(4;14)(p16;q32), t(6;14)(p21;q32), t(11;14)(q13;q32),t(14;16)(q32;q23), t(14;20)(q32;q12), del(13)(q14;q34), del(17p13.1),1q21.3/1p32.3

- Nhiễm sắc thể đồ: del (13), del (17) và các bất thường khác như monosomy,trisomy nhiễm sắc thể 1, 11, 14

(ii) Dấu ấn miễn dịch: CD38+CD138++CD19+CD22

-1.1.6 Chẩn đoán xác định

1.1.6.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán đa u tuỷ

Tỷ lệ tương bào tuỷ xương  10% hoặc có u tương bào được chứng minhbằng sinh thiết tuỷ hoặc sinh thiết cơ quan ngoài tuỷ kèm với một hoặc nhiều tiêuchuẩn sau đây:

➢ Bằng chứng tổn thương cơ quan đích:

o Tăng canxi máu: canxi máu > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL) hoặccanxi tăng > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) giới hạn trên bình thường

o Suy thận: độ thanh lọc creatinin < 40 ml/phút hoặc creatinin huyếtthanh > 177 mol/L (> 2 mg/dL)

o Thiếu máu: hemoglobin < 100 g/L hoặc giảm > 20 g/L giới hạndưới bình thường

o Tổn thương xương: một hoặc nhiều tổn thương xương được pháthiện bằng hình ảnh học Xquang, CT hoặc PET-CT

➢ Một hoặc nhiều dấu hiệu ác tính sau:

o Tỷ lệ tương bào tuỷ xương  60%

o Tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do bệnh/không bệnh  100

o Có nhiều hơn 1 tổn thương khu trú trên MRI  5 mm

1.1.6.2 Phân nhóm nguy cơ di truyền 14

Xét nghiệm di truyền học là yếu tố quan trọng trong tiên lượng bệnh và địnhhướng điều trị Các bất thường di truyền nguy cơ cao gồm t(14;16) (q32;q23),t(14;20) (q32;q11), del (17p) đã được chứng minh là yếu tố tiên lượng xấu, với thờigian OS trung vị chỉ 3 năm.15 Trong khi những ca có t(4;14) (p16;q32) cần điều trịphác đồ có bortezomib và tiến hành ghép TBG tự thân sớm nếu điều kiện cho phép

Thêm vào đó, một số nghiên cứu chỉ ra rằng, những trường hợp có ≥ 2 bấtthường nguy cơ cao, có kết cục lâu dài rất xấu, thời gian OS trung vị chỉ 13 thángnhư trong nghiên cứu của tác giả Singh16 và 15,4 tháng như nghiên cứu của tác giảWalker.17 Vì vậy thuật ngữ double hit (khi có 2 bất thường thuộc nhóm nguy cơcao), triple hit (≥ 3 bất thường nguy cơ cao) được đưa ra, để phân loại nhóm người

bệnh có thể cần điều trị phác đồ kết hợp bốn thuốc như là daratumumab,bortezomib, lenalidomide, dexamethasone theo nghiên cứu của tác giả Roussel.18

bệnh

Nguy cơ chuẩn

Không phát hiện bất thường

60%

Đa bộit(11;14)(q13;q32)t(6;14)(p21;q32)

Nguy cơ cao

t(14;20)(q32;q12)

40%

t(4;14)(p16;q32)t(14;16)(q32;q23)del(17p13.1)Khuếch đại NST 1qDouble Hit: khi có 2 bất thườngthuộc nhóm nguy cơ caoTriple hit: ≥ 3 bất thường nguy

cơ cao

1.1.6.3 Chẩn đoán giai đoạn

❖ Theo hệ thống phân loại quốc tế ISS

- Giai đoạn I: Beta2-microglobulin < 3,5 mg/L và albumin  3,5 g/dL

- Giai đoạn II: Không thuộc giai đoạn I và III

- Giai đoạn III: Beta2-microglobulin > 5,5 mg/L

❖ Theo hệ thống phân loại R-ISS 1

- Giai đoạn I: ISS giai đoạn I và bất thường nhiễm sắc thể thuộc nhóm nguy cơchuẩn phát hiện bởi FISH và LDH huyết thanh  giới hạn bình thường trên

- Giai đoạn II: Không thuộc R-ISS giai đoạn I hay III

- Giai đoạn III: ISS giai đoạn III và bất thường nhiễm sắc thể thuộc nhóm nguy

cơ cao hoặc LDH huyết thanh > giới hạn trên bình thường

1.1.7 Điều trị

1.1.7.1 Điều trị đặc hiệu chống ung thư

- Những người bệnh có bằng chứng tổn thương cơ quan đích đều cần được điềutrị đặc hiệu

