đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy ở người bệnh kháng imatinib không có đột biến vùng kinase bcr abl

Nghiên cứu của tác giả Cồ Nguyễn Phương Dung về thời gian sốngcòn ở người bệnh BCMDT giai đoạn mạn điều trị imatinib tại bệnh viện TMHHTruyền máu Huyết học cho thấy tỉ lệ sống còn toàn b

-o0o -NGUYỄN THỊ THU UYÊN

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦUMẠN DÒNG TỦY Ở NGƯỜI BỆNH KHÁNG IMATINIB

KHÔNG CÓ ĐỘT BIẾN VÙNG KINASE BCR-ABL

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

-o0o -NGUYỄN THỊ THU UYÊN

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦUMẠN DÒNG TỦY Ở NGƯỜI BỆNH KHÁNG IMATINIB

KHÔNG CÓ ĐỘT BIẾN VÙNG KINASE BCR-ABL

CHUYÊN NGÀNH: HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁUMÃ SỐ: NT 62 72 25 01

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:TS NGUYỄN QUỐC THÀNH

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan nghiên cứu này là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi.Các số liệu thống kê, kết quả trong luận văn là hoàn toàn trung thực, khách quanvà chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác Tôi xinchịu hoàn toàn trách nhiệm với lời cam đoan của mình.

Tp Hồ Chí Minh, ngày tháng nămTác giả luận văn

Nguyễn Thị Thu Uyên

2.2 Đối tượng nghiên cứu 35

2.3 Phương pháp nghiên cứu 36

2.4 Phương pháp thu thập, xử lý và phân tích số liệu 50

2.5 Vấn đề y đức 51

3.1 Đặc điểm dịch tễ học của nhóm nghiên cứu 53

3.2 Đặc điểm lâm sàng, sinh học tại thời điểm chẩn đoán ban đầu 54

3.3 Đặc điểm lâm sàng, sinh học tại thời điểm chẩn đoán kháng thuốc 63

3.4 Đánh giá hiệu quả điều trị và sống còn 65

3.5 Độc tính của imatinib và nilotinib trong nghiên cứu 81

4.1 Đặc điểm dịch tễ học của nhóm nghiên cứu 83

4.2 Đặc điểm lâm sàng, sinh học và điều trị tại thời điểm chẩn đoán ban đầu và thờiđiểm chẩn đoán kháng thuốc 84

4.3 Đánh giá hiệu quả điều trị và sống còn sau khi chẩn đoán kháng imatinib 91

4.4 Độc tính của imatinib và nilotinib trong nghiên cứu 101

4.5 Hạn chế đề tài 103

Bất thường nhiễm sắc thểkèm theo

Đáp ứng di truyền tế bàohoàn toàn

Đáp ứng huyết học hoàntoàn

sâu

EFS Event free survival Xác suất sống không biếncố

Lai huỳnh quang tại chỗ

phần lớn

polymerase

PCyR Partial cytogenetic response Đáp ứng di truyền tế bào

một phần

triển bệnh

-Polymerase chain reaction

-Polymerase chain reaction

trị

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng từng mốc thời gian 39Bảng 3.1 Các chỉ số tế bào máu và tế bào non tại thời điểm chẩn đoán 57Bảng 3.2 Phân nhóm các chỉ số tế bào máu và tế bào non tại thời điểm chẩn đoán 57Bảng 3.3 Đặc điểm kháng thuốc 62Bảng 3.4 Các chỉ số tế bào máu tại thời điểm chẩn đoán kháng imatinib 64Bảng 3.5 Phân nhóm các chỉ số tế bào máu tại thời điểm chẩn đoán kháng imatinib 64Bảng 3.6 So sánh tỉ lệ đạt MR4, MR4.5 ở hai nhóm 68Bảng 3.7 Phân bố theo nhóm các yếu tố ảnh hưởng bất lợi đến đáp ứng điều trị bướchai ở hai nhóm 72Bảng 3.8 Liên quan giữa các yếu tố và đáp ứng điều trị bước hai ở nhóm tăng liềuimatinib 72Bảng 3.9 Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến CCyR sau 24 tháng ở nhómtăng liều imatinib 74Bảng 3.10 Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến MMR sau 24 tháng ở nhómtăng liều imatinib 75Bảng 3.11 Liên quan giữa các yếu tố và đáp ứng điều trị bước hai ở nhóm điều trịnilotinib 75Bảng 3.12 Phân bố theo nhóm các yếu tố ảnh hưởng bất lợi đến sống còn ở hai nhóm 77Bảng 3.13 Liên quan giữa các yếu tố và sống còn ở nhóm điều trị tăng liều imatinib 77Bảng 3.14 Phân tích đa biến các yếu tố liên quan đến EFS ở nhóm điều trị tăng liềuimatinib 79

Bảng 3.15 Liên quan giữa các yếu tố và sống còn ở nhóm điều trị nilotinib 79Bảng 3.16 Phân bố độc tính liên quan đến imatinib 81Bảng 3.17 Phân bố độc tính liên quan đến nilotinib 82

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố người bệnh theo nhóm tuổi tại thời điểm chẩn đoán ban đầu và

thời điểm chẩn đoán kháng thuốc 54

Biểu đồ 3.2 Lý do đến khám bệnh 55

Biểu đồ 3.3 Các triệu chứng lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán ban đầu 56

Biểu đồ 3.4 Phân độ lách to 56

Biểu đồ 3.5 Nhiễm sắc thể đồ tại thời điểm chẩn đoán ban đầu 59

Biểu đồ 3.6 Phân nhóm nguy cơ theo Sokal và ELTS 59

Biểu đồ 3.7 Phân bố lý do tạm ngưng imatinib 60

Biểu đồ 3.8 Phân bố lý do giảm liều imatinib 61

Biểu đồ 3.9 Đáp ứng điều trị với imatinib ban đầu 62

Biểu đồ 3.10 Đặc điểm lâm sàng khi chẩn đoán đoán kháng imatinib 63

Biểu đồ 3.11 So sánh tỉ lệ đạt CCyR ở hai nhóm 66

Biểu đồ 3.12 Tỉ lệ cộng dồn đạt đáp ứng DTTB hoàn toàn theo thời gian ở hai nhóm 66

Biểu đồ 3.13 So sánh tỉ lệ đạt MMR ở hai nhóm 67

Biểu đồ 3.14 Tỉ lệ cộng dồn đạt đáp ứng SHPT phần lớn theo thời gian ở hai nhóm 68

Biểu đồ 3.15 Thời gian sống không biến cố của hai nhóm 69

Biểu đồ 3.16 Thời gian sống không tiến triển bệnh của hai nhóm 70

Biểu đồ 3.17 Thời gian sống còn toàn bộ của hai nhóm 71

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Con đường tín hiệu nội bào của BCR-ABL1 5

Hình 1.2 Chuyển vị nhiễm sắc thể 9 và nhiễm sắc thể 22 6

Hình 1.3 Các điểm gãy của ABL1, BCR và các kiểu bản sao của tổ hợp gen 7

Hình 1.4 Vai trò và tác động của BCR-ABL1 9

Hình 1.5 Tăng bạch cầu hạt và các tế bào tiền thân trên phết máu ngoại vi của ngườibệnh bạch cầu mạn dòng tủy 12

Hình 1.6 Hoạt động của BCR-ABL1 và cơ chế tác dụng của imatinib 18

Hình 1.7 Cơ chế gây kháng thuốc ở người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy 22

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu 50Sơ đồ 3.1 Diễn biến điều trị của người bệnh BCMDT kháng imatinib trong nghiêncứu 53

