đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy ở người bệnh kháng imatinib không có đột biến vùng kinase bcr abl

Nghiên cứu của tác giả Cồ Nguyễn Phương Dung về thời gian sốngcòn ở người bệnh BCMDT giai đoạn mạn điều trị imatinib tại bệnh viện TMHHTruyền máu Huyết học cho thấy tỉ lệ sống còn toàn b

Tổng quát về bạch cầu mạn dòng tủy

Bạch cầu mạn dòng tủy thuộc nhóm bệnh lý tân sinh tăng sinh tủy, đặc trưng bởi sự sản xuất và tăng sinh mất kiểm soát của dòng bạch cầu hạt ở các giai đoạn trưởng thành khác nhau Bệnh được mô tả đầu tiên vào năm 1845 bởi Bennett ở Scotland và Virchow ở Đức Những người bệnh được mô tả với lách to, thiếu máu nặng và tăng số lượng bạch cầu trong máu khi khám nghiệm tử thi, chính Virchow là người đầu tiên đặt ra thuật ngữ “leukemia” – bệnh bạch cầu Đến năm 1878, Ernst Neumann phát hiện bệnh bạch cầu là bệnh xuất phát từ tủy xương nhưng mãi đến gần 100 năm sau loài người mới có cái nhìn sâu sắc về bệnh lý này Năm 1960, Peter Nowell và David Hungerford sau khi cải tiến phương pháp quan sát nhiễm sắc thể trong kỳ phân bào của tế bào (nhiễm sắc thể đồ) thì mới xác định được bất thường nhiễm sắc thể ở người bệnh mắc BCMDT – “minute chromosome”, nó cũng chính là đại diện cho phát hiện đầu tiên về liên kết giữa bất thường nhiễm sắc thể và ung thư, sau này được gọi là NST Ph Năm 1973, Janet Rowley trong khi sử dụng các phương pháp nhuộm băng nhiễm sắc thể như huỳnh quang Quinacrine và băng Giemsa, quan sát thấy

“minute chromosome” là kết quả của sự chuyển đoạn tương hỗ giữa các nhiễm sắc thể 9 và 22, t(9;22) Đây là mô tả đầu tiên về chuyển đoạn nhiễm sắc thể, nguyên nhân gây ra bệnh ung thư 7

Theo thống kê của Hội ung thư Hoa Kỳ, BCMDT chiếm khoảng 15% bệnh bạch cầu nói chung Các báo cáo từ một số cơ quan đăng ký BCMDT Châu Âu liên tục cho thấy tỉ lệ mắc hằng năm là 0,7 – 1/100.000, tỉ lệ nam/nữ 1,2 – 1,7 8 Tuổi trung vị được chẩn đoán kháng imatinib ở các quốc gia châu Á và châu Phi thấp hơn so với các nước phương Tây Độ tuổi trung vị chẩn đoán kháng imatinib ở khu vực Đông

Nam Á là 45 – 50 tuổi, 9,10 trong khi đó ở các nước phương Tây, độ tuổi trung vị chẩn đoán kháng imatinib là 55 – 60 tuổi 11,12

Nguyên nhân gây ra bệnh hiện vẫn chưa rõ ràng Tiếp xúc với phóng xạ liều rất cao là yếu tố nguy cơ duy nhất liên quan đến mắc bệnh BCMDT Người ta ghi nhận ba dân số có tỉ lệ mắc BCMDT cao hơn so với các dân số khác, bao gồm: người Nhật tiếp xúc với chất phóng xạ sau vụ nổ bom nguyên tử ở Nagasaki và Hiroshima, người Anh bị viêm cột sống dính khớp được điều trị bằng chiếu xạ cột sống và những người phụ nữ bị ung thư biểu mô cổ tử cung được điều trị xạ trị 13 Một số nghiên cứu in vitro cũng nhận thấy các tế bào dòng tủy tăng biểu hiện BCR-ABL1 khi tiếp xúc tia xạ liều cao 14

Cơ chế bệnh sinh và vai trò của nhiễm sắc

Bệnh BCMDT được cho là phát sinh từ chuyển vị t(9;22) của một tế bào gốc tạo máu duy nhất, dẫn đến hình thành NST Ph có chứa tổ hợp gen BCR-ABL1 gây chuyển dạng ác tính tế bào Tuy nhiên, ở thời điểm hiện tại, cơ chế gây ra sự chuyển vị này và thời gian từ khi hình thành NST Ph đến khi biểu hiện triệu chứng lâm sàng của BCMDT vẫn chưa rõ ràng 14 BCR-ABL1 là một protein có hoạt tính tyrosine kinase tăng đáng kể, liên tục kích hoạt con đường tyrosine kinase dẫn đến gia tăng tín hiệu đến các con đường nội bào phía dưới như PI3K/AKT/mTOR, RAS/RAF/MER/ERK và JAK/STAT Từ đó thúc đẩy sự tăng sinh tế bào không kiểm soát, kết dính tế bào với chất nền, giữ tế bào lại trong tủy xương và ức chế quá trình chết theo chương trình của tế bào 14

Một điểm đáng quan tâm là không phải tất cả người bệnh BCMDT đều có NST

Ph Ở một số ít người bệnh không có NST Ph nhưng vẫn có tổ hợp gen BCR-ABL1.Một số nghiên cứu nhận thấy người bệnh BCMDT được xác định không có NST Ph chiếm tỉ lệ 5 – 10% và chỉ 25 – 50% trong số những người bệnh này có gen BCR-ABL1 được xác định bằng các xét nghiệm sinh học phân tử (SHPT) 14 Theo nghiên cứu của Wang, người bệnh BCMDT âm tính với BCR-ABL1 có tỉ lệ sống còn kém hơn và nguy cơ tiến triển thành giai đoạn chuyển cấp cao hơn 15 Có thể do không có

BCR-ABL1 nên không được chỉ định điều trị thuốc ức chế men tyrosine kinase và vì thế góp phần làm tiên lượng xấu ở những người bệnh này Các đột biến gen thường thấy ở người bệnh BCMDT BCR-ABL1 âm tính là SETBP1, ASXL1, NRAS/KRAS, SRSF2, CSF3R và U2AF1 Một số trong các đột biến này có thể dùng làm mục tiêu điều trị người bệnh BCMDT BCR-ABL1 âm tính, tuy nhiên vẫn cần nghiên cứu thêm 16

Hình 1.1 Con đường tín hiệu nội bào của BCR-ABL1

Nhiễm sắc thể Philadelphia đặc trưng cho bệnh BCMDT Nhiễm sắc thể này là nhiễm sắc thể 22 có nhánh dài bị ngắn lại, được hình thành do sự chuyển vị tương hỗ giữa nhánh dài nhiễm sắc thể 22 và nhánh dài nhiễm sắc thể 9, còn gọi là t(9;22)(q34;q11) NST Ph hiện diện trong tất cả tế bào máu kể cả tế bào B và T, nó hiện diện trong suốt quá trình bệnh NST Ph còn gặp trong một số bệnh lý khác như bạch cầu cấp dòng lympho ở người lớn (30%), bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em (3%) và bạch cầu cấp dòng tủy (1%) 13

Hình 1.2 Chuyển vị nhiễm sắc thể 9 và nhiễm sắc thể 22

“Nguồn: Postgraduate Haematology 2016” Đột biến gen BCR-ABL1 Đột biến gen ABL1 trên nhiễm sắc thể 9 và gen BCR trên nhiễm sắc thể 22 là trung tâm phát triển bệnh BCMDT Gen ABL1 có 11 exon, điểm gãy trên gen ABL1 có thể xảy ra trên một đoạn dài hơn 300 kb nằm trên đầu tận cùng 5’ của gen Gen

BCR có 23 exon, điểm gãy trên gen này xảy ra trong vùng intron dài 5,8 kb, trải dài từ exon 12 đến exon 16 (trước đây gọi là là exon b1 đến b5) gọi là major breakpoint cluster region (M-bcr) và hình thành protein 210 kDa (p210 BCR-ABL ) Ngoài ra, còn có điểm gãy khác trên gen BCR cũng được mô tả, xảy ra tại đoạn giữa e2’ và e2, được gọi là minor breakpoint cluster region (m-bcr), thường gặp ở nhóm người bệnh bạch cầu cấp dòng lympho NST Ph dương và một số nhỏ trường hợp BCMDT, m-bcr dịch mã thành protein 190 kDa (p190 BCR-ABL ) Điểm gãy thứ 3 liên quan đến việc tăng sinh neutrophil, xảy ra phớa sau exon 19 được gọi là micro (à-bcr), hỡnh thành protein 230 kDa (p230 BCR-ABL ) Sự chuyển vị nhiễm sắc thể tạo ra tổ hợp gen BCR-ABL1, trong đó exon 1 của gen ABL1 được thay thế bằng những exon ở đầu 5’ của gen BCR tạo thành b2a2, b3a2 đối với M-bcr, e1a2 đối với m-bcr và e19a2 đối với à-bcr 13 Ngoài ra, còn có một số bản sao hiếm gặp khác được thể hiện trong Hình 1.3.

Hình 1.3 Các điểm gãy của ABL1, BCR và các kiểu bản sao của tổ hợp gen

Protein p210 BCR-ABL được tìm thấy ở hầu hết người bệnh BCMDT nên nó được cho là sinh bệnh học chính gây bệnh Ở người bình thường, gen ABL1 mã hóa ra protein có trọng lượng phân tử 145 kDa và protein này có hoạt tính men tyrosine kinase rất yếu Nhưng khi gắn kết ABL1 với BCR trong tổ hợp gen BCR-ABL1, hoạt tính tyrosine kinase của ABL1 tăng đáng kể và kích hoạt nhiều con đường tín hiệu trong tế bào như RAS, JAK/STAT hay PI3K dẫn đến bệnh BCMDT Sự thay đổi vị trí điểm gãy liên quan đến độ dài ngắn của nhiễm sắc thể 9, trong một số trường hợp không thấy nhiễm sắc thể 9 dài rõ Tuy nhiên, khi sử dụng phương pháp FISH (fluorescence in situ hybridization) vẫn phát hiện được ABL1 chuyển sang nhiễm sắc thể 22 Trong vài trường hợp BCMDT có nhiễm sắc thể Ph dương, vị trí điểm gãy trên nhiễm sắc thể 22 không nằm trong vùng M-bcr và bản sao BCR-ABL1 là các dạng hiếm gặp như e19a2, e6a2…Một số trường hợp không thấy NST Ph, BCR-ABL1 có thể định vị trên nhiễm sắc thể 9 (gọi là NST Ph ẩn) Gen BCR có thể tổ hợp với các gen khác trong chuyển đoạn phức tạp như tổ hợp gen ETV6-ABL được tìm thấy trên các người bệnh BCMDT có BCR-ABL1 âm tính 13

Con đường tín hiệu của BCR-ABL1 BCR-ABL1 và sự truyền tín hiệu nội bào

Protein p210 BCR-ABL tương tác với một số yếu tố của các con đường truyền tín hiệu và phosphoryl hóa phần tyrosine của nhiều protein nội bào có vai trò sinh ung thư Vì thế, nó hoạt hóa hàng loạt các con đường tín hiệu sau đó, giúp các tế bào ác tính tăng sinh mất kiểm soát, trưởng thành bất thường, ức chế sự chết tế bào theo chương trình và thay đổi sự kết dính với chất nền xung quanh 17

 Ức chế sự chết tế bào theo chương trình

Protein p210 BCR/ABL ức chế quá trình chết theo chương trình bằng cách trì hoãn chuyển qua giai đoạn G2/M của chu kỳ tế bào khi DNA (deoxyribonucleic acid) bị hư hỏng Tuy nhiên, protein p210 BCR/ABL không ức chế được sự chết theo chương trình của các tế bào giết tự nhiên Các tế bào giết tự nhiên sẽ được hoạt hóa qua lymphokin chống lại tế bào BCMDT hoặc các tế bào bình thường Trong giai đoạn tiến triển hoặc chuyển cấp, tốc độ chết theo chương trình của tế bào chậm hơn 17

Hình 1.4 Vai trò và tác động của BCR-ABL1

 Thay đổi sự kết dính với chất nền xung quanh

Các tế bào có NST Ph dính với fibronectin và chất nền của tủy xương kém hơn các tế bào bình thường do khiếm khuyết chức năng của intergrin Khiếm khuyết chức năng của intergrin do BCR-ABL1 gây ra là nền tảng cho các bất thường tăng sinh và tuần hoàn của tế bào gốc Protein p210 BCR-ABL gắn với actin và một số protein khung tế bào, do đó được phosphoryl hóa Protein này tương tác với các sợi actin làm chuyển động tự nhiên tăng lên, thay đổi màng tế bào, kéo dài sợi actin, tăng tốc độ lồi ra và co lại của giả túc trên mặt fibrinonectin Các khiếm khuyết trong sự dính (tiếp xúc và cố định lại) của tế bào nguyên thủy BCMDT tách chúng ra khỏi các tín hiệu kiểm soát bình thường Các tín hiệu này được truyền từ tế bào vi môi trường qua cytokine,giữ cân bằng giữa sự sống và chết, sự tăng sinh biệt hóa của tế bào Phosphoryl hóa không thích hợp các protein khung tế bào là yếu tố chủ yếu trong rối loạn chức năng intergrin của tế bào BCMDT 17

Chẩn đoán

BCMDT gồm ba giai đoạn bệnh: mạn, tiến triển và chuyển cấp; các triệu chứng lâm biểu hiện thay đổi tùy vào giai đoạn bệnh Hầu hết người bệnh được chẩn đoán ở giai đoạn mạn (95%) với triệu chứng diễn tiến âm thầm Ở giai đoạn tiến triển, khi bạch cầu tăng khó kiểm soát kèm biệt hóa kém, các triệu chứng xuất hiện rầm rộ hơn với đau xương nhiều, sốt nhẹ và sụt cân Bệnh sẽ chuyển sang giai đoạn chuyển cấp nếu người bệnh không được điều trị Đây là giai đoạn nặng nề nhất của bệnh cả về triệu chứng lẫn điều trị, lâm sàng tương tự như một trường hợp bạch cầu cấp với tăng tỉ lệ tế bào non trong máu ngoại vi Một số trường hợp khởi phát chuyển cấp rất đột ngột với những triệu chứng thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng 18

Một số người bệnh mắc BCMDT giai đoạn mạn tại thời điểm chẩn đoán ban đầu hoàn toàn có thể không biểu hiện triệu chứng lâm sàng Một số nghiên cứu trên thế giới báo cáo khoảng 30 - 50% người bệnh không có triệu chứng và được chẩn đoán tình cờ sau khi khám sức khỏe định kỳ 13,19,20 Đặc điểm lâm sàng giai đoạn mạn thường không đặc hiệu: mệt mỏi, chóng mặt, giảm khả năng gắng sức, chán ăn, khó chịu ở vùng bụng, ăn mau no do lách to, sụt cân và đổ mồ hôi nhiều Các triệu chứng mơ hồ, khởi phát từ từ (vài tuần đến vài tháng) Lách to và thiếu máu (xanh xao, mệt mỏi, chóng mặt) là hai triệu chứng thường gặp nhất của BCMDT Một nghiên cứu ở Tanzania – đất nước nằm phía đông châu Phi ghi nhận lách to và thiếu máu gặp trên 80% trường hợp mắc BCMDT mới chẩn đoán 21 Kích thước lách thay đổi từ mấp mé bờ sườn đến to xuống hố chậu trái chiếm gần hết ổ bụng, 50% trường hợp có lách to độ 3 – độ 4 22 Ngoài ra, còn có một số triệu chứng khác ít phổ biến hơn như gan to,tăng chuyển hóa (đổ mồ hôi về đêm, sốt, giảm cân), đau hạ sườn trái hay đau vai trái hậu quả của nhồi máu lách, đau tức xương ức do mở rộng khoang tạo máu trong tủy.Hạch to hiếm gặp ở người bệnh giai đoạn mạn, triệu chứng này thường biểu hiện ở trường hợp bệnh không đáp ứng và có xu hướng tiến triển 20 Trái ngược với thời điểm chẩn đoán bệnh ban đầu, người bệnh tại thời điểm chẩn đoán kháng imatinib hầu như không biểu hiện triệu chứng lâm sàng, có lẽ do vẫn còn duy trì đáp ứng đạt được với imatinib bước đầu Một số người bệnh thất bại điều trị về mặt huyết học có thể có lách to tại thời điểm chẩn đoán kháng imatinib Một nghiên cứu ghi nhận chỉ có 6% người bệnh biểu hiện lách to tại thời điểm kháng thuốc 12

Huyết đồ giúp ích rất nhiều trong việc chẩn đoán BCMDT tại thời điểm chẩn đoán ban đầu Bất thường huyết học nổi bật nhất thường là tăng bạch cầu (chủ yếu là bạch cầu đa nhân trung tính, dạng band và myelocyte) Tăng bạch cầu ái toan và tăng số lượng tuyệt đối bạch cầu ái kiềm cũng thường gặp Tỉ lệ tế bào ái toan thường không tăng nhưng số lượng tuyệt đối thường tăng nhẹ Số lượng bạch cầu ái kiềm thường tăng ở hầu hết các người bệnh và không quá 15% ở người bệnh BCMDT giai đoạn mạn Tổng số tế bào lympho tuyệt đối cũng tăng lên (trung bình khoảng 15 x

10 9 /L) 18 Bạch cầu luôn tăng cao tại thời điểm chẩn đoán, đa số người bệnh có số lượng bạch cầu luôn lớn hơn 100 x 10 9 /L Với sự hiện diện đầy đủ các giai đoạn từ non đến tiền tủy bào, tủy bào, hậu tủy bào và các tế bào đa nhân trung tính trưởng thành được quan sát trên phết máu ngoại vi Một nghiên cứu ở phía bắc Pakistan cho thấy 15% trường hợp có số lượng bạch cầu từ dưới 100 x 10 9 /L, 60% trường hợp có số lượng bạch cầu từ 101 – 300 x 10 9 /L và 20% trường hợp có số lượng bạch cầu lớn hơn 300 x 10 9 /L 22 Về tiểu cầu, số lượng bình thường hoặc tăng, hơn một nửa các trường hợp có số lượng tiểu cầu trong giới hạn bình thường, khoảng 30% trường hợp có số lượng tiểu cầu lớn hơn 450 x 10 9 /L và khoảng 5% các trường hợp có số lượng tiểu cầu trên 1000 x 10 9 /L Giảm tiểu cầu thường gặp một tỉ lệ rất thấp khoảng 4 –5% khi bệnh ở giai đoạn mạn, nhưng nếu gặp người bệnh có số lượng tiểu cầu giảm,nên nghĩ đến một chẩn đoán phân biệt khác hoặc bệnh đang ở giai đoạn tiến triển hay chuyển cấp 22 Người bệnh BCMDT thường thiếu máu nhẹ đến trung bình và đôi khi không thiếu máu Khoảng 50% trường hợp thiếu máu mức độ trung bình với nồng độ hemoglobin từ 7 – 10 g/dL, 25% các trường hợp biểu hiện thiếu máu mức độ nhẹ với nồng độ hemoglobin từ 10,1 – 12g/dL và 15% các trường hợp có nồng độ hemoglobin trong giới hạn bình thường 22

Hình 1.5 Tăng bạch cầu hạt và các tế bào tiền thân trên phết máu ngoại vi của người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy.