- Các phác đồ mới: theo khuyến cáo của NCCN 2023, tùy vào tình trạng ghéphay không ghép TBG tự thân mà lựa chọn phác đồ phù hợp

- Điều trị duy trì: sau điều trị tấn công 6 - 8 đợt hoặc sau ghép TBG tự thân

o Corticoid: Prednisone 50 mg cách ngày

o Thalidomide 100-200 mg/ngày

o Lenalidomide 10 mg/ngày

1.1.7.2 Ghép tế bào gốc tạo máu

- Ghép tự thân: Truyền tế bào gốc tạo máu của chính người bệnh

- Ghép đồng loài: Ghép tế bào gốc lấy từ người cho cùng huyết thống hoặckhông cùng huyết thống, phù hợp HLA

1.1.7.3 Điều trị nâng đỡ

Bao gồm: Bù nước, giảm đau, xử trí chỉnh hình sụp đốt sống gây liệt, điềuchỉnh suy thận, điều trị hội chứng tăng độ quánh máu, điều trị và phòng ngừa nhiễmtrùng, phòng ngừa huyết khối tắc mạch, truyền máu, điều trị tình trạng tăng canximáu

1.1.7.4 Đánh giá đáp ứng sau điều trị

- Biến mất các u tương bào, và

- < 5% tương bào trên tủy xương

Hoặc

- Giảm trên 90% protein M trong huyết thanh và protein

M trong nước tiểu < 100 mg/24 giờ

- Nếu protein M trong huyết thanh và nước tiểu không đo

được, đòi hỏi phải giảm  50% sự chênh lệch giữa nồng

độ chuỗi nhẹ có liên quan và không liên quan bệnh.Đáp ứng tối thiểu

(Minimal response

-MR)

Giảm protein M trong huyết thanh từ  25% nhưng 49% và giảm protein M trong nước tiểu từ 50 tới 89%.Bệnh ổn định

Một hay nhiều các tiêu chuẩn sau:

- Gia tăng trên 25% so với ngưỡng của một hay nhiềutiêu chuẩn sau:

+ Thành phần đơn dòng trong huyết thanh (trị số tuyệtđối phải tăng  0,5g/dL);

+ Protein M huyết thanh tăng  1g/dL nếu giá trị thấpnhất  5 g/dL;

+ Thành phần đơn dòng trong nước tiểu (trị số tuyệt đốicủa protein M trong nước tiểu tăng  200 mg/24 giờ);+ Những người bệnh không đo được protein M tronghuyết thanh và nước tiểu thì chênh lệch giữa nồng độchuỗi nhẹ tự do bệnh lý và không bệnh lý phải > 10mg/dL

+ Những người bệnh không đo được protein M tronghuyết thanh và nước tiểu và không đo được chuỗi nhẹ tự

do thì tỷ lệ phần trăm tương bào trong tủy xương phải >10%

- Xuất hiện một tổn thương xương mới hoặc u tương bàomới hoặc tiến triển rõ ràng về kích thước của tổn thươngxương cũ (tăng  50% so với tổn thương cũ); tăng  50%tương bào (đếm ít nhất 200 tế bào/L)

Tái phát trên lâm sàng

Một hay nhiều tiêu chuẩn sau:

- Xuất hiện u tương bào mới hoặc tổn thương xương mới

- Gia tăng rõ ràng kích thước các u tương bào cũ hoặccác tổn thương xương mới (tăng 50% và ít nhất 1 cmđường kính ngang của toàn bộ tổn thương)

- Tăng canxi > 11,5 mg/dL

- Giảm Hb  2g/dL

- Tăng Creatinin huyết thanh  2 mg/dL

Tái phát sau khi đạt

đáp ứng hoàn toàn

Bất kỳ 1 trong những tiêu chuẩn sau:

- Tái xuất hiện của Protein M trong huyết thanh và nướctiểu phát hiện bởi điện di miễn dịch cố định hoặc điện diprotein

- Tăng  5% tương bào trong tủy xương

- Xuất hiện bất kỳ dấu hiệu nào của bệnh tiến triển (utương bào mới, tổn thương xương mới hoặc tăng canximáu)

