đánh giá hiệu quả điều trị bạch cầu cấp dòng lympho người lớn có nhiễm sắc thể philadelphia dương với phác đồ graall 2005 có dùng thuốc ức chế tyrosine kinase

LỜI CAM ĐOANTôi xin cam đoan nghiên cứu “Đánh giá hiệu quả điều trị bạch cầu cấp dònglympho người lớn có nhiễm sắc thể Philadelphia dương với phác đồ GRAALL 2005có dùng thuốc ức chế tyro

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHAN VĂN HIẾU

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤPDÒNG LYMPHO NGƯỜI LỚN CÓ NHIỄM SẮC THỂPHILADELPHIA DƯƠNG VỚI PHÁC ĐỒ GRAALL 2005

CÓ DÙNG THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHAN VĂN HIẾU

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤPDÒNG LYMPHO NGƯỜI LỚN CÓ NHIỄM SẮC THỂPHILADELPHIA DƯƠNG VỚI PHÁC ĐỒ GRAALL 2005

CÓ DÙNG THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE

CHUYÊN NGÀNH: HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁUMÃ SỐ: NT62 72 25 01

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:1 TS HUỲNH VĂN MẪN2 PGS TS PHAN THỊ XINH

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan nghiên cứu “Đánh giá hiệu quả điều trị bạch cầu cấp dònglympho người lớn có nhiễm sắc thể Philadelphia dương với phác đồ GRAALL 2005có dùng thuốc ức chế tyrosine kinase” là công trình nghiên cứu khoa học của riêngtôi Các số liệu và kết quả trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chưa được côngbố trước đây.

Tp Hồ Chí Minh, ngày 23 tháng 10 năm 2023Tác giả luận văn

Phan Văn Hiếu

MỤC LỤCLỜI CAM ĐOAN

1.3 Sinh bệnh học trong bạch cầu cấp dòng lympho 3

1.4 Đặc điểm lâm sàng bạch cầu cấp dòng lympho 13

1.5 Đặc điểm sinh học bạch cầu cấp dòng lympho 14

1.6 Chẩn đoán, phân loại, phân nhóm nguy cơ bạch cầu cấp dòng lympho 17

LAIP: Kiểu hình bất thường miễn dịch liên quan leukemia 18

1.7 Điều trị bạch cầu cấp dòng lympho 19

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 Đối tượng nghiên cứu 27

2.2 Phương pháp nghiên cứu 27

2.3 Đạo đức trong nghiên cứu 39

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40

3.1 Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ 41

3.2 Đánh giá đáp ứng điều trị, thời gian sống không bệnh, sống còn toàn bộ và tỉ lệtái phát tích lũy 48

3.3 Biến chứng trong quá trình điều trị 62

Chương 4 BÀN LUẬN 66

4.1 Đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ trong nghiên cứu 66

4.2 Đánh giá đáp ứng điều trị, thời gian sống không bệnh, sống còn toàn bộ và tỉ lệtái phát tích lũy 70

4.3 Biến chứng trong quá trình điều trị 82

4.4 Hạn chế của đề tài 85

KẾT LUẬN 87

KIẾN NGHỊ 88DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN

TÀI LIỆU THAM KHẢOPHỤ LỤC

PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU

PHỤ LỤC 2: PHÂN ĐỘ MỘT SỐ ĐỘC TÍNH QUAN TRỌNG THEO TIÊUCHUẨN CỦA VIỆN UNG THƯ QUỐC GIA HOA KỲ NCI, PHIÊN BẢN 5.0PHỤ LỤC 3: PHÁC ĐỒ GRAALL 2005 PH (+)

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮTTIẾNG VIỆT

ALT Alanine transaminaseAST Aspartate transaminase

BCR::ABL1 Breakpoint cluster region

-Abelson 1

CD Cluster of Differentiation Cụm biệt hóa (dấu ấn)CIR Cumulative incidence of relapse Tỉ lệ tái phát tích lũyCNS Central nervous system Hệ thần kinh trung ương

CRi Complete remission withincomplete hematologic recovery

Lui bệnh hoàn toàn với hồiphục huyết học không hoàntoàn

Tên viết tắt Tên tiếng Anh Tên tiếng Việt

DFS Disease-free survival Sống không bệnhEFS Event-free survival Sống không biến cố