“Nguồn: Uptodate 2023” Tại thời điểm chẩn đoán kháng imatinib, các chỉ số huyết học nằm trong giới hạn bình thường, khác với thời điểm chẩn đoán ban đầu Một nghiên cứu tại Thổ Nhĩ Kỳ, tác giả ghi nhận người bệnh có số lượng bạch cầu trung vị, số lượng tiểu cầu trung vị và hemoglobin trung vị tại thời điểm kháng thuốc lần lượt là 5,65 x 10 9 /L, 224 x 10 9 /L và 12,25 g/dL, tất cả đều trong giới hạn bình thường 23 Tuy nhiên, ở một số người bệnh thất bại điều trị với imatinib ban đầu về mặt huyết học số lượng bạch cầu thường tăng, điển hình trong một nghiên cứu tại Ấn Độ có khoảng 75% các trường hợp kháng imatinib về mặt huyết học và nghiên cứu này ghi nhận số lượng bạch cầu trung vị tại thời điểm kháng imatinib là 11 x 10 9 /L 24

Tủy đồ và sinh thiết tủy

Tủy đồ giàu tế bào, tế bào tủy chiếm 75-90% thể tích tủy, dòng tế bạch cầu hạt chiếm ưu thế và đầy đủ các giai đoạn, tỉ lệ tế bào dòng tủy trên hồng cầu nhân trong khoảng 10/1 đến 30/1 thay vì tỉ lệ 2/1 đến 4/1 Dòng hồng cầu thường giảm, trong khi đó mẫu tiểu cầu có thể bình thường hoặc tăng số lượng, hình thái mẫu tiểu cầu thường nhỏ, kém chia múi Bạch cầu ái toan và ái kiềm có thể tăng lên trong tủy Bạch cầu hạt trong giai mạn thường có hình thái bình thường và không có bằng chứng loạn sinh, loạn sinh có thể thấy khi bệnh diễn tiến, đặc biệt là giai đoạn tiến triển Alkaline phosphatase là chất giúp phân biệt giữa tình trạng tăng bạch cầu phản ứng và tăng bạch cầu bệnh lý, nó thường tăng lên khi có tình trạng viêm hoặc nhiễm trùng Hoạt động của alkaline phosphatase trong tế bào đa nhân trung tính thấp hoặc không hiện diện ở hơn 90% người bệnh BCMDT do đó khi thực hiện phản ứng hóa tế bào phosphatase kiềm thường dương tính thấp 18 Tỉ lệ tế bào non trung vị trong tủy xương cũng như trong máu ngoại vi dưới 3%, hơn 90% người bệnh có tỉ lệ tế bào non trong máu ngoại vi và trong tủy xương nhỏ hơn 5% 25,26

Các biểu hiện không đặc hiệu khác bao gồm tăng xơ hóa reticulin và tăng sinh mạch máu Xơ tủy hiếm gặp ở người bệnh giai đoạn mạn, tuy nhiên thường biểu hiện ở các giai đoạn sau của bệnh và có thể làm cho việc chọc hút tủy xương gặp khó khăn.

Xơ hóa tủy tiên lượng xấu ở người bệnh vì thường kèm theo sự tăng kích thước lách, thiếu máu trầm trọng hơn và tỉ lệ tế bào non trong máu cao hơn Sinh thiết tủy tại thời điểm chẩn đoán ban đầu thường không cần thiết nhưng nên thực hiện khi phết máu ngoại biên và tủy đồ không điển hình 13

Xét nghiệm di truyền tế bào và sinh học phân tử

NST Ph, gen BCR-ABL1 hoặc sản phẩm mRNA được tạo ra khi có chuyển đoạn tương hỗ giữa nhiễm sắc thể 9 và nhiễm sắc thể 22 Các bất thường này sẽ được phát hiện bằng các xét nghiệm phân tích di truyền tế bào (DTTB) và SHPT: nhiễm sắc thể đồ, kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ (FISH – Fluorescence in situ hybridization) hoặc kỹ thuật phản ứng chuỗi polymerase (PCR – polymerase chain reaction).

NST Ph là đặc điểm đặc trưng của bệnh BCMDT và được phát hiện ở 90-95% người bệnh 13 Nhiễm sắc thể đồ là phương pháp nhuộm băng giúp phát hiện NST Ph, kỹ thuật này được thực hiện trên mẫu tủy hoặc máu ngoại biên, trong đó băng G được sử dụng nhiều nhất trên lâm sàng Ngoài việc phát hiện NST Ph thì nhiễm sắc thể đồ phát hiện bất thường nhiễm sắc thể khác đi kèm, hỗ trợ cho việc tiên lượng bệnh.

BCMDT thường biểu hiện thêm các bất thường nhiễm sắc thể kèm theo – ACA (additional chromosomal abnormalities), đặc biệt là trong giai đoạn tiến triển và chuyển cấp 27 ACA được phân loại thành ACA “major route” (ACA nguy cơ cao) và ACA “minor route” ACA nguy cơ cao bao gồm: +8, +Ph, +19, i(17q), +19, -7/7q, bất thường 11q23 hoặc 3q26.2 và nhiễm sắc thể phức tạp 28 ACA “minor route” là những trường hợp chuyển đoạn cân bằng (chuyển đoạn tương hỗ) không kèm theo tăng hoặc mất vật liệu của nhiễm sắc thể hay các chuyển đoạn không cân bằng hiếm thấy ở người bệnh BCMDT 29

ACA “minor route” không gây ảnh hưởng đến kết cục điều trị người bệnh BCMDT Điều này đã được chứng minh trong nghiên cứu của Fabarius Nghiên cứu này được thực hiện trên 1348 người bệnh BCMDT giai đoạn mạn với 87,2% người bệnh chỉ có t(9;22) đơn thuần, 1,6% người bệnh có ACA nguy cơ cao và 4,6% người bệnh có ACA “minor route” Tác giả báo cáo người bệnh có bất thường ACA “minor route” loại chuyển đoạn không cân bằng có tỉ lệ cộng dồn đạt đáp ứng DTTB hoàn toàn, tỉ lệ cộng dồn đạt đáp ứng SHPT phần lớn, thời gian sống không tiến triển bệnh – PFS (progression free survival) và thời gian sống còn toàn bộ – OS (overall survival) không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với người bệnh có ACA “minor route” loại chuyển đoạn cân bằng hay chỉ có chuyển vị t(9;22) đơn thuần Ngoài ra, khi so sánh với nhóm có ACA nguy cơ cao, tác giả thấy rằng người bệnh có ACA

“minor route” có thời gian sống không tiến triển và thời gian sống còn toàn bộ kéo dài hơn Nhóm có ACA nguy cơ cao có xác suất sống còn sau 5 năm là 52,2%, trong khi đó các nhóm ACA “minor route” loại chuyển đoạn cân bằng, loại chuyển đoạn không cân bằng và nhóm người bệnh chỉ có chuyển vị t(9;22) đơn thuần với xác suất sống còn sau 5 năm lần lượt là 100%, 92,3% và 91,1% 29 ACA nguy cơ cao là yếu tố độc lập để tiên lượng tiến triển bệnh, được chứng minh trong một nghiên cứu khác,người bệnh có ACA nguy cơ cao có tỉ lệ tiến triển bệnh là 22,2% cao hơn so với nhóm người bệnh không có ACA nguy cơ cao (2,2%) 30

Phương pháp lai tại chỗ huỳnh quang – FISH: sử dụng các đoạn dò có gắn huỳnh quang nhằm đánh dấu gen ABL1 và gen BCR trên nhiễm sắc thể 9 và nhiễm sắc thể

22 Chúng được cho lai hóa với tế bào của người bệnh và quan sát kết quả dưới kính hiển vị huỳnh quang Xét nghiệm này có độ nhạy cao và có thể phát hiện chính xác chuyển vị NST Ph, được dùng để theo dõi điều trị trong trường hợp không định lượng được số bản sao BCR-ABL1 FISH có thể phát hiện một số nhỏ trường hợp có chuyển đoạn phức tạp hơn liên quan đến nhiều sắc thể hay chuyển đoạn ẩn mà không nhận ra được trên nhiễm sắc thể đồ Theo khuyến cáo của tổ chức ELN năm 2020, FISH không còn được chỉ định tại thời điểm chẩn đoán, trừ trường hợp NST Ph âm.

Điều trị đặc hiệu

Điều trị bạch cầu mạn dòng tủy trước khi imatinib ra đời

Trước khi imatibib ra đời, việc quản lý và điều trị BCMDT gặp rất nhiều khó khăn Năm 1865, arsenic trioxide 1% là liệu pháp đầu tiên để điều trị BCMDT Sau khi Roentgen phát hiện ra tia X vào năm 1985, xạ trị được xem là một trong những liệu pháp điều trị BCMDT vào nửa đầu thế kỉ XX, xạ trị được sử dụng để giảm bớt các triệu chứng do lách to gây ra Với sự phát triển của hóa trị trong thập niên 1950, busulphan và hydroxyurea đã trở thành lựa chọn chính điều trị BCMDT trong vài thập kỷ Mặc dù những loại thuốc này có thể kiểm soát bạch cầu một cách hiệu quả nhưng chúng không loại bỏ được dòng tế bào bạch cầu ác tính hoặc không ngăn cản được sự tiến triển của bệnh Vào năm 1980, sự xuất hiện của interferon – α là một tiến bộ lớn, thuốc giúp thuyên giảm về mặt huyết học, DTTB và cải thiện khả năng sống sót, tuy nhiên nó thường xuyên có tác dụng phụ, có thể nghiêm trọng và dung nạp kém Việc sử dụng interferon – α lần đầu tiên mang lại khả năng loại bỏ dòng tế bào ác tính, thể hiện bằng việc loại bỏ NST Ph Sự thuyên giảm hoàn toàn về mặt DTTB đã đạt được một tỉ lệ rất nhỏ, tuy nhiên những người bệnh đạt đáp ứng DTTB hoàn toàn – CCyR (complete cytogenetic response) có thời gian sống sót lâu hơn những người không đạt được Chính vì vậy, đáp ứng DTTB là một đại diện để cải thiện khả năng sống sót và là tiêu chuẩn vàng để tối ưu hóa liệu pháp điều trị Ghép tế bào gốc tạo máu được phát triển song song với điều trị bằng thuốc và nó được chứng minh có tiềm năng điều trị khỏi BCMDT Nó chỉ phù hợp ở một số đối tượng,người bệnh trẻ có người cho tế bào gốc phù hợp, tuy nhiên tỉ lệ bệnh tật và tử vong cũng đáng kể Tóm lại, chưa có một phương pháp nào là tối ưu để điều trị BCMDT trước khi imatinib ra đời 31

Thuốc ức chế men tyrosine kinase

Imatinib mesylate (Gleevec) là thuốc ức chế men tyrosine kinase thế hệ một, được phát minh bởi nhà hóa sinh Nicholas Lyndon vào cuối thập niên 90 32 Đây là thuốc ức chế phân tử đầu tiên được sử dụng trên lâm sàng và được Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ - FDA (U.S Food and Drug Administration) phê duyệt vào năm 2002, là thuốc lựa chọn hàng đầu trong điều trị BCMDT Liều dùng

400 mg/ngày đối với giai đoạn mạn và 600 – 800 mg/ngày đối với giai đoạn tiến triển và giai đoạn chuyển cấp.

Việc truyền tín hiệu cho các con đường nội bào phải thông qua quá trình phosphoryl hóa các cơ chất liên quan, phosphoryl hóa xảy ra khi protein BCR-ABL1 gắn với ATP (adenosin triphosphat) Dựa vào đặc tính này mà imatinib được ra đời, nó hoạt động ức chế men tyrosine kinase bằng cách cạnh tranh với ATP và gắn lên protein BCR-ABL1, dẫn đến ức chế quá trình phosphoryl hóa các protein liên quan đến các con đường tín hiệu nội bào phía dưới Sự ức chế này dẫn đến các tế bào gốc tạo máu có mang protein BCR-ABL1 sẽ chết theo chương trình mà không ảnh hưởng đến các tế bào bình thường Imatinib là một dẫn xuất của 2-phenyl amino pyrimidine, ức chế men tyrosine kinase, ngoài hoạt tính chống lại BCR-ABL1, nó còn ức chế PDGFRA và c-KIT Ngoài ra, imatinib cũng ức chế protein ABL của các tế bào bình thường nhưng trong các tế bào này có một lượng tyrosine kinase dư thừa nên vẫn cho phép các tế này hoạt động ngay cả khi ABL tyrosine kinase bị ức chế 32 Imatinib được hấp thu qua đường uống với sinh khả dụng cao (98%) và được chuyển hóa qua gan thông qua hệ thống men cytochrome P450 CYP3A4 và CYP3A5, thời gian bán hủy khoảng 13 -16 giờ 33

Hình 1.6 Hoạt động của BCR-ABL1 (A) và cơ chế tác dụng của imatinib (B)

Imatinib là liệu pháp điều trị nhắm trúng đích và được coi là thuốc được lựa chọn hàng đầu trong điều trị BCMDT Nghiên cứu IRIS được thực hiện nhằm so sánh hiệu quả điều trị của imatinib và liệu pháp kết hợp interferon - α và cytarabine ở người bệnh BCMDT mới chẩn đoán, nghiên cứu cho thấy hiệu quả vượt trội về tỉ lệ đáp ứng, tiên lượng bệnh và tác dụng phụ của imatinib so với liệu pháp kết hợp Sau 18 tháng theo dõi, tỉ lệ CCyR được quan sát ở nhóm người bệnh điều trị imatinib là 76%, trong khi đó tỉ lệ đạt CCyR ở nhóm điều trị liệu pháp kết hợp chỉ là 15% Điều quan trọng hơn là tỉ lệ tiến triển bệnh sang giai đoạn tiến triển hay chuyển cấp giảm đáng kể được quan sát thấy ở nhóm người bệnh điều trị imatinib 34

Hiện tượng đề kháng imatinib

Sự ra đời của imatinib là một cuộc cách mạng trong điều trị bệnh BCMDT Tuy nhiên, theo ghi nhận của một số nghiên cứu, khoảng 20 -30% người bệnh BCMDT điều trị imatinib không đạt đáp ứng và trở nên kháng imatinib 3,4,11 Theo tiêu chuẩn của ELN 2013, kháng imatinib được chia làm 2 nhóm là kháng nguyên phát và kháng thứ phát Kháng nguyên phát là tình trạng không đạt được bất cứ đáp ứng nào với imatinib, còn kháng thứ phát là mất đáp ứng mà đã đạt được trước đây.

Cơ chế kháng phụ thuộc BCR-ABL1

 Đột biến vùng kinase BCR-ABL1

Cơ chế phổ biến nhất và được nghiên cứu rộng rãi của kháng imatinib thứ phát là do đột biến vùng kinase BCR-ABL1 Đột biến vùng ABL1 kinase chiếm khoảng 40- 50% người bệnh BCMDT thất bại điều trị bằng imatinib 35 Các đột biến điểm (khoảng

100 đột biến khác nhau) trong miền ABL1 kinase, bao gồm vòng liên kết ATP (P- loop), miền xúc tác, vòng hoạt hóa (A-loop) và các axit amin trong vị trí liên kết imatinib Các đột biến này được biết đến là nguyên nhân gây ra tình trạng kháng imatinib trên lâm sàng Các đột biến có liên quan nhất về mặt lâm sàng là đột biến G250E, Y253F/H và E255K/V trong P-loop, T315I ở vị trí liên kết imatinib và M351T và F359V/C/I trong miền xúc tác.