1.2 Phác đồ bortezomib, lenalidomide, dexamethasone điều trị đa u tủy

1.2.1 Cơ chế tác động của thuốc

1.2.1.1 Bortezomib

Bortezomib là một chất thuộc nhóm ức chế proteasome Proteasome – mộtphức hợp enzyme đa xúc tác nằm trong tế bào chất và nhân tế bào, tham gia vào quátrình ly giải protein nội bào phụ thuộc adenosine triphosphate- (ATP-) bằng cáchđảm bảo sự phân hủy nhanh chóng của các protein đích bằng một chuỗi ubiquitin.19Con đường proteasome-ubiquitin (UPP) là con đường chính mà các protein tế bào,như các protein tham gia vào chu trình tế bào, phiên mã, sửa chữa DNA và quátrình apoptosis, bị phân hủy Việc kiểm soát sự phân hủy protein theo thời gian làđiều cần thiết để kiểm soát mức protein nội bào và chức năng tế bào.19 Vì UPP liên

quan đến các quá trình sinh học thiết yếu, các bất thường trên con đường này có liênquan đến nhiều loại bệnh, trong đó có đa u tủy.20 Chính cơ chế này đã thúc đẩy sự rađời của các chất ức chế proteasome, mà bortezomib là thuốc ức chế proteasome đầutiên được chấp nhận đưa vào điều trị.21

Các tế bào ác tính do có tốc độ tăng sinh cũng như tốc độ tổng hợp proteinmạnh mẽ, nên nhạy cảm hơn với các tác nhân ức chế proteasome so với các tế bàobình thường Đặc biệt là các tế bào đa u tủy với việc tổng hợp và tiết ra một lượnglớn protein immunoglobulin (Ig) Các chất ức chế proteasome (PI) đủ để tiêu diệtcác tương bào ác tính mà ít tác động tới các tế bào bình thường.23,24 Một trongnhững cơ chế đầu tiên được cho là do PI là ức chế hoạt động của yếu tố phiên mãNF-κB NF-κB đóng một vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy tăng trưởng, tồn tạicủa các tế bào đa u tủy trong BM thông qua việc điều chỉnh biểu hiện IL-6 và yếu tốtăng trưởng giống insulin1 (IGF-1).25

Các tế bào đa u tủy tương tác với các tế bào đầu dòng của hủy cốt bào làmtăng tín hiệu RANKL với RANK trên của tế bào hủy xương sẽ kích hoạt NF-κB,

thúc đẩy quá trình trưởng thành tạo hủy cốt bào, gây ra sự tiêu xương.26 Do đó, cácchất ức chế proteasome ức chế hoạt động của NF-κB dẫn đến giảm sự biệt hóa củacác hủy cốt bào qua trung gian RANKL, ngăn chặn sự tiêu xương.

Lenalidomide có nhiều cơ chế hoạt động lên tế bào ung thư Trong ốngnghiệm, lenalidomide có ba hoạt động chính: tác dụng trực tiếp chống khối u, ứcchế tăng sinh mạch và điều hòa miễn dịch Ở sinh vật, lenalidomide gây ra quá trìnhapoptosis của tế bào khối u trực tiếp và gián tiếp thông qua ức chế sự hỗ trợ của tếbào mô đệm tủy xương, ức chế sự tăng sinh mạch cũng như ức chế hủy cốt bào.28

Sự kết hợp của lenalidomide và corticosteroid có tác dụng hiệp đồng trong ức chếtăng sinh tế bào và thúc đẩy quá trình apoptosis của các tương bào ác tính

Lenalidomide có thể ức chế sự phát triển của tế bào đa u tủy theo một số cơchế khác nhau Hình 1.4 mô tả tác động của lenalidomide lên tế bào đa u tủy Tăngcường hoạt động của tế bào NK và TB T gây độc tế bào thông qua việc kích hoạtcon đường cd28 / nf-at2 (B); ức chế sự kết dính của tế bào MM với vi môi trườngtủy xương (C); ức chế tăng sinh mạch máu (D); ức chế tạo cốt bào (E); ức chế tiếtcytokine (F).

1.2.1.3 Dexamethasone

Dexamethasone là một trong những thuốc điều trị hiệu quả nhất trong bệnh

đa u tủy (MM) Dexamethasone – một corticosteroid kháng viêm mạnh, rất hữu íchtrong điều trị đa u tủy Vì chúng có thể ngăn tế bào bạch cầu di chuyển đến khu vực

mà tương bào ác tính đang gây ra tổn thương Dẫn đến giảm sưng, giảm viêm, giảmđau ở những khu vực đó Quan trọng hơn, khi dùng với liều cao, dexamethasonethực sự có thể tiêu diệt các tế bào đa u tủy Khi kết hợp với các loại thuốc điều trị đa

u tủy khác, nó cũng có tác dụng hiệp đồng, tăng hiệu quả của hóa trị liệu

Cơ chế mà dexamethasone gây ra apoptosis ở các tế bào đa u tủy vẫn chưađược biết rõ, mặc dù công trình trước đây cho thấy rằng, hoặc là chuyển hóa thông

qua yếu tố đáp ứng glucocorticoid (GRE), biến đổi NF-κB, phosphoryl hóa RAFTK(Pyk2), hoặc là quá trình cảm ứng Bim là quan trọng.