FISH Fluorescent In Situ Hybridization Lai tại chỗ phát huỳnh quang

NCI National Cancer Institute Viện Ung Thư quốc gia HoaKỳ

RQ-PCR Real-time quantitativepolymerase chain reaction Phản ứng chuỗi polymeraseđịnh lượng thời gian thựcRT-PCR Reverse transcription polymerasechain reaction Phản ứng chuỗi polymerasephiên mã ngượcTKI Tyrosine kinase inhibitor Thuốc ức chế tyrosine kinaseWHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Những bất thường di truyền thường gặp trong BCCDL 6

Bảng 1.2 Các bất thường gen gặp trong BCCDL Ph+ 11

Bảng 1.3 Đặc điểm lâm sàng của BCCDL 14

Bảng 1.4 Phân loại hình thái lymphoblast theo FAB 16

Bảng 1.5 Bảng phân loại BCCDL B theo WHO 2016 17

Bảng 1.6 Phân nhóm nguy cơ BCCDL theo đặc điểm lâm sàng, di truyền học phântử và đáp ứng điều trị 18

Bảng 1.7 Một số nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam về hóa trị liệu kết hợp imatinibở người bệnh BCCDL người lớn Ph+ 22

Bảng 2.1 Phác đồ GRAALL 2005 Ph (+) hóa trị liệu kết hợp imatinib 31

Bảng 3.1 Đặc điểm dịch tễ trong nghiên cứu 41

Bảng 3.2 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng của mẫu nghiên cứu 41

Bảng 3.3 Đặc điểm xét nghiệm huyết học của mẫu nghiên cứu 42

Bảng 3.4 Đặc điểm tế bào học, DNT, hóa sinh trong nghiên cứu 43

Bảng 3.5 Đặc điểm di truyền học phân tử của 40 người bệnh trong nghiên cứu 45

Bảng 3.6: Đặc điểm bất thường NST trong nghiên cứu 46

Bảng 3.7 Phân nhóm nguy cơ dựa vào đặc điểm sinh học, đáp ứng sau tấn công 47

Bảng 3.8 Đánh giá đặc điểm nhạy cảm với corticoid ngày 8 48

Bảng 3.9 BTLTT sau điều trị giai đoạn tấn công và sau giai đoạn củng cố 4 49

Bảng 3.10 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng lên thời gian DFS 52

Bảng 3.11 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng lên thời gian OS 53

Bảng 3.12 Đặc điểm người bệnh tái phát trong mẫu nghiên cứu 59

Bảng 3.13 Biến chứng nhiễm trùng trong giai đoạn tấn công 63

Bảng 4.1 So sánh nghiên cứu của chúng tôi với các nghiên cứu BCCDL Ph+ điều trịhóa trị liệu kết hợp imatinib 74

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch của mẫu nghiên cứu 44

Biểu đồ 3.2 Đánh giá đáp ứng sau giai đoạn tấn công của mẫu nghiên cứu 49

Biểu đồ 3.3 Biểu đồ Kaplan – Meier biểu diễn ảnh hưởng của BTLTT đánh giá bằngphương pháp RQ-PCR sau giai đoạn tấn công lên DFS và OS 54

Biểu đồ 3.4 Biểu đồ Kaplan – Meier biểu diễn ảnh hưởng của BTLTT đánh giá bằngphương pháp RQ-PCR sau giai đoạn củng cố 4 lên DFS và OS 55

Biểu đồ 3.5 Biểu đồ Kaplan – Meier biểu diễn ảnh hưởng của BTLTT đánh giá bằngphương pháp TBDC sau giai đoạn tấn công lên DFS và OS 56

Biểu đồ 3.6 Biểu đồ Kaplan – Meier biểu diễn ảnh hưởng của BTLTT đánh giá bằngphương pháp TBDC sau giai đoạn củng cố 4 lên DFS và OS 57

Biểu đồ 3.7 Biểu đồ Kaplan – Meier biểu diễn CIR 58

Biểu đồ 3.8 Biểu đồ Kaplan – Meier biểu diễn ảnh hưởng của BTLTT sau giai đoạntấn công lên CIR 60