Các thuốc ức chế men tyrosine kinase thế hệ thứ hai như nilotinib và dasatinib, có hiệu lực và hoạt tính ức chế hầu hết các đột biến kháng imatinib nhưng không có hiệu quả trên đột biến T315I Do đó, có sự ra đời của thuốc ức chế men tyrosine kinase thế hệ ba – ponatinib Thuốc này có hiệu quả ức chế hầu hết các đột biến vùng kinase, bao gồm cả T315I, tuy nhiên trong trường hợp người bệnh có một số đột biến phức hợp như hai hoặc nhiều đột biến trong cùng một alen (ví dụ: Y253H/T315I hoặc E255V/T315I), các tế bào ác tính sẽ trở nên kháng ponatinib Một chất ức chế khác được đưa vào điều trị gần đây có tên là asciminib cũng có hiệu quả trên người bệnh có đột biến T315I Thay vì gắn vào vị trí gắn của ATP như các thuốc ức chế men tyrosine kinase thế hệ một và hai thì asciminib gắn vào vị trí của myristoyl trên protein BCR-ABL1 Asciminib đã được chứng minh là có tác dụng ức chế các gen BCR- ABL1 không có đột biến cũng như các gen BCR-ABL1 có đột biến, kể cả đột biến

T315I Năm 2019, Hughes và cộng sự đã báo cáo kết quả của nghiên cứu pha 1 về hiệu quả của asciminib sau khi thất bại với các thuốc ức chế men tyrosine kinase,nghiên cứu ghi nhận nhóm người bệnh kháng imatinib kèm đột biến T315I có 88% đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn – CHR (complete hematologic response) và 24% người bệnh đạt đáp ứng SHPT phần lớn – MMR (major molecular response) Thuốc này như một liệu pháp điều trị thứ hai cho người bệnh BCMDT không đáp ứng hoặc không dung nạp với ít nhất hai thuốc ức chế men tyrosine kinase trước đó 36 Tương tự, Cortes cũng báo cáo hiệu quả và tính an toàn của thuốc mới này ở người bệnh có đột biến T315I, khoảng 50% người bệnh đạt được MMR khi điều trị với asciminib 37

 Biểu hiện quá mức BCR-ABL1

BCR-ABL1 biểu hiện quá mức có thể do nhân đôi nhiễm sắc thể Ph, khuếch đại gen BCR-ABL1 hoặc quá trình phiên mã bị thay đổi của gen BCR-ABL1 Mức độ phiên mã BCR-ABL1 cao trong giai đoạn bệnh tiến triển, gây giảm khả năng liên kết với thuốc ức chế men tyrosine kinase đã được báo cáo là có liên quan đến tình trạng kháng thuốc 38,39 Tuy nhiên, vai trò của biểu hiện quá mức BCR-ABL1 trong bối cảnh kháng imatinib không được hiểu rõ như vai trò của đột biến vùng kinase Một giả thuyết cho rằng các tế bào có biểu hiện BCR-ABL1 quá mức có hoạt động tyrosine kinase dư thừa như khi tế bào có đột biến vùng kinase BCR-ABL1, do khi điều trị bằng thuốc ức chế men tyrosine kinase thì các tế bào này vẫn có khả năng kháng thuốc và chọn lọc dòng tế bào kháng thuốc Biểu hiện quá mức BCR-ABL1 thường gặp ở BCMDT giai đoạn tiến triển, gây giảm độ nhạy của thuốc ức chế men tyrosine kinase và phát triển sự đề kháng với nhóm thuốc này 40

 Cơ chế bơm/đẩy thuốc ra vào tế bào

 Bất thường của kênh vận chuyển thuốc

ATP-binding cassette (ABC) là kênh vận chuyển thuốc ra khỏi tế bào và nồng độ thuốc nội bào được kiểm soát bởi các kênh này P-glycoprotein (ABCB1) và breast cancer-resistant protein (ABCG2) là các kênh vận chuyển thuộc họ ABC Các kênh vận chuyển khác nhau được xác định có khả năng kháng các thuốc ức chế men tyrosine kinase khác nhau ABCB1 có liên quan đến tình trạng kháng imatinib và nilotinib; ABCC6 liên quan đến tình trạng kháng nilotinib và dasatinib; ABCG2 chủ yếu liên quan đến tình trạng kháng asciminib 40 Bên cạnh đó, organic cation transporter -1 (OCT-1) là một kênh có vai trò đưa imatinib vào tế bào, nó được chứng minh có ảnh hưởng đến tính khả dụng của thuốc trong tế bào Hoạt động OCT-1 thấp gây giảm nồng độ thuốc trong tế bào, từ đó làm tăng nguy cơ kháng thuốc, ngược lại khi hoạt động của OCT-1 cao thuốc được đưa đầy đủ vào trong tế bào, giúp cải thiện tỉ lệ đạt MMR, thời gian sống không biến cố - ESF (event free survival) và OS ở người bệnh BCMDT được điều trị bằng imatinib 41,42 Ngoài ra, vai trò của OCT-1 cũng được thể hiện qua một nghiên cứu khác Nghiên cứu ghi nhận cùng một nồng độ đáy của imatinib trong huyết tương 4 Những người bệnh này cần phải dùng thuốc kháng tiết axit trước hoặc sau 2 giờ dùng dasatinib 47,48

Cơ chế kháng không phụ thuộc BCR-ABL1

Khoảng 50% người bệnh mắc BCMDT có đáp ứng kém hoặc tiến triển bệnh có đột biến vùng kinase, điều này cho thấy những người bệnh còn lại kém đáp ứng với điều trị là do các cơ chế khác, không phụ thuộc BCR-ABL1 Trong đó, những con đường tín hiệu phụ được đề cập đến nhiều nhất.

Hình 1.7 Cơ chế gây kháng thuốc ở người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy 49

MAPK (mitogen – activated protein kinase) còn gọi là con đường RAF/MEK/ERK hay RAS là con đường tín hiệu chính chịu trách nhiệm cho sự tăng sinh, tồn tại và ức chế sự chết theo chương trình của tế bào có gen BCR-ABL1 dương tính 49 Thuốc ức chế men tyrosine kinase có thể ức chế con đường này bằng cách ức chế protein BCR-ABL1 và gây chết theo chương trình các tế bào ác tính Tuy nhiên, sự hoạt hóa con đường MAPK được điều khiển bởi các cơ chế không phụ thuộc vào tín hiệu BCR-ABL1 như đột biến các chất trung gian trong con đường RAS, có thể

Những con đường tín hiệu phụ Đột biến vùng kinase BCR-ABL

Bất thường NST khác kèm theo

Các nghiên cứu tại Việt Nam về bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng imatinib 33 2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Imatinib ra đời được xem như là một cuộc cách mạng trong điều trị BCMDT, nhiều công trình nghiên cứu cho thấy hiệu quả thực sự của imatinib trên bệnh BCMDT mới chẩn đoán 1,73,74 Tuy hiệu quả điều trị của imatinib ở người bệnh BCMDT rất khả quan, nhưng việc kháng imatinib cũng gặp ở khoảng 1/3 người bệnh 5 Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Quốc Thành, tổng kết 10 năm trên 421 người bệnh, ghi nhận có 21,3% người bệnh kháng imatinib Trong nghiên cứu này cũng ghi nhận 73,9% người bệnh kháng imatinib không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1. Tuy nhiên ở nghiên cứu này, tác giả không đánh giá hiệu quả điều trị của riêng từng nhóm có đột biến và không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1 2 Điều trị được khuyến cáo ở người bệnh BCMDT kháng imatinib là chuyển sang thuốc ức chế men tyrosine kinase thế hệ sau 28 Tuy nhiên, việc tiếp cận với thuốc ức chế men tyrosine kinase thế hệ sau còn hạn chế và giá thành cũng là một rào cản đáng kể Trước năm 2015, tại bệnh viện TMHH, đa số người bệnh kháng imatinib được điều trị tăng liều imatinib Nghiên cứu của tác giả Huỳnh Đức Vĩnh Phú ghi nhận người bệnh đạt đáp ứng DTTB với liều cao imatinib thì có kết cục tốt hơn so với nhóm không đạt, EFS sau 5 năm của nhóm đạt đáp ứng DTTB với liều cao imatinib và không đạt được lần lượt là 100% và 23% (p = 0,01).Ngoài ra, tác giả còn ghi nhận nhóm có đột biến vùng kinase BCR-ABL1 có xác suất sống còn kém hơn so với nhóm không có đột biến, EFS sau 5 năm của nhóm có đột biến và không có đột biến lần lượt là 31% và 73% Tương tự, OS sau 5 năm của nhóm có đột biến và không có đột biến lần lượt là 47% và 76% 6

Hiện nay tại Việt Nam, nilotinib là thuốc ức chế men tyrosine kinase thế hệ hai phổ biến được dùng để điều trị bệnh BCMDT kháng imatinib Tại miền Nam Việt Nam, có một số nghiên cứu bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị của nilotinib trên người bệnh BCMDT được tiến hành tại bệnh viện TMHH và bệnh viện Chợ Rẫy. Nghiên cứu của tác giả Bùi Lê Cường và cộng sự được tiến hành tại bệnh viện Chợ Rẫy bước đầu đánh giá hiệu quả nilotinib trên nhóm người bệnh BCMDT Ph(+) không dung nạp hoặc kháng imatinib, nghiên cứu ghi nhận 21,4% người bệnh đạt CCyR, 57,1% đạt MCyR và tác dụng phụ thường gặp là giảm tiểu cầu 42,8% 75 Tại bệnh viện TMHH, nghiên cứu của tác giả Phù Chí Dũng được tiến hành trên 112 người bệnh kháng hoặc không dung nạp imatinib Nghiên cứu ghi nhận 31,1% người bệnh có đột biến vùng kinase BCR-ABL1 và 68,9% người bệnh không có đột biến.

Về mặt đáp ứng điều trị, tỉ lệ đạt CHR sau 3 tháng và CCyR sau 24 tháng giữa 2 nhóm có và không có đột biến tương đương nhau Còn về tỉ lệ đạt tỉ MMR sau 24 tháng,nhóm có đột biến đạt tỉ lệ MMR cao hơn Điều này được thể hiện qua tỉ lệ đạt CHR sau 3 tháng, CCyR sau 24 tháng, MMR sau 24 tháng giữa nhóm có đột biến và nhóm không có đột biến lần lượt là 83,3%, 78,1%, 72,1% và 85,3%, 65,6%, 49,2% Về mặt hiệu quả điều trị, OS sau 2 năm là 97,9% và PFS sau 2 năm là 93,1% Nhóm tăng liều imatinib trước khi chuyển sang nilotinib có OS và PFS kém hơn nhóm sử dụng nilotinib ngay khi được chẩn đoán kháng imatinib 76 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu Địa điểm nghiên cứu:

Bệnh viện Truyền máu Huyết học.

Nghiên cứu được tiến hành từ 12/2022 đến 08/2023.

Phương pháp nghiên cứu

Mô tả hàng loạt ca.

Cỡ mẫu được xác định theo công thức:

 p: là tỉ lệ ước tính dựa vào nghiên cứu trước đây Chúng tôi chọn p = 0,753 (tương đương với tỉ lệ đạt CCyR sau 24 tháng ở người bệnh BCMDT giai đoạn mạn, kháng imatinib được điều trị nilotinib theo nghiên cứu của Kuo và cộng sự năm 2016) 68

 Z 2 (1-α/2): hệ số tin cậy Chúng tôi chọn hệ số tin cậy là 95%, tương đương với Z(1-α/2) là 1,96.

Từ đó chúng tôi tính được cỡ mẫu là 72 người bệnh Cỡ mẫu tối thiểu sau khi tính thêm 10% hao hụt là 80 người bệnh.

Trong quá trình nghiên cứu, chúng tôi đã xác định được 90 người bệnh được chẩn đoán BCMDT giai đoạn mạn kháng imatinib tại bệnh viện TMHH từ tháng 01/2016 đến tháng 12/2022 thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu và không có tiêu chuẩn loại trừ.

Các tiêu chuẩn đánh giá được sử dụng trong nghiên cứu

Chẩn đoán bệnh bạch cầu mạn dòng tủy

- Khó chịu ở bụng/lách to

- Một số triệu chứng hiếm gặp khác.

- Tìm NST Ph: nhiễm sắc thể đồ, FISH (khi NST Ph âm)

- Xác định gen BCR-ABL1: RT – PCR.

Phân giai đoạn bệnh: (Theo tiêu chuẩn hiệu chỉnh của trung tâm ung thư

 BCMDT giai đoạn tiến triển theo NCCN version 1.2022:

Các thử nghiệm lâm sàng trong kỷ nguyên thuốc ức chế men tyrosine kinase hầu hết đều sử dụng tiêu chuẩn phân loại của MD Anderson Cancer Center hiệu chỉnh (MDACC) hoặc của Cơ quan đăng ký ghép tủy xương Quốc tế (IBMTR – International Bone Marrow Transplant Registry) Vì vậy, việc sử dụng tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) hoặc của Phân loại đồng thuận Quốc tế (ICC – International Consensus Clasification) để chẩn đoán giai đoạn tiến triển và chuyển cấp không được khuyến cáo trên lâm sàng.

 Tế bào non trong tủy hoặc máu ngoại vi có tỉ lệ < 15%.

 Tỉ lệ basophil trong máu ngoại vi < 20%.

 Tiểu cầu trong máu ngoại vi > 100 x 10 9 /L.

 Tế bào non tủy hoặc máu ngoại vi có tỉ lệ ≥ 15% và < 30%.

 Tủy bào và hậu tủy bào trong máu ngoại vi ≥ 30%.

 Tỉ lệ basophil trong máu ngoại vi ≥ 20%.

 Giảm tiểu cầu kéo dài (≤ 100 x 10 9 /L) không liên quan đến điều trị.

 Có các bất thường ACA nguy cơ cao (NST Ph thứ hai, trisomy 8, isochromosome 17q, trisomy 19), nhiễm sắc thể phức tạp hoặc bất thường 3q26.2.

Có một trong các tiêu chuẩn sau:

 Tế bào non trong tủy, máu ngoại vi hoặc cả hai ≥ 30%.

 Xâm lấn tế bào ác tính cơ quan ngoài tủy.

Phân nhóm nguy cơ Sokal

Chỉ số Sokal = exp (0,0116 x (T - 43,3) + 0,0345 x (L – 7,51) + 0,188 x ((TC/700) 2 - 0,563)+ 0,0887 x (tỉ lệ tế bào non máu ngoại vi – 2,1))

Với: T: tuổi (năm), L: lách (cm dưới hạ sườn), TC: số tiểu cầu(10 9 /L) Đánh giá nguy cơ: < 0,8: nguy cơ thấp

ELTS (EUTOS long-term survival score)

Chỉ số ELTS = 0,0025 x (T/10) 3 + 0,0615 x l + 0,1052 x tỉ lệ tế bào non máu ngoại vi + 0,4104 x (TC/1000) -0.5

Với: T: tuổi (năm), L: lách (cm dưới hạ sườn), TC: số tiểu cầu(10 9 /L) Đánh giá nguy cơ: ≤ 1,5680: nguy cơ thấp

Tiêu chuẩn xác định kháng imatinib Đề kháng imatinib là khi không đạt được đáp ứng với imatinib Tiêu chuẩn đề kháng imatinib được dựa theo khuyến cáo ELN 2013, 78 gồm kháng nguyên phát và kháng thứ phát.

Xác định kháng imatinib nguyên phát hoặc thứ phát theo tiêu chuẩn sau 78 :

 Kháng nguyên phát: khi không đạt

 Đáp ứng huyết học hoàn toàn trong 3 tháng.

 Bất cứ đáp ứng di truyền tế bào nào trong 6 tháng.

 Đáp ứng di truyền tế bào một phần trong 12 tháng.

 Đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn trong 18 tháng.

 Kháng thứ phát: Khi người bệnh đã đạt được đáp ứng bước đầu với imatinib (theo tiêu chuẩn đáp ứng tối ưu của ELN 2013) (Bảng 2.1) và mất đáp ứng sau một thời gian điều trị.

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng từng mốc thời gian (theo ELN 2013)

Thời gian Đáp ứng tối ưu Đáp ứng kém tối ưu

3 tháng Đạt CHR và ít nhất đạt được đáp ứng DTTB phần nhỏ (mCyR) (Ph+ ≤ 65%)

Không đạt được đáp ứng DTTB (CyR) nào (Ph+ > 95%)

6 tháng Ít nhất đạt được đáp ứng DTTB một phần Ít hơn PCyR (Ph+ >

Không đạt CyR nào(Ph+ > 95%)

12 tháng Đạt CCyR Đạt PCyR (Ph+ từ

18 tháng Đạt MMR Ít hơn MMR Ít hơn CCyR

Bất cứ thời điểm nào Đạt MMR ổn định và có cải thiện

Mất MMR hoặc có xuất hiện đột biến còn nhạy với imatinib

Mất CHR, mất CCyR hay xuất hiện đột biến kém nhạy với imatinib, biến đổi nhiễm sắc thể có tính chất dòng Điều trị người bệnh kháng imatinib Điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn kháng imatinib và không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1

- Điều trị bằng một trong các thuốc ức chế men tyrosine kinase thế hệ hai (nilotinib, dasatinib hay bosutinib) hoặc tăng liều imatinib:

 Tăng liều imatinib 600 – 800 mg x 1 lần/ngày.

 Nilotinib: 400 mg uống x 2 lần/ngày.

- Người bệnh điều trị tăng liều imatinib được chuyển điều trị nilotinib khi thất bại điều trị với tăng liều imatinib [tiêu chuẩn thất bại được xác định ở các mốc thời gian theo ELN 2013 (Bảng 2.1)].

Theo dõi và đánh giá hiệu quả điều trị (theo phác đồ điều trị BCMDT của bệnh viện TMHH) 79

- Người bệnh sẽ được tái khám mỗi tuần để đánh giá tình trạng lâm sàng, theo dõi huyết đồ đến khi huyết đồ ổn định Sau đó tái khám mỗi tháng Huyết đồ dùng để đánh giá đáp ứng huyết học.

- Định lượng số bản sao BCR-ABL1 bằng phương pháp RQ-PCR được thực hiện mỗi 3 tháng để đánh giá mức độ đáp ứng SHPT Khi đã được MR2 (BCR-ABL1

≤ 1%), RQ-PCR mỗi 3 tháng trong 2 năm tiếp theo và sau đó là mỗi 3 – 6 tháng.

- Các xét nghiệm sinh hóa sẽ thực hiện mỗi 2 – 4 tuần hoặc theo dõi gần hơn khi có biểu hiện bất thường.