1.2.2 Tác dụng phụ của các thuốc trong phác đồ bortezomib, lenalidomide, dexamethasone

1.2.2.1 Bortezomib

Tác dụng dạ dày-ruột (GI) và suy nhược là những tác dụng phụ phổ biếnnhất.31 Bortezomib có liên quan đến bệnh thần kinh ngoại biên ở 30% bệnh nhândẫn đến đau Điều này có thể tồi tệ hơn ở những bệnh nhân bị bệnh thần kinh từtrước Ngoài ra, ức chế tủy gây giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu cũng có thể xảy ra

và bị giới hạn liều Tuy nhiên, những tác dụng phụ này thường nhẹ so với ghép tủyxương và các lựa chọn điều trị khác cho bệnh nhân mắc bệnh tiến triển Bortezomib

có liên quan đến tỷ lệ bệnh zona cao, mặc dù acyclovir dự phòng có thể làm giảmnguy cơ mắc bệnh này.31

1.2.2.2 Lenalidomide

Lenalidomide vẫn có nguy cơ gây dị tật cho thai Tác dụng phụ thường gặp làđộc tính huyết học (bao gồm giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu đáng kể) vàhuyết khối tĩnh mạch/động mạch.32

Tác dụng phụ nghiêm trọng tiềm tàng là huyết khối, thuyên tắc phổi và nhiễmđộc gan, cũng như độc tính tủy xương dẫn đến giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu.Lenalidomide cũng có thể liên quan đến các tác dụng phụ khác bao gồm ung thư thứhai, phản ứng da nghiêm trọng, phản ứng quá mẫn, hội chứng ly giải khối u, suygiáp và cường giáp.32

1.2.2.3 Dexamethasone

- Vấn đề về thị lực, sưng phù, tăng cân nhanh

- Trầm cảm nghiêm trọng, suy nghĩ, hành vi thay đổi, co giật

- Đi tiêu ra máu, ho ra máu

- Viêm tuyến tụy (đau ở bụng trên lan đến lưng, buồn nôn, nôn mửa, nhịp timnhanh)

- Kali máu thấp (lú lẫn, nhịp tim bất thường, khát dữ dội đi tiểu nhiều, khó chịu

ở chân, yếu cơ)

- Tăng huyết áp đe dọa tính mạng (đau đầu dữ dội, hoa mắt, ù tai, lo âu, đaungực, thiếu hơi, nhịp tim bất thường, co giật)

Những tác dụng phụ ít nghiêm trọng như:

- Khó ngủ, tâm trạng thay đổi

- Nổi mụn, da khô, da mỏng, bầm hoặc đổi màu

- Vết thương lâu lành

- Vã mồ hôi nhiều

- Đau đầu, choáng váng, cảm giác quay cuồng

- Buồn nôn, đau dạ dày

- Yếu cơ

- Thay đổi vị trí mỡ trong cơ thể (đặc biệt ở cánh tay, cẳng chân, mặt, cổ, ngực,eo)

1.2.3 Các nghiên cứu về hiệu quả điều trị của bortezomib, lenalidomide

và dexamethasone trong đa u tủy mới chẩn đoán

Một trong những bước đầu tiên để điều trị đa u tủy là xác định xem liệu rằng,người bệnh có thể chịu được hóa trị liệu liều cao và có khả năng tiến hành ghépTBG tự thân hay không Việc đánh giá chủ yếu dựa trên độ tuổi và tổng trạng củangười bệnh

1.2.3.1 Người bệnh đa u tủy mới chẩn đoán có khả năng ghép tế bào gốc tự thân

NCCN phiên bản 9.2023 ưu tiên phác đồ 3 thuốc làm điều trị tiêu chuẩn chongười bệnh đủ điều kiện ghép TBG tự thân.33 Khuyến cáo dựa trên đánh giá các thử

nghiệm lâm sàng, nhận thấy sự cải thiện về tỷ lệ đáp ứng, độ sâu của mức đáp ứng

và các kết cục sống còn: PFS, OS ở phác đồ 3 thuốc so với phác đồ 2 thuốc

Các lựa chọn điều trị chính được ưu tiên cho những người bệnh có khả năngghép TBG tự thân bao gồm bortezomib, lenalidomide, dexamethasone vàcarfilzomib, lenalidomide, dexamethasone