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) là một bệnh lý thuộc nhóm tân sinh tăngsinh tủy Đặc trưng bởi sự tăng sinh không kiểm soát và trưởng thành bất thường củadòng bạch cầu hạt Cơ chế chính gây bệnh được xác định là do sự chuyển đoạn tươnghỗ giữa nhiễm sắc thể 9 và nhiễm sắc thể 22, hình thành nên nhiễm sắc thể

Philadelphia (NST Ph) và tổ hợp gen BCR-ABL1 Liệu pháp điều trị tối ưu BCMDT

là thuốc nhắm trúng đích, cụ thể là nhóm thuốc ức chế men tyrosine kinase, trong đóimatinib là thuốc thế hệ một và được lựa chọn đầu tay để điều trị người bệnh BCMDTmới chẩn đoán Nghiên cứu của tác giả Cồ Nguyễn Phương Dung về thời gian sốngcòn ở người bệnh BCMDT giai đoạn mạn điều trị imatinib tại bệnh viện TMHH(Truyền máu Huyết học) cho thấy tỉ lệ sống còn toàn bộ và tỉ lệ sống không biến cố

của tác giả Nguyễn Quốc Thành về đánh giá hiệu quả điều trị imatinib trên ngườibệnh BCMDT giai đoạn mạn cũng ghi nhận tỉ lệ sống còn toàn bộ, tỉ lệ sống không

Mặc dù kết quả điều trị bằng imatinib khá khả quan, nhưng vẫn còn một tỉ lệngười bệnh xuất hiện đề kháng và không đáp ứng điều trị với imatinib sau một thờigian điều trị Một số nghiên cứu trên thế giới ghi nhận tỉ lệ kháng imatinib khoảng 20

Trước đây, khi chưa có nhiều dữ liệu nghiên cứu, người bệnh kháng imatinib có thểđược điều trị bằng cách tăng liều imatinib hoặc điều trị các thuốc ức chế men tyrosinekinase thế hệ hai Tuy nhiên, vào năm 2013, tổ chức ELN (European LeukemiaNet)đã khuyến cáo nên điều trị bước hai bằng một thuốc ức chế men tyrosine kinase khácvới thuốc mà người bệnh đã kháng Thực trạng tại bệnh viện TMHH, cho đến nay đa

số người bệnh kháng imatinib và không tìm thấy đột biến vùng kinase BCR-ABL1

được điều trị bước hai với tăng liều imatinib vì không có khả năng tiếp cận nilotinib.

Năm 2013, tác giả Huỳnh Đức Vĩnh Phú đã bước đầu đánh giá hiệu quả điều trịbệnh BCMDT kháng imatinib tại bệnh viện TMHH với ghi nhận người bệnh kháng

imatinib có đột biến vùng kinase BCR-ABL1 kém đáp ứng với liệu pháp tăng liều

có một nghiên cứu nào về hiệu quả điều trị của việc tăng liều imatinib và nilotinib

trên đối tượng người bệnh kháng imatinib không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1.

Với mong muốn trả lời câu hỏi “Hiệu quả của điều trị tăng liều imatinib và nilotinib

trên nhóm người bệnh kháng imatinib không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1 tại

bệnh viện TMHH như thế nào?”, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Đánh giá hiệu

quả điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy ở người bệnh kháng Imatinib khôngcó đột biến vùng kinase BCR-ABL” với các mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và sinh học của người bệnh kháng imatinib không

2 Đánh giá đáp ứng điều trị, thời gian sống không biến cố, thời gian sống khôngtiến triển bệnh và thời gian sống còn toàn bộ của người bệnh kháng imatinib

không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1.

Dịch tễ

Theo thống kê của Hội ung thư Hoa Kỳ, BCMDT chiếm khoảng 15% bệnh bạchcầu nói chung Các báo cáo từ một số cơ quan đăng ký BCMDT Châu Âu liên tục

được chẩn đoán kháng imatinib ở các quốc gia châu Á và châu Phi thấp hơn so vớicác nước phương Tây Độ tuổi trung vị chẩn đoán kháng imatinib ở khu vực Đông

Nam Á là 45 – 50 tuổi,9,10 trong khi đó ở các nước phương Tây, độ tuổi trung vị chẩn

Nguyên nhân gây ra bệnh hiện vẫn chưa rõ ràng Tiếp xúc với phóng xạ liều rấtcao là yếu tố nguy cơ duy nhất liên quan đến mắc bệnh BCMDT Người ta ghi nhậnba dân số có tỉ lệ mắc BCMDT cao hơn so với các dân số khác, bao gồm: người Nhậttiếp xúc với chất phóng xạ sau vụ nổ bom nguyên tử ở Nagasaki và Hiroshima, ngườiAnh bị viêm cột sống dính khớp được điều trị bằng chiếu xạ cột sống và những người

vitro cũng nhận thấy các tế bào dòng tủy tăng biểu hiện BCR-ABL1 khi tiếp xúc tia

xạ liều cao.14

Cơ chế bệnh sinh và vai trò của nhiễm sắc

Cơ chế bệnh sinh

Bệnh BCMDT được cho là phát sinh từ chuyển vị t(9;22) của một tế bào gốc tạo

máu duy nhất, dẫn đến hình thành NST Ph có chứa tổ hợp gen BCR-ABL1 gây chuyển

dạng ác tính tế bào Tuy nhiên, ở thời điểm hiện tại, cơ chế gây ra sự chuyển vị nàyvà thời gian từ khi hình thành NST Ph đến khi biểu hiện triệu chứng lâm sàng của

tăng đáng kể, liên tục kích hoạt con đường tyrosine kinase dẫn đến gia tăng tín hiệuđến các con đường nội bào phía dưới như PI3K/AKT/mTOR, RAS/RAF/MER/ERKvà JAK/STAT Từ đó thúc đẩy sự tăng sinh tế bào không kiểm soát, kết dính tế bàovới chất nền, giữ tế bào lại trong tủy xương và ức chế quá trình chết theo chương

Một điểm đáng quan tâm là không phải tất cả người bệnh BCMDT đều có NST

Ph Ở một số ít người bệnh không có NST Ph nhưng vẫn có tổ hợp gen BCR-ABL1.

Một số nghiên cứu nhận thấy người bệnh BCMDT được xác định không có NST Ph

chiếm tỉ lệ 5 – 10% và chỉ 25 – 50% trong số những người bệnh này có gen

BCR-ABL1 được xác định bằng các xét nghiệm sinh học phân tử (SHPT).14 Theo nghiên

cứu của Wang, người bệnh BCMDT âm tính với BCR-ABL1 có tỉ lệ sống còn kém

hơn và nguy cơ tiến triển thành giai đoạn chuyển cấp cao hơn.15 Có thể do không có

BCR-ABL1 nên không được chỉ định điều trị thuốc ức chế men tyrosine kinase và vì

thế góp phần làm tiên lượng xấu ở những người bệnh này Các đột biến gen thường

thấy ở người bệnh BCMDT BCR-ABL1 âm tính là SETBP1, ASXL1, NRAS/KRAS,

SRSF2, CSF3R và U2AF1 Một số trong các đột biến này có thể dùng làm mục tiêu

điều trị người bệnh BCMDT BCR-ABL1 âm tính, tuy nhiên vẫn cần nghiên cứu

Hình 1.1 Con đường tín hiệu nội bào của BCR-ABL1

“Nguồn: Postgraduate Haematology 2016”

Nhiễm sắc thể Philadelphia

Nhiễm sắc thể Philadelphia đặc trưng cho bệnh BCMDT Nhiễm sắc thể này lànhiễm sắc thể 22 có nhánh dài bị ngắn lại, được hình thành do sự chuyển vị tươnghỗ giữa nhánh dài nhiễm sắc thể 22 và nhánh dài nhiễm sắc thể 9, còn gọi làt(9;22)(q34;q11) NST Ph hiện diện trong tất cả tế bào máu kể cả tế bào B và T, nóhiện diện trong suốt quá trình bệnh NST Ph còn gặp trong một số bệnh lý khác như

bạch cầu cấp dòng lympho ở người lớn (30%), bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em