- Các tác dụng phụ được đánh giá mỗi lần tái khám và được phân độ theo tiêu chuẩn độc tính thường gặp của Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ.

- Phân tích đột biến vùng kinase BCR-ABL1 trong những trường hợp thất bại điều trị hay kém đáp ứng.

Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị:(Theo hướng dẫn của ELN 2013)

 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng huyết học: Đáp ứng huyết học hoàn toàn khi máu ngoại vi thỏa tất cả các tiêu chuẩn sau:

 Phết máu ngoại vi hiện diện ít hơn 5% basophil và không hiện diện tế bào bạch cầu chưa trưởng thành;

 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng di truyền tế bào bằng kỹ thuật FISH

 Đáp ứng hoàn toàn (CCyR): 0% NST Ph.

 Đáp ứng một phần (PCyR): 1 – 35% NST Ph.

 Đáp ứng phần lớn (MCyR): bao gồm PCyR và CCyR, 0 – 35% NST Ph.

 Đáp ứng phần nhỏ(mCyR): 36 – 65% NST Ph.

 Đáp ứng tối thiểu (minCyR): 66 – 95% NST Ph

 Không đáp ứng: > 95% NST Ph

 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng sinh học phân tử dựa trên định lượng bản sao BCR-ABL1 bằng kỹ thuật RQ – PCR

 Đáp ứng SHPT sớm – EMR (early molecular response) khi BCR-ABL1 ≤ 10% sau 3 tháng hoặc 6 tháng điều trị

 Đáp ứng phần lớn (MMR) khi BCR-ABL1 ≤ 0.1%

 Đáp ứng SHPT sâu – DMR (deep molecular response) khi đạt được MR 4 hoặc MR 4.5 Định nghĩa các biến

Tên biến Định nghĩa và giá trị của biến số Đặc điểm dịch tễ

Tuổi (định lượng) Tính tuổi dựa trên giấy khai sinh, giấy CMND, CCCD

Giới tính (nhị giá) Nam = 0

Lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán ban đầu

Lý do đến khám (danh định)

Lách to/Căng tức hạ sườn trái = 0 Xét nghiệm tăng bạch cầu = 1 Xét nghiệm tăng tiểu cầu = 2 Chóng mặt = 3

Xanh xao = 5 Sốt = 6 Sụt cân = 7 Đau nhức xương = 8 Khác = 9

Triệu chứng lâm sàng (nhị giá)

 Thiếu máu (xanh xao, niêm nhạt)

 Sụt cân không có chủ ý

 Vã mồ hôi về đêm

 Lách to (sờ được khối lách ở hạ sườn trái)

 Gan to (sờ được bờ dưới của gan ở hạ sườn phải)

Biểu hiện triệu chứng lâm sàng:

Có = 1 Độ to của lách (định lượng liên tục)

Tính bằng cm dưới hạ sườn trái, dựa theo kết quả đo trực tiếp trên bệnh nhân

Nhóm nguy cơ Sokal (định lượng liên tục)

Lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán kháng thuốc

Triệu chứng lâm sàng (nhị giá)

 Thiếu máu (xanh xao, niêm nhạt)

 Lách to (sờ được khối lách ở hạ sườn trái)

 Gan to (sờ được bờ dưới của gan ở hạ sườn phải)

Biểu hiện triệu chứng lâm sàng:

Có = 1 Độ to của lách (định lượng liên tục)

Tính bằng cm dưới hạ sườn trái, dựa theo kết quả đo trực tiếp trên bệnh nhân

Cận lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán ban đầu

Mức Hgb lúc chẩn đoán ban đầu, đơn vị g/dL, sau đó được chia làm 3 nhóm: < 8 g/dL, 8 – 10 g/dL, > 10 g/dL (dựa theo mức độ thiếu máu nhẹ, trung bình, nặng theo WHO và nghiên cứu về BCMDT đã thực hiện tại bệnh viện TMHH TP.HCM) 2

Số lượng bạch cầu (định lượng liên tục)

Số lượng bạch cầu WBC lúc chẩn đoán, đơn vị 10 9 /L, sau đó được chia làm 3 nhóm: < 100 x 10 9 /L, 100 –

300 x 10 9 /L, > 300 x 10 9 /L (dựa theo nguy cơ tắc mạch theo phác đồ bệnh viện TMHH TP.HCM và nghiên cứu về BCMDT đã thực hiện tại bệnh viện TMHH TP.HCM) 2

Số lượng bạch cầu ái kiềm

Số lượng bạch cầu basophil lúc chẩn đoán, đơn vị

Số lượng tiểu cầu (định lượng liên tục)

Số lượng tiểu cầu PLT lúc chẩn đoán, đơn vị 10 9 /L, <

150 x 10 9 /L, 150 – 450 x 10 9 /L, > 450 x 10 9 /L (dựa theo nghiên cứu về BCMDT đã thực hiện tại bệnh viện TMHH TP.HCM) 2

Tỉ lệ tế bào non trong máu ngoại vi (định lượng liên tục)

Tỉ lệ tế bào non trong máu ngoại vi lúc chẩn đoán, đơn vị %, sau đó được chia làm 2 nhóm ≤ 5%, > 5%

Tỉ lệ tế bào non trong tủy

Tỉ lệ tế bào non trong tủy lúc chẩn đoán, đơn vị %, sau đó được chia làm 2 nhóm ≤ 5%, > 5%

Nhiễm sắc thể đồ (định lượng liên tục)

Kết quả phân tích nhiễm sắc thể đồ (nhuộm băng G) trên ít nhất 20 tế bào

Dạng chuyển đoạn (danh định) Đặc điểm chuyển đoạn của t(9;22) xác định bằng nhiễm sắc thể đồ

Chuyển đoạn cân bằng = 0 Chuyển đoạn không cân bằng = 1

Có đột biến kèm theo (nhị giá)

Xuất hiện đột biến nhiễm sắc thể khác kèm theo bên cạnh chuyển đoạn t(9;22)

Loại đột biến kèm theo

Tên đột biến nhiễm sắc thể khác kèm theo bên cạnh chuyển đoạn t(9;22)

FISH xác định t(9;22) (nhị giá)

Kết quả xác định có chuyển đoạn t(9;22) bằng phương pháp lai tại chỗ phát huỳnh quang

Cận lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán kháng thuốc

Mức Hgb lúc chẩn đoán kháng thuốc, đơn vị g/dL, sau đó được chia làm 3 nhóm: < 8 g/dL, 8 – 10 g/dL, > 10 g/dL (dựa theo mức độ thiếu máu nhẹ, trung bình, nặng theo WHO)

Số lượng bạch cầu (định lượng liên tục)

Số lượng bạch cầu WBC lúc chẩn đoán kháng thuốc, đơn vị 10 9 /L, sau đó được chia làm 3 nhóm: < 4 x

10 9 /L, 4 – 10 x 10 9 /L, > 10 x 10 9 /L (dựa theo giáo trình huyết học cơ sở - trường Đại học Y Dược TP.HCM)

Số lượng tiểu cầu (định lượng liên tục)

Số lượng tiểu cầu PLT lúc chẩn đoán kháng thuốc, đơn vị 10 9 /L, < 150 x 10 9 /L, 150 – 450 x 10 9 /L, > 450 x

10 9 /L (dựa theo giáo trình huyết học cơ sở - trường Đại học Y Dược TP.HCM)

Tỉ lệ tế bào non trong máu ngoại vi (định lượng liên tục)

Tỉ lệ tế bào non trong máu ngoại vi lúc chẩn đoán kháng thuốc, đơn vị %

RQ – PCR (định lượng liên tục)

Kết quả định lượng tổ hợp gen BCR-ABL1 bằng kỹ thuật RQ – PCR

Giải trình tự gen tìm đột biến vùng kinase BCR-

ABL1 (nhị giá) Âm tính = 0 Dương tính = 1 Đánh giá đáp ứng điều trị với điều trị ban đầu và điều trị bước 2 Đáp ứng huyết học hoàn toàn (nhị giá)

Không đạt = 0 Đạt = 1 Đáp ứng di truyền tế bào

Không đạt PCyR = 0 Đạt CCyR = 1 Đạt PCyR = 2 Đáp ứng sinh học phân tử

(định tính thứ tự) Đạt MMR = 1 Đạt MR4 = 2 Đạt MR4.5= 3 Không đạt MMR = 0 Bệnh tiến triển (nhị giá) Tiến triển bệnh:

 Chuyển giai đoạn tiến triển

Có = 1 Đánh giá kháng thuốc

Kháng imatinib (nhị giá) Kháng nguyên phát = 0

Mất đáp ứng về mặt huyết học = 0 Mất đáp ứng về mặt DTTB = 1 Mất đáp ứng về mặt SHPT = 2 Đánh giá độc tính Độc tính liên quan huyết học (định tính thứ tự)

Các độc tính liên quan đến huyết học (phụ lục 2), mỗi biến nhận 5 giá trị: Không, độ 1, độ 2, độ 3, độ 4 Độc tính không liên quan huyết học (định tính thứ tự)

Các độc tính liên quan không đến huyết học (phụ lục

2), mỗi biến nhận 5 giá trị: Không, độ 1, độ 2, độ 3, độ

Ngưng thuốc (nhị giá) Không = 0

(danh định) Độc tính của thuốc = 0 Điều trị bệnh lý cấp tính khác = 1 Khác = 2

 Định nghĩa thời gian sống trong nghiên cứu 70 :

Phương pháp thu thập, xử lý và phân tích số liệu

Các bước tiến hành nghiên cứu

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu

Phương pháp xử lý số liệu

- Nhập số liệu và mã hóa bằng Microsoft Excel 365

- Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 20.0

Thống kê từ khoa Di truyền học phân tử danh sách các người bệnh có đột biến t(9;22) trên nhiễm sắc thể đồ hoặc kết quả FISH, tổ hợp BCR-ABL1 dương bằng xét nghiệm RT-PCR

Chẩn đoán xác định bệnh BCMDT kháng imatinib (nguyên phát và thứ phát) không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1 đủ tiêu chuẩn chọn bệnh và không có tiêu chuẩn loại trừ Điều trị tăng liều imatinib hoặc điều trị nilotinib

Theo dõi và đánh giá đáp ứng điều trị theo phác đồ bệnh viện

Mục tiêu 1: Đặc điểm lâm sàng, sinh học tại thời điểm chẩn đoán kháng imatinib

- Tỉ lệ đáp ứng về huyết học, di truyền tế bào và sinh học phân tử

- Các phân tích có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 với khoảng tin cậy (KTC) 95%

Phương pháp phân tích số liệu

- Biến số định tính: sử dụng các bảng tần số và phần trăm

- Biến số định lượng: được thể hiện bởi hai thông số là trung bình và độ lệch chuẩn nếu là phân phối chuẩn hoặc bằng trung vị và khoảng nhỏ nhất – lớn nhất nếu không có phân phối chuẩn

- Khi so sánh các tỉ lệ, dùng phép kiểm χ 2 , nếu phép kiểm χ 2 không phù hợp thì dùng phép kiểm chính xác Fisher

- Đánh giá hiệu quả điều trị qua EFS, PFS và OS: sử dụng phương pháp Kaplan-Meier để ước lượng tỉ lệ sống sót và so sánh bằng phương pháp Log-rank test 2 chiều

- Khi phân tích biến định tính, dùng phương trình hồi quy Logistic

- Khi phân tích biến số thời gian sống, dùng phương trình hồi quy Cox

- Trình bày kết quả của số liệu dưới hình thức bảng và biểu đồ bằng chương trình Microsoft Excel 365 và phần mềm SPSS 20.0.

Vấn đề y đức

- Đề tài được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả điều trị người bệnh BCMDT kháng imatinib không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1, nhằm góp thêm dữ liệu cho bác sĩ lâm sàng lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp trên nhóm người bệnh này

- Tất cả các người bệnh trong nghiên cứu đều được điều trị và theo dõi điều trị theo phác đồ của bệnh viện TMHH Phác đồ này đã được soạn thảo, thông qua hội đồng chuyên môn của bệnh viện và trình Sở Y tế TP.HCM, đã được đồng ý cho phép sử dụng điều trị trên người bệnh BCMDT

- Đề tài được thực hiện bằng cách hồi cứu – tiến cứu, lấy số liệu từ hồ sơ bệnh án, hoàn toàn không can thiệp và không ảnh hưởng đến quá trình điều trị và theo dõi đáp ứng điều trị của người bệnh Các thông tin cá nhân của người bệnh được giữ bí mật và chỉ phục vụ cho việc nghiên cứu, không sử dụng cho mục đích khác Bên cạnh đó, đề tài đã được chấp thuận của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu Y Sinh Học đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh, mã số 22780 – ĐHYD

Trong khoảng thời gian từ tháng 01/2016 đến tháng 12/2022 chúng tôi đã xác định được 90 người bệnh được chẩn đoán BCMDT giai đoạn mạn kháng imatinib và không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1 tại bệnh viện TMHH thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu đưa vào nghiên cứu

Sơ đồ 3.1 Diễn biến điều trị của người bệnh BCMDT kháng imatinib trong nghiên cứu

Đặc điểm dịch tễ học của nhóm nghiên cứu

Có 65 nam và 25 nữ, tỉ lệ nam:nữ 2,6:1

Tuổi trung vị của người bệnh lúc chẩn đoán ban đầu là 38 tuổi (nhỏ nhất là 16 tuổi và lớn nhất là 80 tuổi)

Tuổi trung vị của người bệnh lúc chẩn đoán kháng imatinib là 38 tuổi (nhỏ nhất là 16 tuổi và lớn nhất là 80 tuổi)

Biểu đồ 3.1 Phân bố người bệnh theo nhóm tuổi tại thời điểm chẩn đoán ban đầu và thời điểm chẩn đoán kháng thuốc (n = 90)

 Nhận xét: Tỉ lệ nam mắc bệnh nhiều hơn nữ Cả hai thời điểm chẩn đoán ban đầu và chẩn đoán kháng thuốc, nhóm tuổi từ 16-39 chiếm tỉ lệ cao nhất, kế đến là nhóm tuổi từ 40 – 60 tuổi và sau cùng là nhóm tuổi trên 60 chiếm tỉ lệ thấp nhất.

Đặc điểm lâm sàng, sinh học tại thời điểm chẩn đoán ban đầu

Lý do đến khám bệnh

Có 25 người bệnh (27,7%) có xét nghiệm máu bất thường phát hiện qua khám sức khỏe định kỳ hoặc khám bệnh về một bệnh lý khác

Các lý do khiến người bệnh phải khám bệnh được thể hiện trong biểu đồ dưới đây:

16 - 39 tuổi 40 - 60 tuổi 60 tuổi trở lên Thời điểm chẩn đoán lúc đầu Thời điểm chẩn đoán kháng

Biểu đồ 3.2 Lý do đến khám bệnh (n = 90)

 Nhận xét: Lý do khiến người bệnh đến khám nhiều nhất là căng tức hạ sườn trái do lách to, kế đến là phát hiện qua khám sức khỏe xét nghiệm thấy bạch cầu tăng, sau đó là các triệu chứng: sốt, sụt cân và các triệu chứng liên quan đến thiếu máu (xanh xao, mệt, chóng mặt)

Căng tức hạ sườn trái

Tăng bạch cầu trên xét nghiệm

Sụt cân Sốt Tăng tiểu cầu trên xét nghiệm

Chóng mặt Mệt Đau nhức xương

T ỉ l ệ phần t răm ( % ) Đặc điểm lâm sàng

Biểu đồ 3.3 Các triệu chứng lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán ban đầu (n =

 Nhận xét: Hầu hết các người bệnh đều có lách to Các triệu chứng biểu hiện của thiếu máu cũng thường gặp Các triệu chứng khác ít gặp hơn

Biểu đồ 3.4 Phân độ lách to (n = 90)

Lách to Thiếu máu Gan to Sốt

30,0 Đã cắt lách do tai nạn Không to Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4

 Nhận xét: Ghi nhận 1 trường hợp đã cắt lách trước khi chẩn đoán bệnh do tai nạn Lách to độ 3 – độ 4 chiếm hơn một nửa các trường hơp (56,7%) Đặc điểm huyết đồ, tủy đồ và nhiễm sắc thể đồ

Bảng 3.1 Các chỉ số tế bào máu và tế bào non tại thời điểm chẩn đoán

Chỉ số Trung vị Giá trị nhỏ nhất

Tỉ lệ tế bào non trong máu ngoại vi (%) 2 0 9

Tỉ lệ tế bào non trong tủy (%) 3 1 7

 Số lượng bạch cầu trung vị cao hơn giá trị bình thường, số lượng tiểu cầu trung vị trong ngưỡng bình thường, nồng độ hemoglobin trung vị thấp hơn giá trị bình thường

 Tỉ lệ tế bào non trong máu ngoại vi và trong tủy xương phù hợp giai đoạn mạn

Bảng 3.2 Phân nhóm các chỉ số tế bào máu và tế bào non tại thời điểm chẩn đoán

Chỉ số Tần số (n) Tỉ lệ (%)

Tỉ lệ tế bào non trong máu ngoại vi

Tỉ lệ tế bào non trong tủy

 Tỉ lệ người bệnh có nồng độ hemoglobin > 10 g/dL chiếm nhiều nhất (58,9%)

 Đa số người bệnh có số lượng bạch cầu ≥ 100 x 10 9 /L trong đó 35,6% người bệnh có số lượng bạch cầu từ 100 – 300 x 10 9 /L và 51,1% trường hợp có số lượng bạch cầu tăng trên 300 x 10 9 /L có nguy cơ tắc mạch cao

 Gần một nửa số người bệnh có số lượng tiểu cầu tăng cao tại thời điểm chẩn đoán, trong đó có 6,6% trường hợp có số lượng tiểu cầu tăng trên 1000 x