❖ Hiệu quả của phác đồ ba thuốc bortezomib, lenalidomide, dexamethasone

Các kết quả nghiên cứu đã chỉ ra rằng liệu pháp với bortezomib,lenalidomide, dexamethasone có hoạt tính cao và dung nạp tốt ở người bệnh đa utủy mới chẩn đoán dù có ghép hay không ghép TBG tự thân Trong nghiên cứu tiếncứu ở giai đoạn I, II đầu tiên của lenalidomide, bortezomib, dexamethasone trênngười bệnh đa u tủy mới chẩn đoán, tỷ lệ đáp ứng một phần (PR) là 100%, với 74%đáp ứng từ một phần rất tốt (VGPR) và 52% đạt đáp ứng hoàn toàn (CR).34

Lợi ích của bortezomib, lenalidomide và dexamethasone cũng được thấytrong thử nghiệm IFM 2008 giai đoạn II4 và thử nghiệm giai đoạn IIEVOLUTION35 Trong thử nghiệm pha II IFM 2008, người bệnh được điều trị tấncông với bortezomib, lenalidomide và dexamethasone, theo sau đó là ghép TBG tựthân và tiếp tục điều trị củng cố thêm hai chu kỳ bortezomib, lenalidomide,dexamethasone, cuối cùng là duy trì lenalidomide 1 năm.4 Tỷ lệ đạt từ VGPR trởlên sau điều trị tấn công là 58% và tăng lên sau ghép là 70% và sau điều trị củng cố

là 87%.4

Thử nghiệm EVOLUTION giai đoạn II được thực hiện ở đa trung tâm, đánhgiá khả năng dung nạp và hiệu quả của việc kết hợp bốn thuốc (bortezomide,cyclophosphamide, lenalidomide, dexamethasone) so với ba thuốc (bortezomib,lenalidomide, dexamethasone) và so với ba thuốc (bortezomib, cyclophosphamide,dexamethasone).35 Tỷ lệ đáp ứng chung (overall rate response ORR) của phác đồbortezomib, lenalidomide, dexamethasone là 85% (51% đạt ≥ VGPR và 24% đạtCR), PFS – 1 năm tương ứng là 83%.35

Phác đồ ba thuốc bortezomib, lenalidomide, dexamethasone được đánh giávới phác đồ hai thuốc lenalidomide và dexamethasone trong thử nghiệm đa trungtâm pha III SWOG S077.36 Người bệnh (n = 525) đa u tủy mới chẩn đoán được chỉđịnh ngẫu nhiên để nhận 6 tháng điều trị tấn công với bortezomib, lenalidomide,dexamethasone (n = 264) hoặc lenalidomide, dexamethasone (N=261), mỗi nhómsau đó điều trị duy trì với lenalidomide, dexamethasone cho đến khi bệnh tiến triểnhoặc đến khi không dung nạp được Nhóm phác đồ 3 thuốc có PFS dài hơn đáng kể(43 tháng so với 30 tháng; HR = 0,712; 96% CI, 0,56–0,906) và OS được cải thiện(75 tháng so với 64 tháng; HR = 0,709; 95% CI, 0,524–0,959) 36 Tiếp tục nghiêncứu trên với thời gian theo dõi dài hơn (trung bình 84 tháng), hiệu quả của phác đồ

ba thuốc tiếp tục vượt trội, với thời gian PFS trung vị là 41 tháng so với 29 tháng ởnhóm hai thuốc lenalidomide, dexamethasone.37

Một thử nghiệm giai đoạn 3, đa trung tâm ngẫu nhiên (ENDURANCEE1A11) nghiên cứu nhóm đa u tủy mới chẩn đoán (n = 1053) được điều trị tấncông bằng bortezomib, lenalidomide, dexamethasone hoặc carfilzomib,lenalidomide, dexamethasone.38 Kết quả cho thấy, thời gian PFS trung vị là 34,4tháng ở nhóm có bortezomib so với 34,6 tháng ở nhóm có carfilzomib.38 Tỷ lệ đạtđáp ứng từ VGPR trở lên là 65% ở nhóm có bortezomib và 74% ở nhóm cócarfilzomib (p = 0,0015).38

Dựa trên các kết quả trên, phác đồ bortezomib, lenalidomide vàdexamethasone đã được NCCN 9.2023 lựa chọn là ưu tiên hàng một trong điều trịtấn công cho người bệnh đa u tủy mới chẩn đoán đủ điều kiện ghép TBG tự thân.33

1.2.3.2 Người bệnh đa u tủy mới chẩn đoán không có khả năng ghép tế bào gốc tự thân

Theo NCCN 9.2023, ở những người bệnh đa u tủy mới được chẩn đoánkhông đủ điều kiện ghép TBG tự thân, các lựa chọn chính cho điều trị ban đầu làphác đồ bortezomib, lenalidomide, dexamethasone và phác đồ daratumumab,lenalidomide, dexamethasone.33