Biểu đồ 3.9 Biểu đồ Kaplan – Meier biểu diễn ảnh hưởng của BTLTT sau giai đoạncủng cố 4 lên CIR 61

Biểu đồ 3.10 Hồi phục BCH và tiểu cầu trong giai đoạn tấn công 62

Biểu đồ 3.11 Điều trị kháng sinh và kháng nấm trong giai đoạn tấn công 63

Biểu đồ 3.12 Độc tính mức độ I – II ngoài tình trạng nhiễm trùng 64

Biểu đồ 3.13 Độc tính mức độ III – IV ngoài tình trạng nhiễm trùng 65

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.2 Lưu đồ các bước thực hiện nghiên cứu 29Sơ đồ 2.1 Sơ đồ điều trị tổng quát của phác đồ GRAALL 2005 Ph (+) 30Sơ đồ 3.1 Sơ đồ kết quả nghiên cứu 40

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Bệnh học về gen trong BCCDL B tại thời điểm chẩn đoán và tái phát 5Hình 1.2 Cấu trúc gen và protein của vùng cụm điểm gãy (BCR) và protein sinh ungTKI (ABL) 8Hình 1.3 Các con đường chính điều hòa bởi protein BCR::ABL1 9

MỞ ĐẦU

Bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) là một rối loạn ác tính của hệ tạo máu xuấtphát từ tế bào gốc (TBG) tạo máu đầu dòng lympho B hoặc T Trong quá trình bệnh,tủy xương tăng sinh nhanh nhưng biệt hóa kém dẫn đến ức chế sự tạo máu bìnhthường và hậu quả là gây thiếu máu, giảm tiểu cầu, và giảm bạch cầu hạt (BCH).1BCCDL là một bệnh tiến triển nhanh, có khả năng gây tử vong cao nếu khôngđược điều trị kịp thời Ở người lớn, BCCDL chiếm khoảng 15 – 25% các trườnghợp bạch cầu cấp (BCC) và có tỉ lệ mắc mới khoảng 1 – 2 trường hợp/100000dân.2,3

Trong BCCDL, chuyển vị nhiễm sắc thể (NST) t(9;22)(q34;q11) tạo ra NST

Philadelphia (Ph) và dẫn đến hình thành tổ hợp gen bất thường BCR::ABL1

(Breakpoint Cluster Region - Abelson 1), là một yếu tố tiên lượng rất xấu Tỉ lệ tổ

hợp gen BCR::ABL1 xuất hiện ở người lớn (20 – 30%) cao hơn ở trẻ em

(3 – 5%), và tăng dần theo tuổi.3,4 Trước đây, người bệnh BCCDL Ph+ chỉ đượcđiều trị bằng hóa trị liệu tiêu chuẩn cho hiệu quả không cao với xác suất sốngkhông bệnh (DFS) và sống còn toàn bộ (OS) 5 năm lần lượt là 19% và 15%.5

Tuy nhiên, từ khi các thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) xuất hiện, đặc biệtlà thế hệ 1 imatinib và thế hệ 2 nilotinib/dasatinib, việc kết hợp TKI với hóa trịliệu tiêu chuẩn đã cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị Năm 2015, nhóm tác giảGRAALL6 nghiên cứu người bệnh BCCDL Ph+ người lớn điều trị hóa trị liệu phácđồ hyper-CVAD kết hợp imatinib cho kết quả đạt tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn (CR) sautấn công lên đến 98%, EFS và OS 5 năm cải thiện đáng kể là lượt là 32 và 43%.Tuy nhiên, cách kết hợp TKI với hóa trị liệu cũng như liều dùng, thời gian điềutrị chưa thống nhất Một số nghiên cứu cũng chỉ ra rằng độc tính của phác đồkết hợp này khá cao, dẫn đến tỉ lệ tử vong sớm trong giai đoạn tấn công lên đến6 – 8%.6-8