10 9 /L có nguy cơ tắc mạch và xuất huyết rất cao

 Hầu hết các người bệnh có tỉ lệ tế bào non trong máu ngoại vi và trong tủy

Biểu đồ 3.5 Nhiễm sắc thể đồ tại thời điểm chẩn đoán ban đầu (n = 90)

 Nhận xét: Có 15 người bệnh không ghi nhận được dữ liệu nhiễm sắc thể đồ tại thời điểm chẩn đoán ban đầu, chiếm 16,7% Phần lớn người bệnh có chuyển vị t(9;22)(q34;q11) đơn thuần tại thời điểm chẩn đoán (74,3%)

Biểu đồ 3.6 Phân nhóm nguy cơ theo Sokal và ELTS (n = 90)

 Người bệnh nhóm nguy cơ trung bình theo Sokal và ELTS chiếm tỉ lệ cao nhất

Bình thường Không có dữ liệu

 Có sự đối nghịch giữa Sokal và ELTS Theo ELTS, tỉ lệ người bệnh được xếp nhóm nguy cơ thấp cao hơn nhóm nguy cơ cao, còn theo Sokal thì tỉ lệ nguy cơ thấp và nguy cơ cao là tương đương nhau Đặc điểm điều trị imatinib trước kháng thuốc

- Thời gian trung vị điều trị imatinib trước khi chẩn đoán kháng thuốc là 7 tháng (1 – 40 tháng)

- Trong quá trình điều trị, có 28,9% người bệnh tạm ngưng thuốc vì một số lý do Thời gian trung vị ngưng thuốc là 8 tuần (2 tuần – 12 tuần)

Biểu đồ 3.7 Phân bố lý do tạm ngưng imatinib (n = 90)

- Có 10 người bệnh (11,1%) phải giảm liều imatinib 300 mg/ngày hoặc điều trị imatinib với liều 300 mg và 400 mg xen kẽ trước khi chẩn đoán kháng thuốc do tác dụng phụ của imatinib

11,5 Khó đi lại để tái khám trong thời gian covid Giảm tiểu cầu Giảm bạch cầu hạt Tăng men gan

Do điều trị bệnh lý cấp tính khác

Biểu đồ 3.8 Phân bố lý do giảm liều imatinib (n = 90)

- Có 56,5% người bệnh nhóm nguy cơ thấp, 22% người bệnh nhóm nguy cơ trung bình và 15,4% người bệnh nhóm nguy cơ cao theo Sokal tạm ngưng thuốc trong quá trình điều trị imatinib trước kháng thuốc

- Có 8,7% người bệnh nhóm nguy cơ thấp, 9,8% người bệnh nhóm nguy cơ trung bình và 15,4% người bệnh nhóm nguy cơ cao theo Sokal tạm ngưng thuốc Đặc điểm đáp ứng điều trị với imatinib trước khi kháng thuốc

- Có 95,6% người bệnh đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn, thời gian đạt trung vị là 27 ngày (7 – 90 ngày) Có 56,7% người bệnh đạt đáp ứng huyết học sau

- 33,3% người bệnh đạt được ít nhất PCyR và 48,9% người bệnh không đạt được PCyR với điều trị imatinib ban đầu

Giảm tiểu cầu Giảm bạch cầu hạt Tăng men gan Nôn và buồn nôn

Biểu đồ 3.9 Đáp ứng điều trị với imatinib ban đầu (n = 90)

 Nhận xét: Đa số người bệnh (95,6%) người bệnh đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn Ghi nhận 4 người bệnh (4,4%) không đạt được đáp ứng nào Đặc điểm kháng thuốc

Bảng 3.3 Đặc điểm kháng thuốc Đặc điểm kháng thuốc Tần số (n) Tỉ lệ (%)

Dạng kháng thuốc (kháng thuốc về mặt)

 Đa số người bệnh được phân loại kháng thuốc nguyên phát

Không đạt đáp ứng nào

 Phần lớn các trường hợp kháng thuốc về mặt SHPT (66,7%), kế đó là kháng thuốc về mặt DTTB (24,4%) và chỉ 8,9% trường hợp kháng thuốc về mặt huyết học.

Đặc điểm lâm sàng, sinh học tại thời điểm chẩn đoán kháng thuốc

Biểu đồ 3.10 Đặc điểm lâm sàng khi chẩn đoán đoán kháng imatinib (n = 90)

 Nhận xét: Hầu hết người bệnh không biểu hiện triệu chứng lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán kháng thuốc Các triệu chứng lâm sàng biểu hiện hiện tại thời điểm kháng thuốc chiếm tỉ lệ thấp (< 10%) Đặc điểm sinh học

Hiện nay, theo khuyến cáo của tổ chức ELN năm 2020, người bệnh khi nghi ngờ kháng imatinib sẽ được chỉ định thực hiện một số xét nghiệm để chẩn đoán và định hướng lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp Các xét nghiệm được khuyến cáo bao gồm: huyết đồ, tủy đồ, nhiễm sắc thể đồ, định lượng gen BCR-ABL1 bằng kỹ thuật RQ-PCR và tìm đột biến vùng kinase BCR-ABL1 bằng kỹ thuật Sanger hoặc NGS Thực trạng tại bệnh viện TMHH, trước đây tất cả người bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi đều được làm huyết đồ, định lượng gen BCR-ABL1 và tìm đột biến gen vùng kinase BCR-ABL1 Chỉ một số người bệnh được thực hiện tủy đồ và nhiễm sắc

Tỉ lệ phần trăm (%) thể đồ khi nghi ngờ bệnh tiến triển hoặc chuyển cấp Tất cả người bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi đều không ghi nhận có đột biến vùng kinase BCR-ABL1 Đặc điểm huyết học

Bảng 3.4 Các chỉ số tế bào máu tại thời điểm chẩn đoán kháng imatinib

Chỉ số Trung vị Giá trị nhỏ nhất

 Nhận xét: Nồng độ hemoglobin trung vị, số lượng bạch cầu trung vị và số lượng tiểu cầu trung vị tại thời điểm chẩn đoán kháng thuốc đều nằm trong giới hạn bình thường

Bảng 3.5 Phân nhóm các chỉ số tế bào máu tại thời điểm chẩn đoán kháng imatinib

Chỉ số Tần số (n) Tỉ lệ (%)

 Hầu hết các trường hợp đều có nồng độ hemoglobin > 10g/dL

 Phần lớn người bệnh (84,4)% có số lượng bạch cầu trong giới hạn bình thường Tỉ lệ thấp các trường hợp có số lượng bạch cầu < 4 x 10 9 /L và > 10 x 10 9 /L (dưới 10%)

 Có 65,6% trường hợp có số lượng tiểu cầu bình thường và 31,1% trường hợp có số lượng tiểu cầu < 150 x 10 9 /L, trong đó trường hợp thấp nhất là số lượng tiểu cầu 40 x 10 9 /L, đa số các trường hợp giảm số lượng tiểu cầu là do tác dụng phụ huyết học của imatinib Đặc điểm di truyền học

- Trong 18 người bệnh được theo dõi điều trị bằng xét nghiệm FISH ghi nhận tỉ lệ NST Ph trung vị tại thời điểm chẩn đoán kháng thuốc là 21% (2 – 98%)

- Trong 72 người bệnh được theo dõi điều trị bằng xét nghiệm RQ-PCR ghi nhận tỉ lệ BCR-ABL1 trung vị tại thời điểm chẩn đoán kháng thuốc là 8,86

Đánh giá hiệu quả điều trị và sống còn

Đánh giá hiệu quả điều trị Đáp ứng huyết học hoàn toàn

Ghi nhận 4 trường hợp mất đáp ứng huyết học và 4 trường hợp không đạt được đáp ứng huyết học khi điều trị với imatinib ban đầu Trong 8 trường hợp này, 3/5 trường hợp (60%) ở nhóm tăng liều imatinib đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn và tất cả các trường hợp ở nhóm điều trị nilotinib đạt đáp ứng huyết học trong vòng 3 tháng kể từ khi điều trị bước hai Thời gian trung vị đạt đáp ứng huyết học là 30 ngày (8 –

89) ngày Đáp ứng di truyền tế bào

Biểu đồ 3.11 So sánh tỉ lệ đạt CCyR ở hai nhóm (n = 90)

 Nhận xét: Tại hai thời điểm 12 tháng và 24 tháng, tỉ lệ người bệnh đạt CCyR ở nhóm tăng liều imatinib thấp hơn so với nhóm điều trị nilotinib và sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm

Biểu đồ 3.12 Tỉ lệ cộng dồn đạt đáp ứng DTTB hoàn toàn theo thời gian ở hai nhóm (n = 90)

Tăng liều imatinib Điều trị nilotinib

 Thời gian trung vị đạt CCyR ở nhóm tăng liều imatinib và nhóm điều trị nilotinib là 6 tháng

 Tỉ lệ cộng dồn đạt CCyR ở nhóm tăng liều imatinib và nhóm điều trị nilotinib tại thời điểm 12 tháng lần lượt là 74,1% (95% KTC: 61 – 87,2%) và 91,7% (95% KTC: 83,4 – 100%)

 Tỉ lệ cộng dồn đạt CCyR ở nhóm tăng liều imatinib và nhóm điều trị nilotinib tại thời điểm 18 tháng lần lượt là 90,3% (95% KTC: 80,6 – 100%) và 95,8% (95% KTC: 87,8 – 100%)

 Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm (p = 0,271) Đáp ứng sinh học phân tử

Biểu đồ 3.13 So sánh tỉ lệ đạt MMR ở hai nhóm (n = 90)

 Nhận xét: Tại hai thời điểm 12 tháng và 24 tháng, tỉ lệ người bệnh đạt MMR ở nhóm tăng liều imatinib thấp hơn so với nhóm người bệnh điều trị nilotinib và sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm

Bảng 3.6 So sánh tỉ lệ đạt MR 4 , MR 4.5 ở hai nhóm Đáp ứng Tăng liều imatinib, n

 Nhận xét: Tỉ lệ đạt MR 4 và MR 4.5 ở nhóm tăng liều imatinib thấp hơn nhóm điều trị nilotinib và sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm

Biểu đồ 3.14 Tỉ lệ cộng dồn đạt đáp ứng SHPT phần lớn theo thời gian ở hai nhóm (n = 90)

 Thời gian trung vị đạt MMR ở nhóm tăng liều imatinib và nhóm điều trị nilotinib lần lượt là 15 tháng và 12 tháng

 Tỉ lệ cộng dồn đạt MMR ở nhóm tăng liều imatinib và nhóm điều trị nilotinib tại thời điểm 12 tháng lần lượt là 45,4% (95% KTC: 30,5 – 60,3%) và 58,3% (95% KTC: 38,1 – 78,5%)

Tăng liều imatinib Điều trị nilotinib

 Tỉ lệ cộng dồn đạt MMR ở nhóm tăng liều imatinib và nhóm điều trị nilotinib tại thời điểm 18 tháng lần lượt là 73,2% (95% KTC: 55,6 – 90,8%) và 75,7% (95% KTC: 56,5 – 94,9%)

 Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm (p = 0,466) Đánh giá sống còn

Thời gian sống không biến cố

Biểu đồ 3.15 Thời gian sống không biến cố của hai nhóm (n = 90)

- Thời gian theo dõi trung vị của hai nhóm là 17 tháng

 EFS ước tính sau 24 tháng của nhóm tăng liều imatinib và nhóm điều trị nilotinib lần lượt là 66,6% (95% KTC: 49,7 – 83,6%) và 91,7% (95% KTC: 83,4 – 100%)

 Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm (p = 0,019)

Thời gian sống không tiến triển bệnh

Biểu đồ 3.16 Thời gian sống không tiến triển bệnh của hai nhóm (n = 90)

 PFS ước tính sau 24 tháng của nhóm tăng liều imatinib và nhóm điều trị nilotinib lần lượt là 92,8 (95% KTC: 85,6 – 100%) và 100%

 PFS ước tính sau 36 tháng của nhóm tăng liều imatinib và nhóm điều trị nilotinib lần lượt là 81,2 (95% KTC: 57,9 – 100%) và 88,9% (95% KTC: 68,8 – 100%)

 PFS ước tính sau 48 tháng của nhóm tăng liều imatinib và nhóm điều trị nilotinib lần lượt là 81,2 (95% KTC: 57,9 – 100%) và 88,9% (95% KTC: 68,8 – 100%)

 Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm (p = 0,589)

Thời gian sống còn toàn bộ

Biểu đồ 3.17 Thời gian sống còn toàn bộ của hai nhóm (n = 90)

 OS ước tính sau 24 tháng của nhóm tăng liều imatinib và nhóm điều trị nilotinib lần lượt là 94,7% (95% KTC: 89,8 – 99,6%) và 100 %

 OS ước tính sau 36 tháng của nhóm tăng liều imatinib và nhóm điều trị nilotinib lần lượt là 85,3% (95% KTC: 65,5 – 100%) và 90,9% (95% KTC: 73,8 – 100%)

 OS ước tính sau 48 tháng của nhóm tăng liều imatinib và nhóm điều trị nilotinib lần lượt là 85,3% (95% KTC: 65,5 – 100%) và 90,9% (95% KTC: 73,8 – 100%)

 Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm (p = 0,673)

Mối liên quan giữa các yếu tố với đáp ứng điều trị và sống còn

Mối liên quan giữa các yếu tố và đáp ứng với điều trị bước hai

Bảng 3.7 Phân bố theo nhóm các yếu tố ảnh hưởng bất lợi đến đáp ứng điều trị bước hai ở hai nhóm Điểm Tăng liều imatinib, n (%) Điều trị nilotinib, n (%)

Bảng 3.8 Liên quan giữa các yếu tố và đáp ứng điều trị bước hai ở nhóm tăng liều imatinib

Yếu tố n Đạt CCyR sau

ELTS lúc chẩn đoán ban đầu

Sokal lúc chẩn đoán ban đầu

Thời gian điều trị imatinib trước khi kháng thuốc

0,006 Đạt được ít nhất PCyR với imatinib trước khi kháng thuốc Đạt Không đạt

 Nhận xét: Qua phân tích:

 Người bệnh nguy cơ thấp theo ELTS tại thời điểm chẩn đoán ban đầu, kháng thuốc thứ phát, kháng thuốc về mặt DTTB và SHPT, thời gian điều trị imatinib trước khi kháng thuốc lớn hơn 7 tháng và đạt được ít nhất PCyR với imatinib trước khi kháng thuốc đều có liên quan đến khả năng đạt được đáp ứng tốt về DTTB hoàn toàn tại thời điểm 24 tháng Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05)

 Người bệnh kháng thuốc thứ phát, thời gian điều trị imatinib trước khi kháng thuốc lớn hơn 7 tháng và đạt được ít nhất PCyR với imatinib trước khi kháng thuốc đều có liên quan đến khả năng đạt được đáp ứng tốt về SHPT phần lớn tại thời điểm 24 tháng Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05)

Bảng 3.9 Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến CCyR sau 24 tháng ở nhóm tăng liều imatinib

12,3 0,39 – 402,3 0,153 Đạt được ít nhất PCyR với imatinib trước khi kháng thuốc Đạt Không đạt

 Nhận xét: Qua phân tích đa biến, không có yếu tố nào thực sự có ảnh hưởng đến tỉ lệ đạt được đáp ứng DTTB hoàn toàn tại thời điểm 24 tháng ở nhóm tăng liều imatinib

Bảng 3.10 Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến MMR sau 24 tháng ở nhóm tăng liều imatinib

4,474 0,956 – 20,9 0,057 Đạt được ít nhất PCyR với imatinib trước khi kháng thuốc Đạt Không đạt

 Nhận xét: Qua phân tích đa biến, không có yếu tố nào thực sự có ảnh hưởng đến tỉ lệ đạt đáp ứng SHPT phần lớn tại thời điểm 24 tháng ở nhóm tăng liều imatinib

Bảng 3.11 Liên quan giữa các yếu tố và đáp ứng điều trị bước hai ở nhóm điều trị nilotinib

Yếu tố n Đạt CCyR sau

0,44 Đạt được ít nhất PCyR với imatinib trước khi kháng thuốc Đạt Không đạt

 Nhận xét: Qua phân tích, không có yếu tố nào liên quan đến khả năng đạt được đáp ứng DTTB hoàn toàn và SHPT phần lớn tại thời điểm 24 tháng ở nhóm điều trị nilotinib

Mối liên quan giữa các yếu tố và sống còn

Bảng 3.12 Phân bố theo nhóm các yếu tố ảnh hưởng bất lợi đến sống còn ở hai nhóm Điểm Tăng liều imatinib, n (%) Điều trị nilotinib, n (%)

Bảng 3.13 Liên quan giữa các yếu tố và sống còn ở nhóm điều trị tăng liều imatinib

0,225 0,023 0,017 0,392 Đạt được ít nhất PCyR với imatinib trước khi kháng thuốc Đạt Không đạt

0,564 0,282 0,271 0,298 Đạt CCyR khi điều trị bước hai Đạt Không đạt

 Nhận xét: Qua phân tích:

 Yếu tố thời gian điều trị imatinib trước khi kháng thuốc và đạt đáp ứng CCyR khi điều trị bước hai có liên quan đến EFS ở nhóm tăng liều imatinib

Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05)

 Không có yếu tố nào liên quan đến PFS ở nhóm tăng liều imatinib

Bảng 3.14 Phân tích đa biến các yếu tố liên quan đến EFS ở nhóm điều trị tăng liều imatinib

0,064 – 1,256 0,097 Đạt CCyR khi điều trị bước hai Đạt Không đạt 0,047

 Nhận xét: Qua phân tích đa biến, đạt được CCyR khi điều trị bước hai ảnh hưởng thực sự đến EFS ở nhóm tăng liều imatinib

Bảng 3.15 Liên quan giữa các yếu tố và sống còn ở nhóm điều trị nilotinib

1,038 0,979 1,225 0,887 Đạt được ít nhất PCyR với imatinib trước khi kháng thuốc Đạt Không đạt

0,028 0,581 0,026 0,579 Đạt CCyR khi điều trị bước hai Đạt Không đạt

 Nhận xét: Qua phân tích, không có yếu tố nào liên quan đến EFS và PFS ở nhóm điều trị nilotinib.