Kết quả của các nghiên cứu đã chỉ ra rằng, điều trị với bortezomib,lenalidomide, dexamethasone có hoạt tính và dung nạp tốt ở tất cả người bệnh đa utủy mới chẩn đoán, bất kể có khả năng ghép TBG tự thân hay không.34 Thử nghiệmSWOG S0777 giai đoạn III, so sánh bortezomib, lenalidomide, dexamethasone vớilenalidomide, dexamethasone cho điều trị tấn công mà không tiến hành ghép tế bàogốc tự thân ngay lập tức, đã cho thấy kết quả vượt trội của phác đồ 3 thuốc so vớiphác đồ chỉ 2 thuóc.36,37

Những người bệnh đa u tủy mới được chẩn đoán không đủ điều kiện ghépTBG, một nghiên cứu pha II với phác đồ bortezomib, lenalidomide, dexamethasoneđiều chỉnh liều (VRD-Lite), cho thấy việc điều chỉnh liều có hiệu quả tương đương

và khả năng dung nạp tốt hơn so với phác đồ liều tiêu chuẩn.39 Phác đồ VRD-Litebao gồm lenalidomide 15 mg ngày uống từ N1-21; bortezomib 1,3 mg/m2 tiêmdưới da 1, 8, 15 và 22 và dexamethasone 20 mg uống vào các ngày trước và saungày bortezomib trong 9 chu kỳ, sau đó duy trì 6 chu kỳ với lenalidomide vàbortezomib Tỷ lệ ORR sau 4 chu kỳ VRD-Lite là 86%, với 66% đạt được VGPR.39

Dựa trên các kết quả trên, bortezomib, lenalidomide, dexamethasone, đãđược NCCN 9.2023 lựa chọn là ưu tiên 1 để điều trị tấn công cho người bệnh đa utủy mới chẩn đoán, không đủ điều kiện ghép TBG tự thân.33

1.3 Các phác đồ điều trị ba thuốc khác

❖ Bortezomib, cylophosphamide, dexamethasone

Nghiên cứu của tác giả Reeder40 và cộng sự thực hiện tại Hoa Kỳ và Canadachứng minh tỷ lệ ORR đạt 88%, trong đó tỷ lệ đạt từ VGPR trở lên là 61% Độ sâucủa mức đáp ứng sau điều trị ban đầu tiếp tục được duy trì sau ghép tế bào gốc.Phân tích các kết cục lâu dài, PFS – 5 năm và OS – 5 năm lần lượt là 42% và70%.40

Nghiên cứu của Đức DSMM XIa cũng cho thấy tỷ lệ đáp ứng cao với phác

đồ bortezomib, cyclophosphamide, dexamethasone trong điều trị người bệnh đa utủy mới chẩn đoán (ORR là 84%, với 71,5% đạt PR và 12,5% đạt CR).41

Trong nghiên cứu phase II EVOLUTION, điều trị phác đồ bortezomib,cyclophosphamide, dexamethasone có tỷ lệ ORR là 75% (22% CR và 41% đạt ≥VGPR).35

Dựa trên dữ liệu từ những nghiên cứu pha II ở người bệnh đa u tủy mới chẩnđoán, NCCN phiên bản 9.2023 đưa phác đồ kết hợp bortezomib,cyclophosphamide, dexamethasone là điều trị nên được lựa chọn, đặc biệt là ởngười bệnh có tổn thương thận cấp, và xem xét đổi sang phác đồ bortezomib,lenalidomide, dexamethasone khi chức năng thận được cải thiện.33

❖ Bortezomib, thalidomide, dexamethasone

Nghiên cứu GIMEMA Italian Mytiple Myeloma Network báo cáo kết quảcủa một nghiên cứu pha III trong điều trị phác đồ bortezomib, thalidomide,dexamethasone (n = 241) đạt ORR là 94% với đạt đáp ứng từ VGPR trở lên là56%.42 Nghiên cứu pha III IFM 2013-04 cũng cho thấy hiệu quả của phác đồbortezomib, thalidomide, dexamethasone với tỷ lệ đạt ORR là 92,3%.41

Mặc dù có hiệu quả cao, tuy nhiên, phác đồ này gặp tỷ lệ biến chứng thầnkinh ngoại biên cao và độc tính của thalidomide trên thai nhi, gây dị tật thai là điềuđáng lưu ý Thalidomide hiện không được sử dụng rộng rãi tại Hoa Kỳ, tuy nhiên,

nó vẫn có thể là một lựa chọn hữu ích, chấp nhận được ở những quốc gia có nguồnlực hạn chế.33