Hình 1.2 Chuyển vị nhiễm sắc thể 9 và nhiễm sắc thể 22

“Nguồn: Postgraduate Haematology 2016”

Đột biến gen BCR-ABL1

Đột biến gen ABL1 trên nhiễm sắc thể 9 và gen BCR trên nhiễm sắc thể 22 làtrung tâm phát triển bệnh BCMDT Gen ABL1 có 11 exon, điểm gãy trên gen ABL1

có thể xảy ra trên một đoạn dài hơn 300 kb nằm trên đầu tận cùng 5’ của gen Gen

BCR có 23 exon, điểm gãy trên gen này xảy ra trong vùng intron dài 5,8 kb, trải dài

từ exon 12 đến exon 16 (trước đây gọi là là exon b1 đến b5) gọi là major breakpoint

cluster region (M-bcr) và hình thành protein 210 kDa (p210BCR-ABL) Ngoài ra, còn

có điểm gãy khác trên gen BCR cũng được mô tả, xảy ra tại đoạn giữa e2’ và e2, đượcgọi là minor breakpoint cluster region (m-bcr), thường gặp ở nhóm người bệnh bạch

cầu cấp dòng lympho NST Ph dương và một số nhỏ trường hợp BCMDT, m-bcr dịch

neutrophil, xảy ra phía sau exon 19 được gọi là micro (µ-bcr), hình thành protein 230

đó exon 1 của gen ABL1 được thay thế bằng những exon ở đầu 5’ của gen BCR tạo

thành b2a2, b3a2 đối với M-bcr, e1a2 đối với m-bcr và e19a2 đối với µ-bcr.13 Ngoàira, còn có một số bản sao hiếm gặp khác được thể hiện trong Hình 1.3.

Hình 1.3 Các điểm gãy của ABL1, BCR và các kiểu bản sao của tổ hợp genBCR-ABL1

“Nguồn: Postgraduate Haematology 2016”

Protein p210BCR-ABL

cho là sinh bệnh học chính gây bệnh Ở người bình thường, gen ABL1 mã hóa ra

protein có trọng lượng phân tử 145 kDa và protein này có hoạt tính men tyrosine

kinase rất yếu Nhưng khi gắn kết ABL1 với BCR trong tổ hợp gen BCR-ABL1, hoạt

tính tyrosine kinase của ABL1 tăng đáng kể và kích hoạt nhiều con đường tín hiệu

trong tế bào như RAS, JAK/STAT hay PI3K dẫn đến bệnh BCMDT Sự thay đổi vịtrí điểm gãy liên quan đến độ dài ngắn của nhiễm sắc thể 9, trong một số trường hợpkhông thấy nhiễm sắc thể 9 dài rõ Tuy nhiên, khi sử dụng phương pháp FISH

(fluorescence in situ hybridization) vẫn phát hiện được ABL1 chuyển sang nhiễm sắc

thể 22 Trong vài trường hợp BCMDT có nhiễm sắc thể Ph dương, vị trí điểm gãy

trên nhiễm sắc thể 22 không nằm trong vùng M-bcr và bản sao BCR-ABL1 là cácdạng hiếm gặp như e19a2, e6a2…Một số trường hợp không thấy NST Ph, BCR-ABL1có thể định vị trên nhiễm sắc thể 9 (gọi là NST Ph ẩn) Gen BCR có thể tổ hợp vớicác gen khác trong chuyển đoạn phức tạp như tổ hợp gen ETV6-ABL được tìm thấy

Con đường tín hiệu của BCR-ABL1BCR-ABL1 và sự truyền tín hiệu nội bào

hiệu và phosphoryl hóa phần tyrosine của nhiều protein nội bào có vai trò sinh ungthư Vì thế, nó hoạt hóa hàng loạt các con đường tín hiệu sau đó, giúp các tế bào áctính tăng sinh mất kiểm soát, trưởng thành bất thường, ức chế sự chết tế bào theo

 Ức chế sự chết tế bào theo chương trình

chuyển qua giai đoạn G2/M của chu kỳ tế bào khi DNA (deoxyribonucleic acid) bị

trình của các tế bào giết tự nhiên Các tế bào giết tự nhiên sẽ được hoạt hóa qualymphokin chống lại tế bào BCMDT hoặc các tế bào bình thường Trong giai đoạn

Hình 1.4 Vai trò và tác động của BCR-ABL1

“Nguồn: Williams Hematology 2016”

 Thay đổi sự kết dính với chất nền xung quanh

Các tế bào có NST Ph dính với fibronectin và chất nền của tủy xương kém hơncác tế bào bình thường do khiếm khuyết chức năng của intergrin Khiếm khuyết chức

năng của intergrin do BCR-ABL1 gây ra là nền tảng cho các bất thường tăng sinh và

tế bào, do đó được phosphoryl hóa Protein này tương tác với các sợi actin làm chuyểnđộng tự nhiên tăng lên, thay đổi màng tế bào, kéo dài sợi actin, tăng tốc độ lồi ra vàco lại của giả túc trên mặt fibrinonectin Các khiếm khuyết trong sự dính (tiếp xúc vàcố định lại) của tế bào nguyên thủy BCMDT tách chúng ra khỏi các tín hiệu kiểmsoát bình thường Các tín hiệu này được truyền từ tế bào vi môi trường qua cytokine,giữ cân bằng giữa sự sống và chết, sự tăng sinh biệt hóa của tế bào Phosphoryl hóakhông thích hợp các protein khung tế bào là yếu tố chủ yếu trong rối loạn chức năng

1.2 Chẩn đoánLâm sàng

BCMDT gồm ba giai đoạn bệnh: mạn, tiến triển và chuyển cấp; các triệu chứnglâm biểu hiện thay đổi tùy vào giai đoạn bệnh Hầu hết người bệnh được chẩn đoánở giai đoạn mạn (95%) với triệu chứng diễn tiến âm thầm Ở giai đoạn tiến triển, khibạch cầu tăng khó kiểm soát kèm biệt hóa kém, các triệu chứng xuất hiện rầm rộ hơnvới đau xương nhiều, sốt nhẹ và sụt cân Bệnh sẽ chuyển sang giai đoạn chuyển cấpnếu người bệnh không được điều trị Đây là giai đoạn nặng nề nhất của bệnh cả vềtriệu chứng lẫn điều trị, lâm sàng tương tự như một trường hợp bạch cầu cấp với tăngtỉ lệ tế bào non trong máu ngoại vi Một số trường hợp khởi phát chuyển cấp rất đột