Độc tính của imatinib và nilotinib trong nghiên cứu

Độc tính liên quan đến imatinib

Bảng 3.16 Phân bố độc tính liên quan đến imatinib Độc tính Độ 1 - 2, n (%) Độ 3 - 4, n (%) Tổng cộng, n (%) Độc tính liên quan đến huyết học

Thiếu máu 2 (3,2) 0 (0) 2 (3,2) Độc tính không liên quan huyết học

 Độc tính liên quan đến huyết học phổ biến nhất là giảm tiểu cầu

 Độc tính không liên quan đến huyết học phổ biến nhất là biến chứng trên đường tiêu hóa như đau thượng vị và nôn ói, thường gặp ở mức độ nhẹ đến trung bình Độc tính liên quan đến nilotinib

Bảng 3.17 Phân bố độc tính liên quan đến nilotinib Độc tính Độ 1 - 2, n (%) Độ 3 - 4, n (%) Tổng cộng, n (%) Độc tính liên quan đến huyết học

Thiếu máu 1 (2,6) 0 (0) 1 (2,6) Độc tính không liên quan huyết học

 Độc tính liên quan đến huyết học phổ biến là giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu

 Độc tính không liên quan đến huyết học phổ biến nhất liên quan đến chuyển hóa (tăng triglyceride máu và tăng glucose máu) và độc tính trên tim mạch (QTc kéo dài)

Từ tháng 1 năm 2016 đến tháng 12 năm 2022, có 90 người bệnh BCMDT kháng imatinib thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu được đưa vào phân tích trong nghiên cứu Chúng tôi có một số bàn luận sau:

Đặc điểm dịch tễ học của nhóm nghiên cứu

Tại thời điểm chẩn đoán ban đầu, quần thể trong nghiên cứu của chúng tôi tương đối trẻ, tuổi trung vị tại thời điểm kháng thuốc là 38 tuổi (16 – 80 tuổi) Trong đó, độ tuổi từ 16 – 39 tuổi chiếm tỉ lệ cao nhất 55,6% và độ tuổi lớn hơn 60 tuổi chiếm tỉ lệ thấp nhất 10% Điều này là phù hợp với các nghiên cứu trên thế giới, theo tổ chức ELN, độ tuổi mắc bệnh ở châu Á và châu Phi trẻ hơn so với phương Tây và các nước châu Âu Báo cáo của Au ghi nhận, tuổi trung vị mắc bệnh trong các nghiên cứu tại Thái Lan, Hàn Quốc và Ấn Độ là 36 – 40 tuổi, 80 thấp hơn so với một số nghiên cứu khác tại Mỹ và châu Âu Tuổi trung vị tại thời điểm chẩn đoán ban đầu ở các nước phương Tây là 55 – 65 tuổi 80,81

Tương tự thời điểm chẩn đoán ban đầu, tuổi trung vị tại thời điểm chẩn đoán kháng thuốc trong nghiên cứu của chúng tôi là 38 tuổi (16 – 80 tuổi) Nhóm tuổi 16 – 39 tuổi chiếm tỉ lệ cao nhất 52,2% và nhóm người bệnh lớn hơn 60 tuổi chiếm tỉ lệ nhỏ nhất 11,2% Điều này tương đồng với nghiên cứu của Rajappa tại Ấn Độ, tác giả ghi nhận độ tuổi trung vị của người bệnh kháng imatinib là 36 tuổi 24 Tuy nhiên, một báo cáo tổng hợp các nghiên cứu tại khu vực Đông Nam Á, độ tuổi trung vị chẩn đoán kháng imatinib là 45 – 50 tuổi 10 cao hơn chúng tôi, có lẽ do sự khác nhau về cỡ mẫu nên dẫn đến sự khác biệt này Ngoài ra, nghiên cứu đa trung tâm tại Argentina của Bengio ghi nhận tuổi trung vị của người bệnh kháng imatinib có đột biến và không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1 lần lượt là 46 và 50 tuổi 82 Điều này là phù hợp với một số nghiên cứu trên thế giới, các nước phương Tây có tuổi trung vị chẩn đoán kháng thuốc cao hơn châu Á và châu Phi 9-12

Từ những phân tích trên, có thể thấy tuổi không tác động đến sự kháng thuốc ở người bệnh BCMDT, điều này được thể hiện qua độ tuổi chiếm tỉ lệ cao nhất tại thời điểm ban đầu và tại thời điểm chẩn đoán kháng thuốc là 16 – 39 tuổi Ngoài ra, vì tỉ lệ sống còn, các bệnh lý đi kèm và sự phát triển các biến chứng đều có liên quan đến tuổi nên tuổi là một yếu tố quan trọng, giúp lựa chọn thuốc ức chế men tyrosine kinase phù hợp Tỉ lệ đạt TFR là mục tiêu chính của bất kỳ người bệnh nào, nhưng rõ ràng rằng người bệnh càng trẻ thì tỉ lệ đạt TFR càng cao 28

Số lượng người bệnh nam trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn người bệnh nữ Một số nghiên cứu ở các quần thể khác nhau cũng có sự tương đồng với nghiên cứu của chúng tôi như nghiên cứu của Rajappa thực hiện tại Ấn Độ, 24 nghiên cứu của Bengio thực hiện ở Argentina 82 và nghiên cứu của Au 83 ở Đông Nam Á.

Đặc điểm lâm sàng, sinh học và điều trị tại thời điểm chẩn đoán ban đầu và thời điểm chẩn đoán kháng thuốc

Lý do đến khám bệnh

Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận các triệu chứng của lách to (ăn mau no, căng tức hạ sườn trái, đau hạ sườn trái, sờ thấy khối ở hạ sườn trái) là nguyên nhân thường gặp nhất khiến người bệnh đến khám bệnh (48,9%), kế đó là người bệnh phát hiện bất thường trong xét nghiệm công thức máu khi khám sức khỏe tổng quát hay đi khám vì một bệnh lý khác, chiếm khoảng 30% Các nguyên nhân khác ít gặp hơn như là triệu chứng của thiếu máu (mệt 2,2%, chóng mặt 2,2% và xanh xao 6,7%), sốt 5,6%, sụt cân 5,6% và đau nhức xương 1,1% Về nguyên nhân lách to, nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu của Jabbour tại Hoa Kỳ, tác giả ghi nhận lách to là dấu hiệu được phát hiện trong 40 – 50% trường hợp 20 Cũng trong nghiên cứu này, khoảng 50% người bệnh không triệu chứng và phát hiện bệnh qua khám sức khỏe định kỳ hoặc xét nghiệm công thức máu bất thường Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tỉ lệ người bệnh phát hiện qua xét nghiệm công thức máu thấp hơn, có lẽ là do số lượng người bệnh khám sức khỏe định kỳ tại Việt Nam thấp hơn các nước phát triển Điều này cho thấy cần phải phát triển hệ thống y tế cơ sở và giáo dục chăm sóc sức khỏe cho người dân là rất quan trọng Đặc điểm lâm sàng

Tại thời điểm chẩn đoán ban đầu, hai triệu chứng qua thăm khám thường gặp nhất trong nghiên cứu của chúng tôi là lách to và thiếu máu (xanh xao, mệt mỏi, chóng mặt), thiếu máu gặp ở 72% và lách to chiếm khoảng 87% người bệnh, trong đó lách to độ 3 - độ 4 chiếm khoảng 50% Nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu của Anwer, 84 Nasser và Bhatti Tác giả Nasser thực hiện nghiên cứu trên nhóm đối tượng ở Tanzania, nghiên cứu này ghi nhận thiếu máu và lách to là 2 triệu chứng thường gặp nhất với tỉ lệ lần lượt là 81,7% và 84,2% 21 Theo tác giả Bhatti, tỉ lệ lách to (lách sờ thấy được > 10cm dưới hạ sườn trái) là 47,2% 22 Ngoài ra, nghiên cứu của chúng tôi còn ghi nhận 15,6% trường hợp có gan to tại thời điểm chẩn đoán, tương đương với báo cáo của tác giả Jabour, gan to chiếm khoảng 10% 20 Lách to, thiếu máu và gan to thường là những triệu chứng khi bệnh đã tiến triển được một thời gian Điều này cho thấy phần lớn người bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi được chẩn đoán khi bệnh đã tiến triển Vì vậy, việc khám sức khỏe định kỳ mỗi 6 tháng – 1 năm là cần thiết để phát hiện sớm bệnh

Ngoài ba triệu chứng đã kể trên, một số triệu chứng khác cũng được ghi nhận trong nghiên cứu của Kurobo như sốt (50%), sụt cân (50%) và nhiễm trùng (8,8%) 85 Tuy nhiên, chúng tôi chỉ ghi nhận sốt 2,2%, các triệu chứng như sụt cân hay vã mồ hôi đêm ít được ghi nhận trong nghiên cứu, có thể do hạn chế của nghiên cứu, chúng tôi chỉ ghi nhận dựa trên việc hồi cứu hồ sơ mà không được trực tiếp khai thác thông tin từ người bệnh

Ngược với thời điểm chẩn đoán ban đầu, người bệnh vẫn còn duy trì được đáp ứng với imatinib điều trị trước đó, đặc biệt là đáp ứng huyết học nên rất ít người bệnh có biểu hiện lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán kháng imatinib Các trường hợp còn biểu hiện triệu chứng thường là người bệnh mất đáp ứng hoặc không đạt đáp ứng về mặt huyết học với điều trị imatinib ban đầu Chúng tôi ghi nhận chỉ có 5,5% trường hợp người bệnh có biểu hiện thiếu máu và 7,8% trường hợp khám thấy lách còn to (Biểu đồ 3.10) Đặc điểm này của chúng tôi tương đương với nghiên cứu của tác giả Jabbour, 12 tỉ lệ lách to được ghi nhận là 6% tại thời điểm chẩn đoán kháng thuốc Từ đó, có thể thấy người bệnh kháng imatinib không biểu hiện rõ ràng bằng các triệu chứng lâm sàng Cần thiết phải theo dõi bằng các xét nghiệm di truyền học và huyết đồ để phát hiện sớm tình trạng kháng thuốc Đặc điểm huyết đồ, tủy đồ và di truyền học

Tại thời điểm chẩn đoán bệnh ban đầu, nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận người bệnh thường có thiếu máu mức độ nhẹ đến trung bình với nồng độ hemoglobin trung vị là 9,3 (6,1 – 14,1) g/dL, bạch cầu tăng rất cao so với giá trị bình thường với số lượng bạch cầu trung vị là 189,65 (1,22 – 599) x 10 9 /L và số lượng tiểu cầu trung vị là 416 (74 – 2249) x 10 9 /L, trong giới hạn bình thường Nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với báo cáo của tác giả Xia, 86 nghiên cứu này ghi nhận trung vị của nồng độ hemoglobin, số lượng bạch cầu và số lượng tiểu cầu lần lượt là 9,668 g/dL, 188,69 x 10 9 /L và 363,06 x 10 9 /L Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tôi cũng có số lượng bạch cầu trung vị cao hơn so với nghiên cứu của Reksodiputro, 26 tác giả báo cáo số lượng bạch cầu trung vị là 13,3 x 10 9 /L Lý do có sự khác biệt này có thể là do người bệnh trong nghiên cứu của Reksodiputro được phát hiện ở giai đoạn sớm, điều này được thể hiện qua tỉ lệ người bệnh lách to trong nghiên cứu là 33%

Chúng tôi ghi nhận đa số người bệnh có tỉ lệ tế bào non trong tủy và trong máu ngoại vi ≤ 5% (trên 90% trường hợp), tương đồng với nghiên cứu của Reksodiputro 26 Chúng tôi ghi nhận tỉ lệ tế bào non trong máu ngoại vi và trong tủy trung vị lần lượt là 2 (0 – 9)% và 3 (1 – 7)% phù hợp với giai đoạn mạn, nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu của Peng 25

Hầu hết người bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi có chỉ số huyết học trong giới hạn bình thường tại thời điểm chẩn đoán kháng imatinib, được thể hiện trong Bảng 3.4 Tương tự, nghiên cứu của Kockan ghi nhận các chỉ số huyết học ở nhóm người bệnh không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1 trong giới hạn bình thường, cụ thể nồng độ hemoglobin trung vị là 12,25 g/dL, số lượng bạch cầu trung vị là 5,65 x 10 9 /L và số lượng tiểu cầu trung vị là 224 x 10 9 /L 23 Tuy nhiên, nghiên cứu của Rajappa ghi nhận số lượng bạch cầu trung vị là 11 x 10 9 /L, cao hơn so với nghiên cứu của chúng tôi và so với giới hạn bình thường 24 Điều này có thể là do dân số nghiên cứu của Rajappa đa số người bệnh kháng thuốc về mặt huyết học

Tại thời điểm chẩn đoán ban đầu, phần lớn người bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận chuyển vị t(9;22)(q34;q11) đơn thuần và 6,7% người bệnh có bất thường ACA “minor route” (Biểu đồ 3.5) Điều này phù hợp với nghiên cứu của Specchia và Fabarius 29,87 Specchia nghiên cứu trên 1051 người bệnh mắc BCMDT, 99% trường hợp ở giai đoạn mạn, 0,8% trường ở giai đoạn tiến triển và 0,2% trường hợp là giai đoạn chuyển cấp Trong 889 người bệnh có dữ liệu về kết quả nhiễm sắc thể đồ, tác giả ghi nhận 77% người bệnh không có ACA, 5% người bệnh có ACA nguy cơ cao và 2,8% người bệnh có ACA “minor route” 87 Nghiên cứu của chúng tôi và Specchia ghi nhận tỉ lệ thấp người bệnh có ACA là phù hợp vì ACA thường xuất hiện trong quá trình điều trị thuốc ức chế men tyrosine kinase ACA có thể được xem như là một yếu tố tiên lượng độc lập về các kết cục xấu ở người bệnh, từ giảm khả năng đáp ứng thuốc ức chế men tyrosine kinase, nguy cơ tiến triển bệnh đến thời gian sống còn ngắn hơn Điều này được thể hiện trong nghiên cứu German/Swiss CML 4, ACA nguy cơ cao tương quan với thời gian sống ngắn và nguy cơ tiến bệnh tăng gấp

6 lần 29 Vì vậy, cần thiết thực hiện xét nghiệm nhiễm sắc thể đồ khi nghi ngờ người bệnh kém đáp ứng hoặc mất đáp ứng với thuốc ức chế men tyrosine kinase để phát hiện sớm ACA và có định hướng điều trị phù hợp cho người bệnh Theo NCCN (version 1.2024), nhiễm sắc thể đồ được khuyến cáo thực hiện tại các thời điểm: chẩn đoán lần đầu, không đạt được đáp ứng tối ưu tại các mốc thời gian và bất cứ khi nào mất đáp ứng về mặt huyết học, DTTB hoặc SHPT

Qua phân tích, chúng tôi ghi nhận 25% người bệnh được phân loại nguy cơ thấp và 75% người bệnh được phân loại nguy cơ trung bình – cao theo Sokal; còn theo

ELTS, 36% người bệnh được phân loại nguy cơ thấp và 64% người bệnh được phân loại nguy cơ trung bình – cao Có thể thấy nhiều người bệnh được xét nhóm nguy cơ trung bình – cao khi sử dụng Sokal để đánh giá nguy cơ, điều này là phù hợp với các nghiên cứu trên thế giới 28 Sokal là thang điểm được công bố vào năm 1984, trước khi thuốc ức chế men tyrosine kinase ra đời, khi BCMDT được điều trị bằng liệu pháp diệt tế bào như busulfan hay hydroxyurea Sau khi thuốc ức chế men tyrosine kinase được ra đời, tuổi tác không làm giảm khả năng đáp ứng với thuốc nên theo Sokal thì người bệnh lớn tuổi được đánh giá nguy cơ quá cao và do đó Sokal không còn phù hợp để tiên lượng kết cục của người bệnh BCMDT Vì vậy, điểm EUTOS được phát triển vào năm 2011 để dự đoán đáp ứng sau 18 tháng điều trị Tuy nhiên, giá trị của EUTOS trong thực hành lâm sàng vẫn chưa rõ ràng, vì theo khuyến cáo của tổ chức ELN, 12 tháng là mốc thời gian để xác định thất bại điều trị 88 Ngoài ra, vào năm

2015, tác giả Jiang và cộng sự đã so sánh khả năng dự đoán kết cục của ba thang điểm là Sokal, Hasford và EUTOS Báo cáo của Jiang cho thấy Sokal vượt trội hơn trong việc dự đoán OS, PFS và EFS 89 Năm 2016, khi nhận thấy người bệnh mắc BCMDT thường tử vong do các nguyên nhân khác, với mong muốn dự đoán tỉ lệ tử vong do BCMDT mà thang điểm ELTS được lập ra ELTS dự đoán khả năng sống sót tốt hơn so với Sokal, 90 vào năm 2020, tổ chức ELN đã khuyến nghị sử dụng thang điểm ELTS để phân loại nguy cơ bệnh BCMDT 28

Nghiên cứu của chúng tôi có tỉ lệ người bệnh được phân nguy cơ thấp nhiều hơn so với các nghiên cứu khác trên thế giới 82,91 Trong số 23 người bệnh được phân loại là có nguy cơ thấp theo Sokal, có 56,5% người bệnh tạm ngưng dùng imatinib với thời gian từ 2 tuần đến 12 tuần và 8,7% người bệnh giảm tiểu cầu phải giảm liều imatinib khi điều trị imatinib ban đầu Tạm ngưng imatinib và giảm liều imatinib có thể làm giảm nồng độ thuốc và giảm sự ổn định của nồng độ thuốc trong tế bào Vì vậy, đây có thể nguyên nhân gây kháng thuốc ở những người bệnh có nguy cơ thấp trong nghiên cứu của chúng tôi Điều này cho thấy việc tuân thủ điều trị là rất cần thiết và giúp giảm nguy cơ kháng thuốc Đặc điểm điều trị imatinib trước kháng thuốc