Vì vậy, NCCN phiên bản 9.2023 liệt kê phác đồ bortezomib, thalidomide,dexamethasone là phác đồ có thể lựa chọn, và hữu ích trong những trường hợp nhấtđịnh.33

1.4 Ghép tế bào gốc tự thân trong điều trị đa u tủy

Dù với sự ra đời của nhiều nhóm thuốc điều trị mới, thì ghép tế bào gốc tựthân vẫn là một phần không thể thiếu trong điều trị đa u tủy Mặc dù ghép TBG tựthân không thể chữa khỏi nhưng nó làm chậm sự tiến triển của bệnh, với độc tínhchỉ trong ngắn hạn và tử vong liên quan tới điều trị là thấp

Nghiên cứu pha III IFM 2009 thực hiện đánh giá hiệu quả và tính an toàn củabortezomib, lenalidomide, dexamethasone đơn độc so với nhóm có kết hợp ghépTBG tự thân, trong điều trị người bệnh đa u tủy mới chẩn đoán dưới 65 tuổi Kếtquả đạt đáp ứng hoàn toàn – CR là 59% ở nhóm người bệnh có ghép TBG tự thân

so với 48% ở nhóm điều trị đơn độc (p = 0,03).43 Có sự cải thiện rõ ràng về thờigian PFS trung vị ở nhóm ghép TBG tự thân (50 tháng so với 36 tháng), tuy nhiênthời gian OS trung vi là không có sự khác biệt giữa hai nhóm Điều này gợi ý rằngviệc trì hoãn ghép TBG tự thân cũng có thể là một lựa chọn mà không gây tác độngxấu lên thời gian sống còn toàn bộ.43

Nghiên cứu PETHEMA / GEM2012 giai đoạn 3, trên 458 người bệnh ≤ 65tuổi mắc đa u tủy mới chẩn đoán, điều trị bortezomib (tiêm dưới da), lenalidomide

và dexamethasone trong 6 chu kỳ, sau đó là ghép TBG tự thân.44 Kết quả cho thấy

tỷ lệ đạt đáp ứng ≥ VGPR là 55,6% sau chu kỳ 3; 63,8% sau chu kỳ 4; 68,3% sauchu kỳ 5 và 70,4% sau chu kỳ 6.44 Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) là 33,4% và tỷ lệnày là tương tự ở 92 nhóm người bệnh có mang đột biến nhóm nguy cơ cao (tỷ lệ

CR đạt 34,8%; tỷ lệ VGPR 70,7%).44 Độ sâu của mức đáp ứng tăng lên qua mỗichu kỳ điều trị, tỷ lệ CR tăng từ 33,4% sau điều trị tấn công, lên 44,1% sau ghépTBG tự thân và 50,2% sau điều trị củng cố Tỷ lệ bệnh tiến triển là 6,8% ngườibệnh sau kết thúc 6 chu kỳ Tác dụng phụ phổ biến nhất trong quá trình điều trị tấncông là giảm tiểu cầu (31,9%), giảm bạch cầu trung tính (20,1%) Bệnh thần kinhngoại biên từ độ 2 là 17,0%, với tỷ lệ độ 3 (3,7%) và độ 4 (0,2%) là thấp.44

Theo hướng dẫn của NCCN 9.2023, ghép TBG tự thân tiếp nối sau điều trịtấn công là lựa chọn ưu thế cho người bệnh đủ điều kiện và có thể trì hoãn ghépTBG tự thân khi đã thu thập, lưu trữ TBG trước đó cũng là một lựa chọn thíchhợp.33

Ghép tandem: NCCN 9.2023 khuyến cáo nên thu thập đủ số lượng TBG chohai lần ghép TBG tự thân ở người bệnh trẻ tuổi đủ điều kiện, vì những đối tượngnày việc ghép tandem hoặc ghép trong điều trị cứu vớt có thể được xem xét.33

Hầu hết các nghiên cứu về sự hiệu quả và tính an toàn của ghép TBG tự thântrên người bệnh đa u tủy đều gồm những người dưới 65 tuổi Tuy nhiên, điều nàykhông có nghĩa là ghép TBG tự thân không khả thi ở người bệnh lớn tuổi, trên 65tuổi Một vài nghiên cứu sau đó đã tiến hành đánh giá trên cả nhóm đối tượng lớnhơn 65 tuổi Như trong nghiên cứu của tác giả Badros45, với độ tuổi trung vị củangười bệnh là 72 tuổi, đã kết luận rằng, không nên loại người bệnh lớn tuổi đủ điềukiện ghép khỏi phương án ghép TBG tự thân, lúc này liều melphalan được giảm còn100mg/m2 Tương tự, báo cáo từ một trung tâm tại Đức nhận thấy, không có sựkhác biệt về thời gian PFS, OS, cũng như tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị giữahai nhóm: nhóm trẻ tuổi (độ tuổi từ 30-65 tuổi) với melphalan 200 mg/m2 và nhómcao tuổi (độ tuổi từ 66-75 tuổi) với melphalan 100mg/m2.46 Hiện nay, Hoa Kỳ đãđồng thuận tiến hành ghép TBG tự thân cho người bệnh đủ điều kiện lên tới 75 tuổi,trong khi tại Châu Âu ghép TBG tự thân có thể thực hiện ở người tới 70 tuổi.47