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị hóa trị liệu với phác đồđa thuốc, nhiều chu kỳ kết hợp với TKI trong BCCDL người lớn Ph+ Ở Việt Nam,số lượng các nghiên cứu về điều trị BCCDL Ph+ còn hạn chế Năm 2015 tác giảHuỳnh Văn Mẫn9 nghiên cứu ứng dụng phác đồ GRAALL 2005 điều trị BCCDLngười lớn, với số lượng người bệnh BCCDL Ph+ còn hạn chế, thời thời gian theo dõichưa đủ dài, trong đó phân nhóm BCCDL Ph+ có 20 người bệnh, thời gian theo dõi5 năm Chính vì vậy, nghiên cứu mở rộng hơn là cần thiết, nhằm đánh giá đầyđủ các khía cạnh về hiệu quả lâm sàng, độ an toàn và các yếu tố ảnh hưởng đếnhiệu quả điều trị của phác đồ Kết quả nghiên cứu sẽ cung cấp bằng chứng choviệc lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị vàcải thiện tiên lượng cho người bệnh BCCDL Ph+ Do đó, chúng tôi tiến hành đềtài "Đánh giá hiệu quả điều trị BCCDL người lớn Ph+ với phác đồ GRAALL 2005có dùng thuốc TKI" với các mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ BCCDL Ph+.2 Xác định tỉ lệ đáp ứng, OS, DFS, CIR và các yếu tố ảnh hưởng lên các chỉ

số này trong BCCDL Ph+.

3 Xác định tỉ lệ độc tính liên quan đến quá trình điều trị của phác đồ GRAALL2005 Ph (+).

Chương 1 TỔNG QUAN1.1 Định nghĩa bạch cầu cấp dòng lympho

BCCDL là một rối loạn ác tính hệ tạo máu do bất thường trong sự phát triển củaTBG tạo máu đầu dòng lympho Bệnh có đặc điểm tăng sinh rất mạnh, nhưng khôngbiệt hóa hoặc biệt hóa bất thường của các nguyên bào lympho đưa đến sự tích tụnhững tế bào này trong tủy xương gây ức chế sự tạo máu bình thường và thâm nhiễmcác cơ quan tổ chức ngoài tủy xương.1,10

1.2 Dịch tễ bạch cầu cấp dòng lympho

Tại Hoa Kỳ, tỉ lệ mới mắc BCCDL ước tính khoảng 1,9/100000 dân vào năm 2019,với gần 5960 trường hợp mới được chẩn đoán và xấp xỉ 1470 trường hợp tử vongtrong năm 2018.11,12 Nam mắc bệnh cao hơn nữ với tỉ lệ nam/nữ khoảng 1,2/1 vàthường gặp ở trẻ em hơn người lớn.12 Tỉ lệ mắc bệnh cao nhất ở trẻ em từ 1 – 4 tuổi,sau đó giảm mạnh qua thời thơ ấu (5 –14 tuổi), thanh thiếu niên và thanh niên(15 – 39 tuổi), và đạt mức thấp nhất từ 25 tuổi đến 45 tuổi, sau độ tuổi này tỉ lệ mớimắc tăng lên lại nhưng với tỉ lệ thấp hơn nhóm trẻ em, tính chung người bệnh BCCDLđược chẩn đoán trước 20 tuổi chiếm 60%.11

NST Ph thường gặp trong bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT), tuy nhiên cũng đượcghi nhận ở những người bệnh BCCDL NST Ph mặc dù hiếm gặp ở trẻ em với tỉ lệmắc từ 2 đến 5%, nhưng đột biến này lại là một trong những bất thường di truyền gặpnhiều nhất trong BCCDL người lớn, với tỉ lệ mắc chung là 20 đến 25%.2,3 Tỉ lệ mắcbệnh tăng theo tuổi và gặp hơn 50% trường hợp BCCDL lớn hơn 50 tuổi.13

1.3 Sinh bệnh học trong bạch cầu cấp dòng lympho1.3.1 Cơ chế bệnh sinh trong bạch cầu cấp dòng lympho

BCCDL bắt nguồn từ các TBG tạo máu hoặc tế bào lympho đầu dòng trong tủyxương bị biến đổi ác tính Ở giai đoạn khởi phát, các tế bào này có thể mang các đột