Thời gian trung vị điều trị imatinib trước khi kháng thuốc trong nghiên cứu của chúng tôi là là 7 tháng (1 – 40 tháng), ngắn hơn so với một số nghiên cứu khác trên thế giới Thời gian trung vị điều trị imatinib trong nghiên cứu của Jabbour là 20 tháng

(3 – 76 tháng) 35 và nghiên cứu của Rajappa là 18 tháng (3 – 48 tháng) 24 Quần thể nghiên cứu của tác giả Rajappa có 65,5% trường hợp là kháng thuốc thứ phát, trong khi đó quần thể nghiên cứu của chúng tôi chỉ có 20% các trường hợp là kháng thuốc thứ phát Nhóm kháng thuốc thứ phát thường có thời gian điều trị imatinib ban đầu dài hơn so với nhóm kháng thuốc nguyên phát và đó có thể là lý do mà thời gian trung vị điều trị imatinib trong nghiên cứu của chúng tôi ngắn hơn so với các nghiên cứu khác Đặc điểm đáp ứng điều trị với imatinib trước khi kháng thuốc

Đánh giá hiệu quả điều trị và sống còn sau khi chẩn đoán kháng imatinib

Đáp ứng huyết học hoàn toàn

Có 3 loại đáp ứng được xét đến khi người bệnh BCMDT điều trị bất kỳ thuốc nào trong nhóm thuốc ức chế men tyrosine kinase, bao gồm: đáp ứng huyết học, đáp ứng DTTB và đáp ứng SHPT Đáp ứng huyết học là đáp ứng thường đạt sớm nhất

Tỉ lệ đạt CHR trong nghiên cứu của chúng tôi là 60% ở nhóm tăng liều imatinib và 100% ở nhóm điều trị nilotinib Ở nhóm người bệnh điều trị tăng liều imatinib, nghiên cứu của chúng tôi có tỉ lệ đạt CHR tương đồng với nghiên cứu của Kantarjian, tác giả báo cáo trong 20/59 người bệnh kháng thuốc về mặt huyết học, có 65% người bệnh đạt CHR 94 Ở nhóm điều trị nilotinib, tất cả các người bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi đều đạt được CHR, tương đương với nghiên cứu của Chansung, 91% người bệnh đạt được đáp ứng này 9 Ngược lại, tỉ lệ đạt CHR ở nhóm điều trị nilotinib của chúng tôi cao hơn nghiên cứu của Kuo, tác giả thực hiện nghiên cứu 85 người bệnh giai đoạn mạn hoặc giai đoạn tiến triển kháng hoặc không dung nạp imatinib, tỉ lệ

CHR ghi nhận là 72,9% 68 Sự khác biệt này có thể do là do Kuo nghiên cứu trên nhóm người bệnh giai đoạn mạn và giai đoạn tiến triển còn nghiên cứu của chúng tôi chỉ thực hiện trên nhóm đối tượng giai đoạn mạn Ngoài ra, nghiên cứu của Bengio thực hiện trên 154 người bệnh trong đó 73,5% người bệnh không có đột biến vùng kinase

BCR-ABL1 và tỉ lệ đạt CHR ở nhóm người bệnh này là 40%, thấp hơn so với chúng tôi, có lẽ do nghiên cứu của Bengio thực hiện trên nhóm người bệnh giai đoạn mạn, chuyển cấp và tiến triển nên tỉ lệ đạt CHR thấp hơn của chúng tôi Tuy nhiên, vì chúng tôi chỉ đánh giá trên số ít người bệnh thất bại về mặt huyết học trước kháng thuốc (8/90 người bệnh) nên không thể đại diện cho một quần thể người bệnh kháng imatinib không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1 Đáp ứng di truyền tế bào Đáp ứng DTTB là một đáp ứng quan trọng sau điều trị các thuốc ức chế men tyrosine kinase Theo tổ chức ELN, đáp ứng DTTB hoàn toàn giúp người bệnh giảm được nguy cơ tiến triển bệnh về sau 95 Tỉ lệ người bệnh đạt CCyR ở nhóm tăng liều imatinib và điều trị nilotinib sau 24 tháng trong nghiên cứu của chúng tôi lần lượt là 71,4%% và 85,2% (Biểu đồ 3.11) Ở nhóm điều trị tăng liều imatinib, chúng tôi ghi nhận tỉ lệ đạt CCyR cao hơn so với nghiên cứu của Jabbour và Rajappa Nghiên cứu của Jabbour thực hiện trên đối tượng kháng imatinib được điều trị tăng liều imatinib, trong đó chỉ có 25/84 người bệnh được xét nghiệm tìm đột biến vùng kinase BCR-ABL1 tại thời điểm thất bại với imatinib và ghi nhận 8/25 người bệnh có đột biến 35 Vì trong nghiên cứu của Jabbour khảo sát trên người bệnh kháng imatinib có và không có đột biến vùng kinase BCR-

ABL1 nên tỉ lệ đạt CCyR thấp hơn của chúng tôi Điều này cũng được chứng minh trong nghiên cứu của Rajappa, nghiên cứu được thực hiện trên 90 người bệnh kháng imatinib và được điều trị tăng liều imatinib Trong 29 người bệnh mang đột biến vùng kinase BCR-ABL1 chỉ có 20% đạt được MCyR và trong 61 người bệnh không mang đột biến vùng kinase BCR-ABL1 thì có gần 50% người bệnh đạt được MCyR Hơn nữa, phần lớn người bệnh trong nghiên cứu của Rajappa mất đáp ứng với imatinib về mặt huyết học (71,1%) và tỉ lệ đạt CCyR ở nhóm này rất thấp (18,7%) nên tỉ lệ đạt CCyR chung trong nghiên cứu của Rajappa thấp hơn của chúng tôi là hợp lý 24 Tương tự, nghiên cứu của Begio cũng cho thấy nhóm người bệnh không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1 có tỉ lệ đáp ứng DTTB tốt hơn nhóm người bệnh có đột biến, với tỉ lệ đạt MCyR ở nhóm có đột biến và không có đột biến lần lượt là 2,8% và 26% Điều này chứng tỏ rằng cần thiết phải xét nghiệm tìm đột biến vùng kinase BCR- ABL1 khi thất bại với điều trị imatinib để định hướng lựa chọn điều trị phù hợp với người bệnh về sau Ở nhóm điều trị nilotinib, tỉ lệ đạt CCyR của chúng tôi tương đương với nghiên cứu của Kuo nhưng cao hơn của tác giả Giles Nghiên cứu của Kuo ghi nhận tỉ lệ đạt CCyR tại thời điểm 24 tháng là 75,3% 68 Nghiên cứu được thực hiện trên 85 người bệnh, trong đó đa số người bệnh không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1 (91,8%) và chỉ có 8,2% người bệnh có đột biến này, đặc điểm dân số nghiên cứu của Kuo tương đương với chúng tôi 68 Ngược lại, nghiên cứu của Glies ghi nhận 42% người bệnh có đột biến vùng kinase BCR-ABL1, trong đó có nhiều đột biến không nhạy với nilotinib và chỉ có 45% trường hợp đạt CCyR tại thời điểm 48 tháng sau điều trị nilotinib Ngoài ra, nghiên cứu của Giles còn ghi nhận 24,3% người bệnh người bệnh có ACA tại thời điểm chẩn đoán kháng thuốc, 96 đây cũng là một đặc điểm làm giảm khả năng đáp ứng với thuốc ức chế men tyrosine kinase Do đó, nghiên cứu của Kuo và của chúng tôi có tỉ lệ đạt CCyR cao hơn của Giles Đáp ứng sinh học phân tử Đạt đáp ứng sinh học phân tử phần lớn là một yếu tố tiên lượng quan trọng Nó được chứng minh là có liên quan đến thời gian đạt CCyR và thời gian sống không tiến triển bệnh kéo dài hơn 97 Tỉ lệ đạt MMR tại thời điểm 24 tháng ở nhóm tăng liều imatinib và điều trị nilotinib trong nghiên cứu của chúng tôi lần lượt là 54% và 63% (Biểu đồ 3.13) Nghiên cứu của chúng tôi có tỉ lệ đạt MMR cao hơn so với nghiên cứu của Goh, Cotes và Bengio Goh và Cortes nghiên cứu trên đối tượng người bệnh kháng imatinib và người bệnh không được xem xét có hay không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1, các người bệnh được phân ngẫu nhiên thành hai nhóm, một nhóm điều trị tăng liều imatinib và một nhóm điều trị nilotinib Goh thực hiện nghiên cứu

30 người bệnh, trong đó 17 người bệnh điều trị tăng liều imatinib và 13 người bệnh điều trị nilotinib, tỉ lệ đạt MMR tại thời điểm kết thúc nghiên cứu ở nhóm tăng liều imatinib và nhóm điều trị nilotinib lần lượt là 18,18% và 53,85% 67 Nghiên cứu của Cortes thực hiện trên 191 người bệnh thất bại với điều trị imatinib về mặt DTTB, trong đó 95 người bệnh điều trị tăng liều imatinib và 96 người bệnh điều trị nilotinib, tỉ lệ đạt MMR tại thời điểm 24 tháng lần lượt là 21% và 36% 66 Sự khác biệt này có lẽ do tất cả người bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi không có đột biến vùng kinase

BCR-ABL1, trong khi đó dân số nghiên cứu của hai nghiên cứu này có thể có đột biến nhưng không được mô tả Nghiên cứu của Bengio ghi nhận tỉ lệ đạt MMR ở nhóm người bệnh kháng imatinib không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1 là 15%, thấp hơn so với chúng tôi Có lẽ do Bengio nghiên cứu trên nhóm người bệnh giai đoạn mạn, tiến triển và chuyển cấp, còn nghiên cứu của chúng tôi chỉ thực hiện trên nhóm đối tượng kháng imatinib giai đoạn mạn Bên cạnh đó, tỉ lệ đạt MMR ở nhóm người bệnh điều trị nilotinib của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu của Kuo, tác giả báo cáo tỉ lệ đạt MMR tại thời điểm 24 tháng là 56,8% 68 Sự phù hợp này có thể là do đặc điểm dân số nghiên cứu của chúng tôi và Kuo giống nhau, Kuo thực hiện trên 85 người bệnh kháng imatinib và chỉ có 8,2% trường hợp có đột biến vùng kinase BCR-

ABL1 Ngoài ra, cả nghiên cứu của Cortes, Goh và chúng tôi đều ghi nhận nhóm điều trị nilotinib có tỉ lệ đạt MMR cao hơn nhóm tăng liều imatinib

Hiện nay, vì tuổi thọ của người bệnh BCMDT gần với dân số bình thường nên việc nâng cao chất lượng cuộc sống được ưu tiên ở người bệnh BCMDT Năm 2020, tổ chức ELN khuyến cáo nên điều trị cá nhân hóa mỗi người bệnh BCMDT, tùy vào từng cá nhân mà đặt mục tiêu điều trị khác nhau Hai mục tiêu chính được nêu ra, bao gồm: kéo dài thời gian sống còn toàn bộ gần với dân số bình thường và đạt DMR bền vững 28 Người bệnh sẽ được xem xét ngừng thuốc ức chế men tyrosine kinase khi điều trị thuốc ít nhất 3 năm và đạt được DMR ổn định kéo dài ít nhất 2 năm (NCCN version 1.2024) Tuy nhiên, ở nhóm người bệnh kháng imatinib cần phải thận trọng khi ngừng thuốc ức chế men tyrosine kinase Điều này được thể hiện qua một nghiên cứu tại Trung Quốc, nghiên cứu thực hiện trên 190 người bệnh, qua phân tích đa biến, tác giả ghi nhận người bệnh kháng imatinib có tỷ lệ tái phát về mặt SHPT cao hơn người bệnh không kháng thuốc Ở nhóm người bệnh kháng thuốc chỉ 50% người bệnh duy trì được MMR ít nhất 2 năm, trong khi đó ở nhóm người bệnh không kháng thuốc tỉ lệ này là 70,2% (p < 0,001) Cũng trong nghiên cứu này, tác giả nhận thấy người bệnh kháng imatinib hoặc không kháng imatinib khi được điều trị với thuốc ức chế men tyrosine kinase thế hệ hai có tỉ lệ đạt TFR tương tự so với người bệnh điều trị thuốc ức chế men tyrosine kinase thế hệ hai ở bước đầu Và người bệnh được điều trị với thuốc ức chế men tyrosine kinase thế hệ hai có tỉ lệ đạt TFR cao hơn người bệnh điều trị imatinib 98 DMR được định nghĩa là đạt được MR 4 hoặc MR 4.5 , nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận, tỉ lệ thấp người bệnh đạt MR 4 và MR 4.5 ở nhóm tăng liều imatinib và nhóm điều trị nilotinib (Bảng 3.6) Nhóm tăng liều imatinib có tỉ lệ đạt DMR thấp hơn nhóm điều trị nilotinib, nhóm tăng liều imatinib có tỉ lệ đạt MR 4 và

MR 4.5 lần lượt là 15,1% và 5,6%, trong khi đó tỉ lệ này ở nhóm điều trị nilotinib lần lượt là 21,6% và 13,5% Nghiên cứu của chúng tôi tương đương với nghiên của Kuo, tác giả tiến hành nghiên cứu trên 85 người bệnh điều trị nilotinib sau chẩn đoán kháng imatinib và ghi nhận tỉ lệ đạt MR 4 và MR 4.5 tại thời điểm 24 tháng lần lượt là 16,2% và 7,4% 68 Vì nhóm đối tượng của chúng tôi và Kuo đều là những người bệnh kháng imatinib nên tỉ lệ đạt DMR thấp là phù hợp Đáp ứng DTTB và SHPT giữa nhóm tăng liều imatinib và nhóm điều trị nilotinib

Thuốc ức chế men tyrosine kinase thế hệ hai mang lại nhiều ưu điểm vượt trội hơn so với thuốc ức chế men tyrosine kinase thế hệ một, người bệnh đạt đáp ứng nhanh hơn, sâu hơn và có cơ hội ngưng thuốc cao hơn 99 Điều này được thể hiện qua hai nghiên cứu của Cortes 66 và Goh 67 đã được nhắc đến ở trên, nhóm người bệnh điều trị nilotinib có tỉ lệ đạt CCyR và MMR cao hơn so với nhóm điều trị tăng liều imatinib

(p < 0,05) Tương tự, chúng tôi cũng ghi nhận tỉ lệ đạt CCyR và MMR tại thời điểm

12 tháng và 24 tháng của nhóm điều trị nilotinib cao hơn nhóm điều trị imatinib (Biểu đồ 3.1, Biểu đồ 3.13), mặc dù không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm Lý do có sự khác biệt này có thể là do khác nhau về đặc điểm dân số nghiên cứu của chúng tôi và 2 nghiên cứu này Chúng tôi chỉ nghiên cứu trên nhóm người bệnh kháng imatinib và không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1, do vậy nhóm đối tượng nghiên cứu của tôi vẫn còn đáp ứng với tăng liều imatinib

Tỉ lệ cộng dồn đạt đáp ứng DTTB hoàn toàn ở nhóm tăng liều imatinib và nhóm điều trị nilotinib tại thời điểm 12 tháng trong nghiên cứu của chúng tôi lần lượt là 74,1% và 91,7% (Biểu đồ 3.12) Tác giả Cortes ghi nhận tỉ lệ này tại thời điểm 12 tháng ở nhóm tăng liều imatinib và nhóm điều trị nilotinib lần lượt là 40% và 66% 66

Về tỉ lệ cộng dồn đạt đáp ứng SHPT phần lớn, chúng tôi ghi nhận tỉ lệ ở nhóm tăng liều imatinib và nhóm điều trị nilotinib tại thời điểm 12 tháng lần lượt là 45,4% và 58,3% (Biểu đồ 3.14) Tỉ lệ này tại thời điểm 12 tháng trong nghiên cứu của Cortes ở nhóm tăng liều imatinib và nhóm điều trị nilotinib lần lượt là 19% và 42% Qua phân tích, nghiên cứu của chúng tôi có tỉ lệ cộng dồn đạt đáp ứng DTTB hoàn toàn và tỉ lệ đạt đáp ứng SHPT phần lớn cao hơn so với nghiên cứu của Cortes Có lẽ do sự khác biệt về cỡ mẫu và đặc điểm đột biến vùng kinase BCR-ABL1 của dân số nghiên cứu nên tỉ lệ đạt đáp ứng DTTB và SHPT trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn Chúng tôi thực hiện trên 90 người bệnh kháng imatinib và tất cả người bệnh đều không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1 Nghiên cứu của Cortes thực hiện trên 191 người bệnh kháng imatinib về mặt DTTB, người bệnh trong nghiên cứu của Cortes không được xem xét có hay không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1 Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tôi và Cortes đều ghi nhận nhóm điều trị nilotinib có tỉ lệ cộng dồn đáp ứng DTTB hoàn toàn và tỉ lệ cộng dồn đạt đáp ứng SHPT phần lớn tốt hơn so với nhóm tăng liều imatinib Đánh giá sống còn

Phân tích sống còn là tiêu chí quan trọng để đánh giá hiệu quả của một phương pháp điều trị ung thư Nghiên cứu của chúng tôi phân tích sống còn thông qua đánh giá thời gian sống không tiến triển bệnh, thời gian sống còn không biến cố và thời gian sống còn toàn bộ Qua phân tích, chúng tôi ghi nhận kết quả khá khả quan ở người bệnh kháng imatinib không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1, PFS và OS trong nghiên cứu của chúng tôi gần với dân số bình thường