Một số người bệnh mắc BCMDT giai đoạn mạn tại thời điểm chẩn đoán ban đầuhoàn toàn có thể không biểu hiện triệu chứng lâm sàng Một số nghiên cứu trên thếgiới báo cáo khoảng 30 - 50% người bệnh không có triệu chứng và được chẩn đoán

thường không đặc hiệu: mệt mỏi, chóng mặt, giảm khả năng gắng sức, chán ăn, khóchịu ở vùng bụng, ăn mau no do lách to, sụt cân và đổ mồ hôi nhiều Các triệu chứngmơ hồ, khởi phát từ từ (vài tuần đến vài tháng) Lách to và thiếu máu (xanh xao, mệtmỏi, chóng mặt) là hai triệu chứng thường gặp nhất của BCMDT Một nghiên cứu ởTanzania – đất nước nằm phía đông châu Phi ghi nhận lách to và thiếu máu gặp trên

bờ sườn đến to xuống hố chậu trái chiếm gần hết ổ bụng, 50% trường hợp có lách to

tăng chuyển hóa (đổ mồ hôi về đêm, sốt, giảm cân), đau hạ sườn trái hay đau vai tráihậu quả của nhồi máu lách, đau tức xương ức do mở rộng khoang tạo máu trong tủy.Hạch to hiếm gặp ở người bệnh giai đoạn mạn, triệu chứng này thường biểu hiện ở

chẩn đoán bệnh ban đầu, người bệnh tại thời điểm chẩn đoán kháng imatinib hầu như

không biểu hiện triệu chứng lâm sàng, có lẽ do vẫn còn duy trì đáp ứng đạt được vớiimatinib bước đầu Một số người bệnh thất bại điều trị về mặt huyết học có thể cólách to tại thời điểm chẩn đoán kháng imatinib Một nghiên cứu ghi nhận chỉ có 6%

Cận lâm sàng

Huyết đồ

Huyết đồ giúp ích rất nhiều trong việc chẩn đoán BCMDT tại thời điểm chẩnđoán ban đầu Bất thường huyết học nổi bật nhất thường là tăng bạch cầu (chủ yếu làbạch cầu đa nhân trung tính, dạng band và myelocyte) Tăng bạch cầu ái toan và tăngsố lượng tuyệt đối bạch cầu ái kiềm cũng thường gặp Tỉ lệ tế bào ái toan thườngkhông tăng nhưng số lượng tuyệt đối thường tăng nhẹ Số lượng bạch cầu ái kiềmthường tăng ở hầu hết các người bệnh và không quá 15% ở người bệnh BCMDT giaiđoạn mạn Tổng số tế bào lympho tuyệt đối cũng tăng lên (trung bình khoảng 15 x

non đến tiền tủy bào, tủy bào, hậu tủy bào và các tế bào đa nhân trung tính trưởngthành được quan sát trên phết máu ngoại vi Một nghiên cứu ở phía bắc Pakistan cho

trường hợp có số lượng tiểu cầu trong giới hạn bình thường, khoảng 30% trường hợp

5% khi bệnh ở giai đoạn mạn, nhưng nếu gặp người bệnh có số lượng tiểu cầu giảm,nên nghĩ đến một chẩn đoán phân biệt khác hoặc bệnh đang ở giai đoạn tiến triển hay

không thiếu máu Khoảng 50% trường hợp thiếu máu mức độ trung bình với nồng độhemoglobin từ 7 – 10 g/dL, 25% các trường hợp biểu hiện thiếu máu mức độ nhẹ với

nồng độ hemoglobin từ 10,1 – 12g/dL và 15% các trường hợp có nồng độ hemoglobin

Hình 1.5 Tăng bạch cầu hạt và các tế bào tiền thân trên phết máu ngoại vi củangười bệnh bạch cầu mạn dòng tủy.

“Nguồn: Uptodate 2023”Tại thời điểm chẩn đoán kháng imatinib, các chỉ số huyết học nằm trong giới hạnbình thường, khác với thời điểm chẩn đoán ban đầu Một nghiên cứu tại Thổ Nhĩ Kỳ,tác giả ghi nhận người bệnh có số lượng bạch cầu trung vị, số lượng tiểu cầu trung vị

bệnh thất bại điều trị với imatinib ban đầu về mặt huyết học số lượng bạch cầu thườngtăng, điển hình trong một nghiên cứu tại Ấn Độ có khoảng 75% các trường hợp khángimatinib về mặt huyết học và nghiên cứu này ghi nhận số lượng bạch cầu trung vị tại

Tủy đồ và sinh thiết tủy

Tủy đồ giàu tế bào, tế bào tủy chiếm 75-90% thể tích tủy, dòng tế bạch cầu hạtchiếm ưu thế và đầy đủ các giai đoạn, tỉ lệ tế bào dòng tủy trên hồng cầu nhân trongkhoảng 10/1 đến 30/1 thay vì tỉ lệ 2/1 đến 4/1 Dòng hồng cầu thường giảm, trong khiđó mẫu tiểu cầu có thể bình thường hoặc tăng số lượng, hình thái mẫu tiểu cầu thườngnhỏ, kém chia múi Bạch cầu ái toan và ái kiềm có thể tăng lên trong tủy Bạch cầuhạt trong giai mạn thường có hình thái bình thường và không có bằng chứng loạn

sinh, loạn sinh có thể thấy khi bệnh diễn tiến, đặc biệt là giai đoạn tiến triển Alkalinephosphatase là chất giúp phân biệt giữa tình trạng tăng bạch cầu phản ứng và tăngbạch cầu bệnh lý, nó thường tăng lên khi có tình trạng viêm hoặc nhiễm trùng Hoạtđộng của alkaline phosphatase trong tế bào đa nhân trung tính thấp hoặc không hiệndiện ở hơn 90% người bệnh BCMDT do đó khi thực hiện phản ứng hóa tế bào

cũng như trong máu ngoại vi dưới 3%, hơn 90% người bệnh có tỉ lệ tế bào non trong

Các biểu hiện không đặc hiệu khác bao gồm tăng xơ hóa reticulin và tăng sinhmạch máu Xơ tủy hiếm gặp ở người bệnh giai đoạn mạn, tuy nhiên thường biểu hiệnở các giai đoạn sau của bệnh và có thể làm cho việc chọc hút tủy xương gặp khó khăn.Xơ hóa tủy tiên lượng xấu ở người bệnh vì thường kèm theo sự tăng kích thước lách,thiếu máu trầm trọng hơn và tỉ lệ tế bào non trong máu cao hơn Sinh thiết tủy tại thờiđiểm chẩn đoán ban đầu thường không cần thiết nhưng nên thực hiện khi phết máu

Xét nghiệm di truyền tế bào và sinh học phân tử

NST Ph, gen BCR-ABL1 hoặc sản phẩm mRNA được tạo ra khi có chuyển đoạn

tương hỗ giữa nhiễm sắc thể 9 và nhiễm sắc thể 22 Các bất thường này sẽ được pháthiện bằng các xét nghiệm phân tích di truyền tế bào (DTTB) và SHPT: nhiễm sắc thểđồ, kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ (FISH – Fluorescence in situ hybridization) hoặckỹ thuật phản ứng chuỗi polymerase (PCR – polymerase chain reaction).

Nhiễm sắc thể đồ

NST Ph là đặc điểm đặc trưng của bệnh BCMDT và được phát hiện ở 90-95%

kỹ thuật này được thực hiện trên mẫu tủy hoặc máu ngoại biên, trong đó băng G đượcsử dụng nhiều nhất trên lâm sàng Ngoài việc phát hiện NST Ph thì nhiễm sắc thể đồphát hiện bất thường nhiễm sắc thể khác đi kèm, hỗ trợ cho việc tiên lượng bệnh.