biến gen như: các gen mã hóa yếu tố phiên mã PAX5, IKZF1; gen tiền sinh ung

CRLF2, JAK hay các gen ức chế khối u CDKN2A, CDKN2B Các đột biến ban đầu

này cho phép tế bào sống sót và phát triển thành giai đoạn tiền ung thư Tuy nhiên,chưa đủ để chuyển hoàn toàn thành ung thư Để chuyển sang giai đoạn ung thư, cầncó sự gia tăng đột biến đáng kể hơn nữa Các đột biến này không chỉ bao gồm nhữngthay đổi ở nhiều cấp độ khác nhau từ tế bào cho đến phân tử, gây ra sự thay đổi trongcấu trúc và chức năng protein liên quan Sự thay đổi này có thể dẫn đến sự khôngchịu đựng được các yếu tố ức chế từ môi trường nội bào, khiến cho tế bào không vàochu trình chết theo chương trình và liên tục phân chia không kiểm soát Khi tiếp tụcphát triển, các tế bào này tích lũy thêm đột biến trong các gen như: gen kích hoạt sinh

ung (ví dụ ABL1, CRLF2); mất chức năng các gen ức chế khối u (ví dụ TP53,CDKN2A); mất khả năng đáp ứng với tín hiệu từ môi trường xung quanh (ví dụ thụ

thể cytokine) Điều này góp phần vào việc tế bào phát triển độc lập và trở thành ungthư.

Trong quá trình điều trị, các phương pháp như hóa trị, xạ trị có thể tiêu diệt đa sốtế bào ung thư, nhưng cũng có thể vô tình tạo áp lực lựa chọn sinh học khiến các tếbào còn sót lại trở nên mạnh mẽ hơn Những tế bào này có thể tích lũy thêm đột biếntrong các gen liên quan đến sửa chữa DNA, điều hòa phiên mã, và con đường truyền

tín hiệu như TP53, CDKN2A, CREBBP, NT5C2 giúp chúng có thể kháng thuốc và

gây tái phát bệnh Hơn nữa, các phương pháp tiếp cận điều trị mới như liệu pháp miễndịch và liệu pháp gen đang được nghiên cứu để tìm cách tiêu diệt hoặc kiểm soát cáctế bào ung thư kháng thuốc này (Hình 1.1).14

Như vậy, BCCDL phát triển thông qua các giai đoạn tích luỹ dần các đột biến ditruyền làm thay đổi chức năng tế bào Các nghiên cứu đã xác định được nhiều độtbiến gen mới liên quan đến sự hình thành, phát triển và kháng thuốc của bệnh Chúngcho phép phân loại BCCDL thành các nhóm khác nhau với nguy cơ tái phát và đápứng điều trị khác nhau Điều này giúp bác sĩ lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp vớitừng nhóm người bệnh Ngoài ra, hiểu biết về các con đường truyền tín hiệu bị độtbiến trong BCCDL cũng mở ra cơ hội phát triển các liệu pháp điều trị trúng đích mớihiệu quả hơn hóa trị liệu tiêu chuẩn, ví dụ TKI cho người bệnh BCCDL Ph+.

Hình 1.1 Bệnh học về gen trong BCCDL B tại thời điểm chẩn đoán và tái phát141.3.2 Bất thường di truyền thường gặp trong bạch cầu cấp dòng lympho

Bất thường di truyền trong BCCDL rất đa dạng và phức tạp, nhiều nghiên cứu đãkhảo xác các bất thường về mức độ NST cho đến các mức độ phân tử nhỏ hơn Cácbất thường về số lượng NST như đa bội (thường gặp nhất là tăng nhóm NST 4, 6, 10,17, 18, 21, X) hay thiểu bội (< 44 NST) Các đột biến cấu trúc NST dẫn đến hìnhthành các tổ hợp gen bất thường như: chuyển vị t(12;21) tạo tổ hợp gen

ETV6::RUNX1; chuyển vị t(9;22) tạo tổ hợp gen BCR::ABL1 Ngoài ra còn có cácđột biến điểm trong các gen quan trọng như FLT3, NOTCH1, JAK, cùng với sự biếnđổi trong các gen khác liên quan đến sự sống còn và phân chia của tế bào như KRAS,NRAS và WT1 Những phát hiện này đã mở đường cho việc phát triển các liệu pháp

mục tiêu có thể can thiệp vào các đường dẫn tín hiệu bên trong tế bào, cung cấp hyvọng mới trong điều trị BCCDL.14 Một số biến đổi di truyền thường gặp trongBCCDL được mô tả trong (Bảng 1.1).