Độc tính của imatinib và nilotinib trong nghiên cứu

Độc tính liên quan đến imatinib Độc tính liên quan đến huyết học là biến chứng xảy ra thường xuyên sau điều trị tăng liều imatinib, trong đó phổ biến nhất là giảm tiểu cầu Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận có 14,3% trường hợp giảm tiểu cầu sau điều trị tăng liều imatinib, trong đó 12,7% trường hợp giảm tiểu cầu độ 1 – 2 và 1,6% trường hợp giảm tiểu cầu độ 3 – 4, phải ngưng điều trị hoặc giảm liều thuốc một thời gian Nghiên cứu của chúng tôi tương tự với nghiên cứu của Jabbour và Kantarjian 35,71 Bên cạnh đó, biến chứng giảm bạch cầu và thiếu máu cũng xảy ra ở một số ít trường hợp Giảm bạch cầu gặp ở 9,5% trường hợp, trong đó có 1,6% trường hợp giảm bạch cầu độ 3 – 4 và thiếu máu gặp ở 3,2% trường hợp Cơ chế ức chế tủy của imatinib còn chưa được biết rõ Người ta thấy mức độ ức chế tủy của imatinib phụ thuộc và liều lượng, được thể hiện qua việc giảm liều imatinib thì tủy xương sẽ hồi phục 100 Bên cạnh ức chế lên protein BCR- ABL1, imatinib còn ức chế các protein khác có vai trò trong các con đường tạo tế bào máu như c-KIT hay PDGFR Ngoài ra, imatinib còn ức chế hoạt tính tyrosine kinase của các phân tử ABL bình thường, liên quan đến nhiều chức năng sinh học tế bào trong cơ thể như chu trình tế bào, chết theo chương trình và biệt hóa tế bào 32 Imatinib chuyển hóa ở gan thông qua men cytochrome P450 CYP3A4 và CYP3A5, những người bệnh cao tuổi có thể khiếm khuyết quá trình chuyển hóa thuốc hoặc có nhiều bệnh đồng mắc phải điều trị đồng thời các loại thuốc cũng chuyển hóa qua men CYP3A và cạnh tranh chuyển hóa với imatinib Vì vậy, tăng nồng độ imatinib trong huyết tương và dẫn đến tăng độc tính trên cơ thể 101

Qua phân tích, chúng tôi ghi nhận độc tính không liên quan đến huyết học chiếm tỉ lệ thấp (dưới 10%) và chỉ gặp ở mức độ nhẹ và trung bình, nhanh chóng hồi phục sau khi được điều trị hỗ trợ Độc tính đường tiêu hóa là độc tính thường gặp nhất với nôn ói 12,7% và đau thượng vị 7,9% Các biến chứng khác như ngứa da, rash da, phù hay tăng men gan gặp ở tỉ lệ rất thấp (dưới 5%) Nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đồng với một số nghiên cứu trên thế giới 35,71 Độc tính liên quan đến nilotinib

Tương tự như imatinib, bên cạnh ức chế protein BCR-ABL1, nilotinib cũng ức chế các protein khác như c-KIT, PDGFR hay các phân tử ABL bình thường nên độc tính ức chế tủy là không tránh khỏi 102 Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận biến chứng huyết học thường gặp nhất là giảm bạch cầu 10,5%, trong đó giảm bạch cầu độ 3 – độ 4 là 5,3%, kế đến là giảm tiểu cầu gặp 7,9% và giảm tiểu cầu độ 3 – 4 là 2,6%, sau cùng là thiếu máu độ 1 – 2 gặp ở 2,6% Nghiên cứu của chúng tôi có sự khác biệt so với Kuo và Chansung, 9,68 Kuo đánh giá an toàn của nilotinib trên 85 người bệnh kháng imatinib, nghiên cứu ghi nhận giảm tiểu cầu 23,5%, thiếu máu 21,2% và giảm bạch cầu hạt 7% 68 Sự khác biệt giữa nghiên cứu của Kuo và chúng tôi có lẽ là do khác nhau về cỡ mẫu giữa hai nghiên cứu Độc tính không liên quan đến huyết học thường gặp nhất rối loạn chuyển hóa, chúng tôi ghi nhận 26,3% tăng glucose máu và 21,2% tăng triglyceride máu Độc tính ảnh hưởng đến tim mạch, QTc kéo dài gặp ở 13,2% Các biến chứng khác như rash da, đau cơ, tăng bilirubin và tăng men gan chiếm tỉ lệ thấp (dưới 10%).Tương tự như các nghiên cứu khác trên thế giới, 9,68 đa số các độc tính không liên quan đến huyết học thường gặp ở mức độ nhẹ - trung bình, người bệnh có thể hồi phục khi điều trị hỗ trợ.

Hạn chế đề tài

Tiêu chuẩn phân giai đoạn bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi dựa theo tiêu chuẩn MDACC có tỉ lệ tế nào non để xác định giai đoạn mạn, tiến triển và chuyển cấp cao hơn Tại bệnh viên TMHH đang áp dụng với tiêu chuẩn phân giai đoạn bệnh theo WHO năm 2016 nên có sự khác biệt về lựa chọn nhóm người bệnh và đáp ứng điều trị so với các nghiên cứu trong nước Ngoài ra, thuốc thế hệ 2 chỉ có một loại là nilotinib với giá thành cao nên chưa có nhiều người bệnh được chuyển thuốc

Qua nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị ở 90 người bệnh BCMDT kháng imatinib không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1, chúng tôi đã rút ra một số kết luận sau:

1 Đặc điểm lâm sàng và sinh học tại thời điểm chẩn đoán kháng thuốc

- Tuổi trung vị được chẩn đoán kháng imatinib là 38 Người bệnh kháng thuốc tập trung cao ở độ tuổi 16 – 39 tuổi

- Thường gặp ở nam nhiều hơn nữ, nam:nữ 2,6:1

- Lâm sàng: đa số người bệnh không biểu hiện lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán kháng thuốc 7,8% người bệnh có lách to và 5,5% người bệnh biểu hiện thiếu máu)

- Sinh học: Đa số người bệnh có chỉ số huyết học trong giới hạn bình thường

Tỉ lệ NST Ph trung vị là 21%, tỉ lệ BCR-ABL1 trung vị là 8,86

2 Đánh giá đáp ứng điều trị và sống còn

- Tỉ lệ đạt CHR ở nhóm tăng liều imatinib và điều trị nilotinib lần lượt là 60% và 100%

- Tỉ lệ đạt CCyR tại thời điểm 12 tháng ở nhóm tăng liều imatinib và điều trị nilotinib lần lượt là 63,5% và 81,5%

- Tỉ lệ đạt CCyR tại thời điểm 24 tháng ở nhóm tăng liều imatinib và điều trị nilotinib lần lượt là 71,4% và 85,2%

- Tỉ lệ đạt MMR tại thời điểm 12 tháng ở nhóm tăng liều imatinib và điều trị nilotinib lần lượt là 38,1% và 44,4%

- Tỉ lệ đạt MMR tại thời điểm 24 tháng ở nhóm tăng liều imatinib và điều trị nilotinib lần lượt là 54% và 63%

- EFS ước tính sau 24 tháng ở nhóm tăng liều imatinib và điều trị nilotinib lần lượt là 66,6% và 91,7%

- PFS ước tính sau 24 tháng ở nhóm tăng liều imatinib và điều trị nilotinib lần lượt là 92,8% và 100%

- OS ước tính sau 24 tháng ở nhóm tăng liều imatinib và điều trị nilotinib lần lượt là 94,7% và 100%

- Ở nhóm tăng liều imatinib, yếu tố đạt được CCyR với điều trị tăng liều imatinib ảnh hưởng tốt đến EFS

- Giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu là biến chứng liên quan đến huyết học thường gặp khi điều trị tăng liều imatinib và điều trị nilotinib Tỉ lệ giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu ở nhóm tăng liều imatinib và nhóm điều trị nilotinib lần lượt là 14,3%, 9,5% và 7,9%, 10,5% Độc tính mức độ nặng gặp ở số ít người bệnh, tỉ lệ giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu độ 3 – 4 ở nhóm tăng liều imatinib lần lượt là 1,6% và 1,6%, tỉ lệ này ở nhóm điều trị nilotinib lần lượt là 2,6% và 5,3%

- Độc tính không liên quan đến huyết học ở nhóm tăng liều imatinib phổ biến nhất là biến chứng trên đường tiêu hóa (nôn ói 12,7%, đau thượng vị 7,9%) Ở nhóm điều trị nilotinib biến chứng thường gặp nhất là rối loạn chuyển hóa (tăng đường huyết 26,3%, tăng triglyceride 21,2%), ngoài ra nilotinib còn gây kéo dài QTc, chiếm 13,2% Đa số các biến chứng ở mức độ nhẹ - trung bình và có thể hồi phục khi điều trị hỗ trợ

Từ những kết quả ghi nhận trong nghiên cứu, chúng tôi đưa ra những kiến nghị như sau:

1 Điều trị nilotinib ở nhóm người bệnh kháng imatinib không mang đột biến vùng kinase BCR-ABL1

2 Cần nghiên cứu trên cỡ mẫu lớn và thời gian theo dõi điều trị dài hơn nhằm đánh giá lâu dài về hiệu quả điều trị của nhóm người bệnh kháng imatinib không mang đột biến vùng kinase BCR-ABL1

DANH SÁCH CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ

CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1 Nguyễn Thị Thu Uyên, Nguyễn Thị Hồng Hoa, Lê Vũ Hà Thanh, Nguyễn Thị Kim Ngân, Phan Thị Xinh, Nguyễn Quốc Thành “Bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng imatinib không có đột biến vùng BCR-ABL tyrosine kinase” Tạp chí Y học Việt Nam 2023 532: 505 – 514.

1 Cồ Nguyễn Phương Dung, Nguyễn Quốc Thành, Nguyễn Thị Mỹ Hòa Thời gian sống còn của bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng tủy điều trị với imatinib mesylate trong thời gian 5 năm Tạp chí Y học Việt Nam 2014;423:267 - 275

2 Nguyễn Quốc Thành, Nguyễn Thị Mỹ Hòa, Phù Chí Dũng Đánh giá hiệu quả điều trị của Imatinib Mesylate trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn tổng kết 10 năm Tạp chí y học thành phố Hồ Chí Minh 2015;Tập 19 - Số 4

3 Xu Y, Wang Z, Zhang L, et al Differentiation of imatinib -resistant chronic myeloid leukemia cells with BCR-ABL-T315I mutation induced by Jiyuan Oridonin

A Research Paper Journal of Cancer 2023;14(7):1182-1194 doi:10.7150/jca.83219

4 Bhamidipati PK, Kantarjian H, Cortes J, Cornelison AM, Jabbour E Management of imatinib-resistant patients with chronic myeloid leukemia

Therapeutic advances in hematology Apr 2013;4(2):103-17 doi:10.1177/2040620712468289

5 Nguyễn Thị Mỹ Hòa, Nguyễn Tấn Bỉnh Hiệu quả thuốc imatinib mesylate trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn tại bệnh viện TMHH TP.HCM Tạp chí Y học Việt Nam 2010;373(2):143-152

6 Huỳnh Đức Vĩnh Phú Bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng imatinib tại bệnh viện TMHH TP.HCM Luận văn Bác sĩ Nội

Trú Trường đại học Y Dược TP.HCM; 2013

7 Deininger MW Chronic Myeloid Leukemia: An Historical Perspective

8 Hửglund M, Sandin F, Simonsson B Epidemiology of chronic myeloid leukaemia: an update Annals of hematology Apr 2015;94 Suppl 2:S241-7 doi:10.1007/s00277-015-2314-2

9 Chansung K, Sirijerachai C, Lekhakula A, et al Nilotinib As Second-Line Therapy in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Thailand

Experience Blood 2016;128(22):5448-5448 doi:10.1182/blood.V128.22.5448.5448 %J Blood

10 Wongboonma W, Thongnoppakhun W, Auewarakul CU BCR-ABL kinase domain mutations in tyrosine kinase inhibitors-nạve and -exposed Southeast Asian chronic myeloid leukemia patients Experimental and Molecular Pathology

2012/04/01/ 2012;92(2):259-265 doi:https://doi.org/10.1016/j.yexmp.2012.01.007

11 Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, et al Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results Blood 2011;117(4):1141-1145 doi:10.1182/blood-2010-03-277152 %J Blood

12 Jabbour E, Kantarjian H, O'Brien S, et al Predictive factors for outcome and response in patients treated with second-generation tyrosine kinase inhibitors for chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib failure Blood Feb 10

13 Lichtman JLLaMA Chronic myelogenous leukemia and related disorders

14 Rinaldi I, Winston K Chronic Myeloid Leukemia, from Pathophysiology to Treatment-Free Remission: A Narrative Literature Review Journal of blood medicine 2023;14:261-277 doi:10.2147/jbm.S382090

15 Wang SA, Hasserjian RP, Fox PS, et al Atypical chronic myeloid leukemia is clinically distinct from unclassifiable myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms

16 Diamantopoulos PT, Viniou NA Atypical Chronic Myelogenous Leukemia, BCR-ABL1 Negative: Diagnostic Criteria and Treatment Approaches Frontiers in oncology 2021;11:722507 doi:10.3389/fonc.2021.722507

17 Nguyễn Thị Mỹ Hòa, Nguyễn Tấn Bỉnh Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy Bệnh lý huyết học - Lâm sàng và điều trị Đại học Y Dược TP.HCM; 2016:156 - 173

18 David To Yeung TPH Chronic myeloid leukaemia Postgraduate Haematology 7 ed 2016:419 - 437:chap 24

19 Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, O'Brien S, Kurzrock R, Kantarjian HM The biology of chronic myeloid leukemia N Engl J Med Jul 15 1999;341(3):164-72 doi:10.1056/nejm199907153410306

20 Jabbour E, Kantarjian H Chronic myeloid leukemia: 2018 update on diagnosis, therapy and monitoring 2018;93(3):442-459 doi:https://doi.org/10.1002/ajh.25011

21 Nasser A, Hussein A, Chamba C, et al Molecular response to imatinib in patients with chronic myeloid leukemia in Tanzania Blood Advances

22 Bhatti FA, Ahmed S, Ali N Clinical and Hematological Features of 335 Patients of Chronic Myelogenous Leukemia Diagnosed at Single Centre in Northern Pakistan Clinical medicine Blood disorders 2012/01/01 2012;5:CMBD.S10578 doi:10.4137/CMBD.S10578

23 Koỗkan B, Toptaş T, Atagỹndỹz I, Tuğlular AT, ệzer A, Akkiprik M Molecular screening and the clinical impacts of BCR‑ABL KD mutations in patients with imatinib‑resistant chronic myeloid leukemia Oncol Lett 2018/02/01

24 Rajappa S, Mallavarapu KM, Gundeti S, Paul TR, Jacob RT, Digumarti R Kinase domain mutations and responses to dose escalation in chronic myeloid leukemia resistant to standard dose imatinib mesylate Indian journal of medical and paediatric oncology : official journal of Indian Society of Medical & Paediatric Oncology Jul 2013;34(3):221-3 doi:10.4103/0971-5851.123750

25 Peng N, Dou XL, Yu L, et al [Clinical characteristics, treatment pattern, and outcomes in newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia in the chronic phase by age] Zhonghua xue ye xue za zhi = Zhonghua xueyexue zazhi Feb 14

26 Reksodiputro AH, Syafei S, Prayogo N, et al Clinical characteristics and hematologic responses to Imatinib in patients with chronic phase myeloid leukemia (CML) at Cipto Mangunkusumo Hospital Acta medica Indonesiana Jan

27 Wang W, Cortes JE, Tang G, et al Risk stratification of chromosomal abnormalities in chronic myelogenous leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy Blood 2016;127(22):2742-2750 doi:10.1182/blood-2016-01-690230 %J

28 Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, et al European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia Leukemia 2020/04/01

29 Fabarius A, Kalmanti L, Dietz CT, et al Impact of unbalanced minor route versus major route karyotypes at diagnosis on prognosis of CML Annals of hematology Dec 2015;94(12):2015-24 doi:10.1007/s00277-015-2494-9

30 Clark RE, Apperley JF, Copland M, Cicconi S Additional chromosomal abnormalities at chronic myeloid leukemia diagnosis predict an increased risk of progression Blood Adv Feb 23 2021;5(4):1102-1109 doi:10.1182/bloodadvances.2020003570

31 Santos FP, Kantarjian H, Quintás-Cardama A, Cortes J Evolution of therapies for chronic myelogenous leukemia Cancer journal (Sudbury, Mass.) Nov-Dec

32 Iqbal N, Iqbal N Imatinib: a breakthrough of targeted therapy in cancer

Chemotherapy research and practice 2014;2014:357027 doi:10.1155/2014/357027

33 Goldman JM How I treat chronic myeloid leukemia in the imatinib era Blood 2007;110(8):2828-2837 doi:10.1182/blood-2007-04-038943 %J Blood

34 Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia N Engl J Med Mar 9 2017;376(10):917-

Tiêu đề	Đánh Giá Hiệu Quả Điều Trị Bệnh Bạch Cầu Mạn Dòng Tủy Ở Người Bệnh Kháng Imatinib Không Có Đột Biến Vùng Kinase BCR-ABL
Tác giả	Nguyễn Thị Thu Uyên
Người hướng dẫn	TS. Nguyễn Quốc Thành
Trường học	Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
Chuyên ngành	Huyết Học – Truyền Máu
Thể loại	Luận Văn Bác Sĩ Nội Trú
Năm xuất bản	2023
Thành phố	Thành Phố Hồ Chí Minh

Định dạng
Số trang	142
Dung lượng	2,89 MB