BCMDT thường biểu hiện thêm các bất thường nhiễm sắc thể kèm theo – ACA(additional chromosomal abnormalities), đặc biệt là trong giai đoạn tiến triển và

ACA “minor route” ACA nguy cơ cao bao gồm: +8, +Ph, +19, i(17q), +19, -7/7q,

những trường hợp chuyển đoạn cân bằng (chuyển đoạn tương hỗ) không kèm theotăng hoặc mất vật liệu của nhiễm sắc thể hay các chuyển đoạn không cân bằng hiếm

ACA “minor route” không gây ảnh hưởng đến kết cục điều trị người bệnhBCMDT Điều này đã được chứng minh trong nghiên cứu của Fabarius Nghiên cứunày được thực hiện trên 1348 người bệnh BCMDT giai đoạn mạn với 87,2% ngườibệnh chỉ có t(9;22) đơn thuần, 1,6% người bệnh có ACA nguy cơ cao và 4,6% ngườibệnh có ACA “minor route” Tác giả báo cáo người bệnh có bất thường ACA “minorroute” loại chuyển đoạn không cân bằng có tỉ lệ cộng dồn đạt đáp ứng DTTB hoàntoàn, tỉ lệ cộng dồn đạt đáp ứng SHPT phần lớn, thời gian sống không tiến triển bệnh– PFS (progression free survival) và thời gian sống còn toàn bộ – OS (overallsurvival) không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với người bệnh có ACA “minorroute” loại chuyển đoạn cân bằng hay chỉ có chuyển vị t(9;22) đơn thuần Ngoài ra,khi so sánh với nhóm có ACA nguy cơ cao, tác giả thấy rằng người bệnh có ACA“minor route” có thời gian sống không tiến triển và thời gian sống còn toàn bộ kéodài hơn Nhóm có ACA nguy cơ cao có xác suất sống còn sau 5 năm là 52,2%, trongkhi đó các nhóm ACA “minor route” loại chuyển đoạn cân bằng, loại chuyển đoạnkhông cân bằng và nhóm người bệnh chỉ có chuyển vị t(9;22) đơn thuần với xác suất

độc lập để tiên lượng tiến triển bệnh, được chứng minh trong một nghiên cứu khác,người bệnh có ACA nguy cơ cao có tỉ lệ tiến triển bệnh là 22,2% cao hơn so với nhóm

Phương pháp lai tại chỗ huỳnh quang – FISH: sử dụng các đoạn dò có gắn huỳnh

quang nhằm đánh dấu gen ABL1 và gen BCR trên nhiễm sắc thể 9 và nhiễm sắc thể

22 Chúng được cho lai hóa với tế bào của người bệnh và quan sát kết quả dưới kínhhiển vị huỳnh quang Xét nghiệm này có độ nhạy cao và có thể phát hiện chính xácchuyển vị NST Ph, được dùng để theo dõi điều trị trong trường hợp không định lượng

được số bản sao BCR-ABL1 FISH có thể phát hiện một số nhỏ trường hợp có chuyển

đoạn phức tạp hơn liên quan đến nhiều sắc thể hay chuyển đoạn ẩn mà không nhậnra được trên nhiễm sắc thể đồ Theo khuyến cáo của tổ chức ELN năm 2020, FISHkhông còn được chỉ định tại thời điểm chẩn đoán, trừ trường hợp NST Ph âm.

 RT – PCR (Reverse transcriptase – Polymerase chain reaction): RNA được chuyểnthành cDNA nhờ phản ứng phiên mã ngược Sau đó cDNA được khuếch đại bằng

cách sử dụng các đoạn mồi xuôi và ngược đặc hiệu cho BCR và ABL1 Sản phẩm

PCR tạo ra được được điện di trên thạch và dùng tia cực tím để quan sát kết quả.

RT – PCR chỉ dùng để xác định loại bản sao BCR-ABL1, không dùng để định lượngsố bản sao BCR-ABL1.

 RQ – PCR (Real time quantitative – Polymerase chain reaction): là phương pháp

dùng để đo số bản sao BCR-ABL1, phương pháp này có thể vừa dùng để chẩn đoán

trong phản ứng PCR định lượng cho cả tổ hợp gen BCR-ABL1 và gen tham chiếu

làm chứng (“gen giữ nhà”) Gen tham chiếu là gen xuất hiện trong tế bào bìnhthường, được dùng làm nền tảng để tính toán các gen bệnh Tại bệnh viện TMHH,ABL là gen được chọn làm gen tham chiếu cho phản ứng PCR định lượng Kết

quả được thể hiện dưới dạng tỉ số của số bản sao BCR-ABL1 và gen ABL, hoặc

phần trăm tỉ số, hoặc biểu diễn bằng sự giảm các bản sao theo logarit so với mộtgiá trị chuẩn Một thang đo quốc tế - IS (International scale) được đưa ra nhằm

diễn đạt kết quả điều trị bệnh, đánh giá bệnh tồn lưu tối thiểu – MRD (Minimalresidual disease).

1.3 Điều trị đặc hiệu

Điều trị bạch cầu mạn dòng tủy trước khi imatinib ra đời

Trước khi imatibib ra đời, việc quản lý và điều trị BCMDT gặp rất nhiều khókhăn Năm 1865, arsenic trioxide 1% là liệu pháp đầu tiên để điều trị BCMDT Saukhi Roentgen phát hiện ra tia X vào năm 1985, xạ trị được xem là một trong nhữngliệu pháp điều trị BCMDT vào nửa đầu thế kỉ XX, xạ trị được sử dụng để giảm bớtcác triệu chứng do lách to gây ra Với sự phát triển của hóa trị trong thập niên 1950,busulphan và hydroxyurea đã trở thành lựa chọn chính điều trị BCMDT trong vàithập kỷ Mặc dù những loại thuốc này có thể kiểm soát bạch cầu một cách hiệu quảnhưng chúng không loại bỏ được dòng tế bào bạch cầu ác tính hoặc không ngăn cảnđược sự tiến triển của bệnh Vào năm 1980, sự xuất hiện của interferon – α là mộttiến bộ lớn, thuốc giúp thuyên giảm về mặt huyết học, DTTB và cải thiện khả năngsống sót, tuy nhiên nó thường xuyên có tác dụng phụ, có thể nghiêm trọng và dungnạp kém Việc sử dụng interferon – α lần đầu tiên mang lại khả năng loại bỏ dòng tếbào ác tính, thể hiện bằng việc loại bỏ NST Ph Sự thuyên giảm hoàn toàn về mặtDTTB đã đạt được một tỉ lệ rất nhỏ, tuy nhiên những người bệnh đạt đáp ứng DTTBhoàn toàn – CCyR (complete cytogenetic response) có thời gian sống sót lâu hơnnhững người không đạt được Chính vì vậy, đáp ứng DTTB là một đại diện để cảithiện khả năng sống sót và là tiêu chuẩn vàng để tối ưu hóa liệu pháp điều trị Ghéptế bào gốc tạo máu được phát triển song song với điều trị bằng thuốc và nó đượcchứng minh có tiềm năng điều trị khỏi BCMDT Nó chỉ phù hợp ở một số đối tượng,người bệnh trẻ có người cho tế bào gốc phù hợp, tuy nhiên tỉ lệ bệnh tật và tử vongcũng đáng kể Tóm lại, chưa có một phương pháp nào là tối ưu để điều trị BCMDT

Thuốc ức chế men tyrosine kinase

Imatinib mesylate (Gleevec) là thuốc ức chế men tyrosine kinase thế hệ một,

thuốc ức chế phân tử đầu tiên được sử dụng trên lâm sàng và được Cơ quan quản lýthực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ - FDA (U.S Food and Drug Administration) phêduyệt vào năm 2002, là thuốc lựa chọn hàng đầu trong điều trị BCMDT Liều dùng400 mg/ngày đối với giai đoạn mạn và 600 – 800 mg/ngày đối với giai đoạn tiến triểnvà giai đoạn chuyển cấp.