1.4.1.1 Các yếu tố ảnh hưởng tới số lượng tế bào gốc thu thập từ máu ngoại vi

Trong thập kỷ qua, việc huy động và thu thập TBG từ máu ngoại vi đã thaythế phần lớn nguồn TBG từ tủy xương, trong vai trò tái tạo TBG tạo máu sau ghéptủy.48 Vì số lượng TBG huy động, thu thập từ máu lớn hơn nhiều và tiến trình thuthập thuận tiện, nhanh chóng, ít ảnh hưởng tới huyết đồ Tuy vậy, để đảm bảo mảnhghép mọc thành công, số lượng TBG tối thiểu cần đạt là 2 x 106 tế bào CD34+/kgcân nặng.48

Một số yếu tố của người bệnh và yếu tố trong quá trình điều trị có liên quanđến sự giảm số lượng tế bào gốc CD34+ huy động được Các yếu tố gồm tuổi lớn,tiền căn xạ trị vị trí tủy giàu trước đó, hóa trị nhiều đợt, hóa trị liệu với tác nhânalkyl hóa hoặc fludarabine hoặc platinum, tiền căn thất bại trong huy động TBG lànhững yếu tố có liên quan đến việc tăng nguy cơ thất bại trong huy động TBG.49Ngoài ra, người bệnh có càng nhiều chu kỳ điều trị với lenalidomide trước thu thậpTBG, càng làm giảm số lượng TBG thu thập được, đặc biệt là những người bệnh

chỉ huy động với G-CSF đơn độc.50 Cơ chế chính xác gây ức chế quá trình huyđộng TBG ra máu ngoại vi của lenalidomide vẫn chưa được hiểu rõ ràng Tuynhiên, để hạn chế thu thập thất bại, Hiệp hội Nghiên cứu đa u tủy quốc tế (IMWG)khuyến cáo nên tiến hành thu thập tế bào gốc sớm, sau 3 hoặc 4 chu kỳ điều trị vớilenalidomide, ngay khi đạt được đáp ứng một phần (PR).50 Tại bệnh viện Truyềnmáu Huyết học, quá trình thu thập TBG từ máu ngoại vi ở người bệnh đa u tủy cóđiều trị với lenalidomide cũng được tiến hành sau 3 hoặc 4 chu kỳ, ngay khi ngườibệnh đạt đáp ứng PR.

1.5 Một số nghiên cứu về điều trị đa u tủy mới chẩn đoán tại Việt Nam

Tại Việt Nam, đã áp dụng các phác đồ kết hợp ba thuốc trong điều trị bệnh

đa u tủy Một số nghiên cứu như, nghiên cứu của tác giả Trần Thị Thanh Hương vềphác đồ có bortezomib trong đó có 2 trường hợp điều trị phác đồ bortezomib,lenalidomide, dexamethasone thực hiện tại bệnh viện Đà Nẵng, cho tỷ lệ đạt từVGPR trở lên là 66%, tỷ lệ đáp ứng chung toàn bộ là 80%.51 Nghiên cứu của tác giảSuzanne MCB52 thực hiện tại bệnh viện Chợ Rẫy, trên 77 người bệnh đa u tủy điềutrị phác đồ có bortezomib, cho tỷ lệ đáp ứng chung ORR là 76,7% với 38,4% ca đạtVGPR

Một số nghiên cứu được thực hiện tại bệnh viện Truyền máu Huyết học, nhưnghiên cứu của tác giả Ngô Ngọc Ngân Linh53, trên 43 người bệnh đa u tủy điều trịphác đồ với bortezomib và dexamethasone đạt tỷ lệ ORR là 88,4% với 39,6% đạtVGPR Tiếp sau đó là nghiên cứu của tác giả Hồ Ngọc Thiên Trí54, trên 28 ngườibệnh đa u tủy mới chẩn đoán, điều trị phác đồ ba thuốc bortezomib,cyclophosphamide và dexamethasone cho kết quả về tỷ lệ ORR là 82%, trong đó53,5% số ca đạt VGPR