Việc truyền tín hiệu cho các con đường nội bào phải thông qua quá trìnhphosphoryl hóa các cơ chất liên quan, phosphoryl hóa xảy ra khi protein BCR-ABL1gắn với ATP (adenosin triphosphat) Dựa vào đặc tính này mà imatinib được ra đời,nó hoạt động ức chế men tyrosine kinase bằng cách cạnh tranh với ATP và gắn lênprotein BCR-ABL1, dẫn đến ức chế quá trình phosphoryl hóa các protein liên quanđến các con đường tín hiệu nội bào phía dưới Sự ức chế này dẫn đến các tế bào gốctạo máu có mang protein BCR-ABL1 sẽ chết theo chương trình mà không ảnh hưởngđến các tế bào bình thường Imatinib là một dẫn xuất của 2-phenyl amino pyrimidine,

ức chế men tyrosine kinase, ngoài hoạt tính chống lại BCR-ABL1, nó còn ức chế

PDGFRA và c-KIT Ngoài ra, imatinib cũng ức chế protein ABL của các tế bào bình

thường nhưng trong các tế bào này có một lượng tyrosine kinase dư thừa nên vẫn cho

hấp thu qua đường uống với sinh khả dụng cao (98%) và được chuyển hóa qua ganthông qua hệ thống men cytochrome P450 CYP3A4 và CYP3A5, thời gian bán hủy

Hình 1.6 Hoạt động của BCR-ABL1 (A) và cơ chế tác dụng của imatinib (B)

“Nguồn: Onco Target Ther 2009; 2: 63-71”

Imatinib là liệu pháp điều trị nhắm trúng đích và được coi là thuốc được lựa chọnhàng đầu trong điều trị BCMDT Nghiên cứu IRIS được thực hiện nhằm so sánh hiệuquả điều trị của imatinib và liệu pháp kết hợp interferon - α và cytarabine ở ngườibệnh BCMDT mới chẩn đoán, nghiên cứu cho thấy hiệu quả vượt trội về tỉ lệ đápứng, tiên lượng bệnh và tác dụng phụ của imatinib so với liệu pháp kết hợp Sau 18tháng theo dõi, tỉ lệ CCyR được quan sát ở nhóm người bệnh điều trị imatinib là 76%,trong khi đó tỉ lệ đạt CCyR ở nhóm điều trị liệu pháp kết hợp chỉ là 15% Điều quantrọng hơn là tỉ lệ tiến triển bệnh sang giai đoạn tiến triển hay chuyển cấp giảm đáng

Hiện tượng đề kháng imatinib

Sự ra đời của imatinib là một cuộc cách mạng trong điều trị bệnh BCMDT Tuynhiên, theo ghi nhận của một số nghiên cứu, khoảng 20 -30% người bệnh BCMDT

của ELN 2013, kháng imatinib được chia làm 2 nhóm là kháng nguyên phát và kháng

thứ phát Kháng nguyên phát là tình trạng không đạt được bất cứ đáp ứng nào vớiimatinib, còn kháng thứ phát là mất đáp ứng mà đã đạt được trước đây.

Cơ chế kháng phụ thuộc BCR-ABL1 Đột biến vùng kinase BCR-ABL1

Cơ chế phổ biến nhất và được nghiên cứu rộng rãi của kháng imatinib thứ phát

là do đột biến vùng kinase BCR-ABL1 Đột biến vùng ABL1 kinase chiếm khoảng

100 đột biến khác nhau) trong miền ABL1 kinase, bao gồm vòng liên kết ATP loop), miền xúc tác, vòng hoạt hóa (A-loop) và các axit amin trong vị trí liên kếtimatinib Các đột biến này được biết đến là nguyên nhân gây ra tình trạng khángimatinib trên lâm sàng Các đột biến có liên quan nhất về mặt lâm sàng là đột biếnG250E, Y253F/H và E255K/V trong P-loop, T315I ở vị trí liên kết imatinib vàM351T và F359V/C/I trong miền xúc tác.

(P-Các thuốc ức chế men tyrosine kinase thế hệ thứ hai như nilotinib và dasatinib,có hiệu lực và hoạt tính ức chế hầu hết các đột biến kháng imatinib nhưng không cóhiệu quả trên đột biến T315I Do đó, có sự ra đời của thuốc ức chế men tyrosinekinase thế hệ ba – ponatinib Thuốc này có hiệu quả ức chế hầu hết các đột biến vùngkinase, bao gồm cả T315I, tuy nhiên trong trường hợp người bệnh có một số đột biếnphức hợp như hai hoặc nhiều đột biến trong cùng một alen (ví dụ: Y253H/T315I hoặcE255V/T315I), các tế bào ác tính sẽ trở nên kháng ponatinib Một chất ức chế khácđược đưa vào điều trị gần đây có tên là asciminib cũng có hiệu quả trên người bệnhcó đột biến T315I Thay vì gắn vào vị trí gắn của ATP như các thuốc ức chế mentyrosine kinase thế hệ một và hai thì asciminib gắn vào vị trí của myristoyl trên protein

ABL1 Asciminib đã được chứng minh là có tác dụng ức chế các gen

BCR-ABL1 không có đột biến cũng như các gen BCR-BCR-ABL1 có đột biến, kể cả đột biến

T315I Năm 2019, Hughes và cộng sự đã báo cáo kết quả của nghiên cứu pha 1 vềhiệu quả của asciminib sau khi thất bại với các thuốc ức chế men tyrosine kinase,nghiên cứu ghi nhận nhóm người bệnh kháng imatinib kèm đột biến T315I có 88%

đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn – CHR (complete hematologic response) và 24%người bệnh đạt đáp ứng SHPT phần lớn – MMR (major molecular response) Thuốcnày như một liệu pháp điều trị thứ hai cho người bệnh BCMDT không đáp ứng hoặc

tự, Cortes cũng báo cáo hiệu quả và tính an toàn của thuốc mới này ở người bệnh có

 Biểu hiện quá mức BCR-ABL1

BCR-ABL1 biểu hiện quá mức có thể do nhân đôi nhiễm sắc thể Ph, khuếch đại

gen BCR-ABL1 hoặc quá trình phiên mã bị thay đổi của gen BCR-ABL1 Mức độ

phiên mã BCR-ABL1 cao trong giai đoạn bệnh tiến triển, gây giảm khả năng liên kết

với thuốc ức chế men tyrosine kinase đã được báo cáo là có liên quan đến tình trạng

kháng imatinib không được hiểu rõ như vai trò của đột biến vùng kinase Một giả

thuyết cho rằng các tế bào có biểu hiện BCR-ABL1 quá mức có hoạt động tyrosinekinase dư thừa như khi tế bào có đột biến vùng kinase BCR-ABL1, do khi điều trị

bằng thuốc ức chế men tyrosine kinase thì các tế bào này vẫn có khả năng kháng

thuốc và chọn lọc dòng tế bào kháng thuốc Biểu hiện quá mức BCR-ABL1 thường

gặp ở BCMDT giai đoạn tiến triển, gây giảm độ nhạy của thuốc ức chế men tyrosine

 Cơ chế bơm/đẩy thuốc ra vào tế bào

 Bất thường của kênh vận chuyển thuốc

ATP-binding cassette (ABC) là kênh vận chuyển thuốc ra khỏi tế bào và nồngđộ thuốc nội bào được kiểm soát bởi các kênh này P-glycoprotein (ABCB1) và breastcancer-resistant protein (ABCG2) là các kênh vận chuyển thuộc họ ABC Các kênhvận chuyển khác nhau được xác định có khả năng kháng các thuốc ức chế mentyrosine kinase khác nhau ABCB1 có liên quan đến tình trạng kháng imatinib vànilotinib; ABCC6 liên quan đến tình trạng kháng nilotinib và dasatinib; ABCG2 chủ

transporter -1 (OCT-1) là một kênh có vai trò đưa imatinib vào tế bào, nó được chứngminh có ảnh hưởng đến tính khả dụng của thuốc trong tế bào Hoạt động OCT-1 thấpgây giảm nồng độ thuốc trong tế bào, từ đó làm tăng nguy cơ kháng thuốc, ngược lạikhi hoạt động của OCT-1 cao thuốc được đưa đầy đủ vào trong tế bào, giúp cải thiệntỉ lệ đạt MMR, thời gian sống không biến cố - ESF (event free survival) và OS ở

cũng được thể hiện qua một nghiên cứu khác Nghiên cứu ghi nhận cùng một nồngđộ đáy của imatinib trong huyết tương <1200 ng/ml, người bệnh có hoạt động OCT-1 thấp thường không đáp ứng khi điều trị imatinib liều chuẩn và phải tăng liều để đạtđược hiệu quả điều trị, còn người bệnh có hoạt động OCT-1 cao thì vẫn khả năng đạt

lai, xét nghiệm hoạt động của OCT-1 sẽ giúp xác định được người bệnh nào cần phảitheo dõi nồng độ đáy của imatinib trong huyết tương và tăng liều imatinib trong quátrình điều trị để tránh chuyển đổi nhóm thuốc ức chế men tyrosine kinase khác khichưa cần thiết.

 Sinh khả dụng của các thuốc ức chế men tyrosine kinase

Tất cả các thuốc ức chế men tyrosine kinase được sử dụng trong điều trị BCMDTđều được chuyển hóa ở gan bởi men CYP3A4 Các loại thuốc khác được chuyển hóabởi men CYP3A4 có thể góp phần gây ra tình trạng kháng thuốc khi người bệnh dùngđồng thời các thuốc này với thuốc ức chế men tyrosine kinase Khi điều trị nhómthuốc ức chế men tyrosine kinase nên điều chỉnh các loại thuốc này để tránh tươngtác thuốc Các loại thuốc và một số chất chuyển hóa qua CYP3A4 thường được sử

Carbamazepine,… Ngoài ra, các thuốc dùng để điều chỉnh pH dạ dày như thuốckháng H2 hay thuốc ức chế bơm proton có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng củadasatinib, do khả năng hòa tan kém của dasatinib trong các dung dịch pH > 4 Nhữngngười bệnh này cần phải dùng thuốc kháng tiết axit trước hoặc sau 2 giờ dùngdasatinib.47,48

Cơ chế kháng không phụ thuộc BCR-ABL1

Khoảng 50% người bệnh mắc BCMDT có đáp ứng kém hoặc tiến triển bệnh cóđột biến vùng kinase, điều này cho thấy những người bệnh còn lại kém đáp ứng với

điều trị là do các cơ chế khác, không phụ thuộc BCR-ABL1 Trong đó, những con

đường tín hiệu phụ được đề cập đến nhiều nhất.

Hình 1.7 Cơ chế gây kháng thuốc ở người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy49

 RAF/MEK/ERK

MAPK (mitogen – activated protein kinase) còn gọi là con đườngRAF/MEK/ERK hay RAS là con đường tín hiệu chính chịu trách nhiệm cho sự tăng

sinh, tồn tại và ức chế sự chết theo chương trình của tế bào có gen BCR-ABL1 dương

chế protein BCR-ABL1 và gây chết theo chương trình các tế bào ác tính Tuy nhiên,sự hoạt hóa con đường MAPK được điều khiển bởi các cơ chế không phụ thuộc vào

tín hiệu BCR-ABL1 như đột biến các chất trung gian trong con đường RAS, có thể

Những con đườngtín hiệu phụ

Bất thường NSTkhác kèm theo

Tế bào CMLkháng thuốc

dẫn đến kháng nhóm thuốc ức chế men tyrosine kinase.50,51 Gần đây, Ma và cộng sựđã chứng minh hoạt động của con đường RAF/MEK/ERK tăng lên do biểu hiện quámức của protein kinase C và gây ra kháng imatinib không phụ thuộc BCR-ABL1trong tế bào K562 (nguyên bào lympho được phân lập từ tủy xương của một ngườibệnh BCMDT 53 tuổi, thường được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu các rối loạn

 JAK/STAT

JAK/STAT là một con đường tín hiệu khác điều chỉnh sự tăng sinh, tồn tại và

qua quá trình phosphoryl hóa Y705 dẫn đến kháng thuốc ức chế men tyrosine kinase

cộng sự cũng quan sát thấy kết quả tương tự khi đồng ức chế BCR-ABL1 và JAK1,

các chất ức chế đặc hiệu đối với JAK là filgotinib và itacitinib được sử dụng để nhắm

làm giảm đáng kể sự nhạy cảm với thuốc ức chế men tyrosine kinase của tế bào ác

 PI3K/AKT

kích hoạt của con đường PI3K/AKT/mTOR đã được chứng minh là tạo điều kiệnthuận lợi cho sự sống sót của tế bào ung thư khi đang điều trị imatinib cho đến khi

ức chế PI3K (NVP-BEZ235) đã được chứng minh là ức chế sự phát triển của tế bào

(một yếu tố phiên mã xuôi dòng trên con đường tín hiệu PI3K) trong tế bào chất, đãđược báo cáo là góp phần gây ra sự đề kháng không phụ thuộc BCR-ABL1 ở các

cũng đã được chứng minh trong các tế bào ác tính ở những người bệnh BCMDT

không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1.

Kiểm soát hiện tượng kháng thuốc

Tăng liều imatinib

Việc điều trị tăng liều imatinib ở người bệnh kháng imatinib hiện tại đã khôngcòn được khuyến cáo bởi tổ chức ELN Tuy nhiên, một số nước có nền kinh tế đangphát triển, người bệnh không có khả năng tiếp cận các thuốc ức chế men tyrosinekinase thế hệ sau vẫn được điều trị tăng liều imatinib Một số nghiên cứu đánh giáhiệu quả của việc điều trị tăng liều imatinib ở người bệnh kháng imatinib được thựchiện cách đây hơn 10 năm Trong một nghiên cứu tiến hành trên 84 người bệnh khángimatinib và được điều trị tăng liều imatinib 600 – 800 mg/ngày Trong 21 người bệnhkháng thuốc về mặt huyết học, 48% người bệnh đạt được đáp ứng huyết học và 5%người bệnh đạt được đáp ứng DTTB hoàn toàn Ngược lại, nhóm 63 người khángthuốc về mặt DTTB có 52% người bệnh đạt được đáp ứng DTTB hoàn toàn sau tăngliều.35

Một nghiên cứu khác được thực hiện trên 90 người bệnh kháng imatinib Trong64 người bệnh kháng thuốc về mặt huyết học, sau điều trị tăng liều imatinib 800mg/ngày, tỉ lệ đạt đáp ứng DTTB hoàn toàn là 18,7% và EFS ước tính tại thời điểm2 năm là 22% Ngược lại, 26 người bệnh kháng thuốc về mặt DTTB ghi nhận tỉ lệ đạt

đây có thể thấy việc điều trị tăng liều imatinib ở người bệnh kháng imatinib vẫn chomột đáp ứng nhất định nhưng chỉ hiệu quả ở nhóm người bệnh thất bại điều trị về mặtDTTB.

Thuốc ức chế men tyrosine kinase thế hai

Dasatinib là một thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ hai ức chế một số kinase

như: BCR-ABL1, SRC kinase, c-KIT hay PDGFRB Các nghiên cứu in vitro và in vivođã chỉ ra rằng dasatinib ức chế mạnh sự tăng sinh của các tế bào dương tính với BCR-

ABL1 và kéo dài sự sống trên mô hình chuột có tế bào kháng imatinib Tuy nhiên,

dasatinib kém hiệu quả hơn khi loại bỏ các tế bào bạch cầu có đột biến T315I.49

Dasatinib lần đầu tiên được phê duyệt để điều trị cho những người bệnh kháng haykhông dung nạp imatinib với liều 100 mg/ngày dựa trên hiệu quả được phân tích trongmột nghiên cứu pha 3 Nghiên cứu này được theo dõi cho đến 7 năm, thực hiện trên670 người bệnh kháng và không dung nạp imatinib, trong đó 19% các trường hợp vẫnđược tiếp tục điều trị dasatinib Tỉ lệ đạt MMR, PFS và OS sau 7 năm lần lượt là 46%,42% và 65% với điều trị dasatinib 100 mg mỗi ngày một lần Tác dụng phụ thườnggặp khi điều trị dasatinib là tràn dịch màng phổi gặp ở 28% trường hợp điều trịdasatinib 100 mg/ngày, tỉ lệ tăng áp phổi, tăng huyết áp hay thiếu máu cục bộ xảy ra

Nilotinib, một thuốc ức chế men tyrosine kinase thế hệ hai khác, đã được FDAchấp thuận vào năm 2007 để điều trị người bệnh BCMDT giai đoạn tiến triển hoặcgiai đoạn mạn kháng hoặc không dung nạp imatinib Cơ chế hoạt động tương tựimatinib nhưng ái lực gắn với protein BCR-ABL1 cao hơn imatinib Các nghiên cứuin vitro cho thấy nilotinib có hoạt tính mạnh hơn imatinib 20 – 50 lần, ức chế phần

có thể xếp vào nhóm thuốc điều trị hàng đầu ở những người bệnh BCMDT giai đoạnmạn mới chẩn đoán Nghiên cứu ENESTnd với thời gian theo dõi trên 10 năm thựchiện trên những người bệnh BCMDT giai đoạn mạn mới chẩn đoán, cho thấy nilotinibmang lại hiệu quả cao hơn so với imatinib Tỉ lệ đáp ứng SHPT cao hơn, tỉ lệ triếntriển bệnh và tử vong thấp hơn, đặc biệt tăng cơ hội đạt lui bệnh không cần điều trị -TFR (treatment-free remission), là mục tiêu hướng đến hiện nay trong điều trị

Bosutinib là cũng một thuốc ức chế men tyrosine kinase thế hệ hai, có hoạt tính

ức chế kép SRC kinase và ABL1 kinase Khác với dasatinib, chất ức chế này có tác

BCMDT kháng imatinib của bosutinib tương đương với dasatinib và nilotinib, tuynhiên bosutinib cũng kém hiệu quả đối với các trường hợp có đột biến T315I Ngoài

ra, bosutinib có tính an toàn cao hơn so với dasatinib, có lẽ do bosutinib ức chế tối

thiểu lên c-KIT và PDGFRB trên tiểu cầu nên ít ảnh hưởng đến quá trình tạo tế bào

máu và quá trình đông máu Tỉ lệ giảm bạch cầu hạt và giảm tiểu cầu khi điều trịbosutinib lần lượt là 18% và 24%, so với 33 – 49% và 22 – 47% ở nhóm điều trị

pha 2 được thực hiện trên 288 người bệnh gồm 200 người bệnh kháng imatinib và 88người bệnh không dung nạp imatinib được điều trị bosutinib, tất cả người bệnh khôngđiều trị bất cứ thuốc ức chế men tyrosine kinase nào sau khi kháng hoặc không dungnạp imatinib Sau thời gian theo dõi trung vị là 24,2 tháng, 86% người bệnh đạt đápứng huyết học hoàn toàn, 54% người bệnh đạt đáp ứng DTTB phần lớn - MCyR(major cytogenetic response) (trong đó 41% đạt CCyR) và trong số các người bênhđạt CCyR có 64% các trường hợp đạt MMR Sau 2 năm, PFS và OS lần lượt là 79%

điều trị mà còn dung nạp tốt trên người bệnh kháng hoặc không dung nạp imatinib.

Thuốc ức chế men tyrosine kinase thế ba

Ponatinib là thuốc ức chế men tyrosine kinase thế hệ ba, có hoạt tính mạnh ức

chế BCR-ABL1 và ức chế các đột biến vùng kinase BCR-ABL1, kể cả đột biến

T315I Các nghiên cứu in vitro và in vivo đã cho thấy ponatinib ức chế hoạt độngcủa cả ABL tự nhiên và đột biến, do đó cản trở sự tăng sinh và gây chết theo

chương trình của các tế bào có biểu hiện đột biến vùng kinase BCR-ABL1, cũng như

kéo dài sự sống của chuột có mang đột biến T315I Với hiệu quả đầy hứa hẹn,ponatinib nhanh chóng được FDA chấp thuận điều trị người bệnh BCMDT khángimatinib vào năm 2012 Trong một thử nghiệm pha 2 với ponatinib, 34% ngườibệnh đạt đáp ứng SHPT trong đó có 56% người bệnh có đột biến T315I và khôngcó đột biến đơn lẻ nào được quan sát thấy kháng ponatinib sau điều trị Tuy nhiên,biến cố huyết khối động mạch nghiêm trọng đã quan sát thấy 9% người bệnh điềutrị ponatinib, do tác dụng phụ nghiêm trọng này nên FDA phải rút ponatinib ra khỏithị trường Vào năm 2014, loại thuốc này được quay trở lại thị trường với phác đồđiều trị an toàn hơn và hạn chế sử dụng trên người bệnh có bất thường mạch máu đi

kèm.49 Một nghiên cứu khác với thời gian theo dõi 5 năm, thực hiện trên 449 ngườibệnh kháng hoặc không dung nạp dasatinib, nilotinib hoặc có đột biến T315I Trong

lần lượt là 60%, 40% và 24% Tỉ lệ duy trì MCyR 5 năm là 82% Việc giảm liềuđược thực hiện nhằm giảm nguy cơ huyết khối động mạch, hơn 90% người bệnh đạt

Asciminib (tên trước đây ABL001/Sclembix) là chất ức chế men tyrosine kinase

mới, ức chế cả BCR-ABL1 không có đột biến và có đột biến Khác với các thuốc ức

chế men tyrosine kinase khác, asciminib không gắn vào vị trí gắn của ATP trên ABL1 mà gắn vào vị trí myristoyl của vùng kinase Do đó, loại thuốc này sẽ khóaBCR-ABL1 thành một cấu hình không hoạt động, ngăn không cho các tín hiệu truyềnđến các con đường nội bào phía dưới Từ đó giảm tăng sinh tế và và gây chết theochương trình các tế bào ác tính Năm 2021, FDA đã cấp phép cho asciminib điều trịBCMDT với hai chỉ định: người bệnh trưởng thành mắc BCMDT, NST Ph dươnggiai đoạn mạn tính với tỉ lệ đạt MMR thấp sau 24 tuần điều trị với hai thuốc ức chếmen tyrosine kinase trở lên và người bệnh trưởng thành mắc BCMDT, NST Ph dươnggiai đoạn mạn tính có đột biến T315I Một nghiên cứu trên người bệnh kháng haithuốc ức chế men tyrosine kinase trở lên ghi nhận điều trị asciminib có tỉ lệ đạt đáp

Gutiérrez và cộng sự nghiên cứu hiệu quả của asciminib ở người bệnh BCMDT đãđiều trị với ba thuốc ức chế men tyrosine kinase trở lên, tác giả ghi nhận 48% người

của asciminib đối với người bệnh kháng nhiều thuốc ức chế men tyrosine kinase.

Ghép tế bào gốc tạo máu

Dị ghép tế bào gốc là phương pháp có thể chữa khỏi bệnh BCMDT, được chỉđịnh khi người bệnh BCMDT giai đoạn mạn kháng hoặc không dung nạp với nhiềuthuốc ức chế men tyrosine kinase, người bệnh giai đoạn tiến triển hoặc chuyển cấp