Bảng 1.1 Những bất thường di truyền thường gặp trong BCCDL15

Đa bội với > 50 NST 20 – 30 Tiên lượng tốtThiểu bội với < 44 NST 2 – 3

Tiên lượng xấu; các đột biến gen tronghọ Ikaros và con đường Ras xuất hiệnvới tần suất cao

t(9;22)(q34; q11.2)/

Trước đây có tiên lượng xấu, hiện đãđược cải thiện tiên lượng bằng việc kếthợp TKI với hóa trị liệu

BCCDL có biểu hiện gen

giống Ph (Ph-like) 10 – 15

Các tổn thương trên các gen có hoạttính kinase; gia tăng ở người lớn tuổi,có số lượng bạch cầu cao và biến đổi

IKZF1; có tiềm năng điều trị bằng TKI

2 Tiên lượng tốt với hóa trị liệu liều caotrong thời gian ngắn

Các tái sắp xếp CRLF2(IGH::CRLF2;

Thường gặp trong BCCDL Ph-like vàBCCDL kèm hội chứng Down (khoảng50% mỗi thể); kèm với mất đoạn

và/hoặc đột biến IKZF1 và đột biếnJAK1/2, có tiên lượng xấu trong

BCCDL không kèm hội chứng DownBCCDL mất điều hòa

Đặc điểm biểu hiện gen riêng; hầu hết

có mất đoạn ERG và có tiên lượng tốtdù có biến đổi IKZF1

Tái sắp xếp PAX5 ~ 5 Xảy ra với nhiều gen đối tác, thườngdic(7;9), dic(9;12), và dic(9;20)

Những biến đổi phức tạp về cấu trúccủa NST 21; hiếm khi kết hợp vớichuyển vị rob(15;21)(q10;q10); có tiênlượng xấu

1.3.3 Đặc điểm chuyển vị t(9;22)(q34;q11) tạo tổ hợp gen BCR::ABL1 trong

bạch cầu cấp dòng lympho

1.1.1.1 Cấu trúc chuyển vị t(9;22)(q34;q11) tạo tổ hợp gen BCR::ABL1

Kết quả của chuyển đoạn cân bằng giữa NST 9 và 22, t(9;22)(q34;q11) làm cho

NST 22 bị rút ngắn, còn được gọi là NST Ph Tổ hợp gen BCR::ABL1 được hìnhthành do sự tái tổ hợp giữa 2 gen BCR trên nhánh dài NST 22 và gen ABL1 trên nhánhdài NST 9 Vị trí điểm gãy trên gen BCR và ABL1 rất đa dạng, nhưng thường liênquan đến sự tổ hợp intron 1, intron 13/14 hoặc exon 19 của gen BCR với vùng 140kb

giữa exon 1b và 2 của gen ABL1 ( Hình 1.2) Cụ thể, sự tổ hợp giữa exon 13 của gen

BCR với exon 2 e13a2 hoặc e14a2 của gen ABL1 tạo thành bản sao major BCR::ABL1(M-BCR) trước đây gọi là b2a2 và b3a2, được gọi là p210 Hai bản sao này mã hóa

cho protein tổ hợp 210kDa p210 thường gặp trong BCMDT thỉnh thoảng gặp trong

BCCDL và ít hơn là trong BCCDT Bản sao của minor BCR::ABL1 (m-BCR) được

gọi là p190(e1a2), do sự tổ hợp giữa exon 1 của gen BCR và exon 2 của ABL1, mã

hóa cho protein 190kDa p190 phổ biến trong BCCDL, gặp rất ít trong BCMDT.

Ngoài ra, còn có bản sao μ BCR::ABL1 (μ-BCR) do sự tái tổ hợp gần như toàn bộ genBCR với gen ABL1, được gọi là p230 và mã hóa protein 230kDa p230được coi làdấu ấn quan trọng trong bạch cầu mạn dòng bạch cầu đa nhân trung tính (CML-N) (Hình 1.2).

Protein BCR::ABL1 là nguyên nhân gây bệnh chính trong BCMDT, tuy nhiêntrong BCCDL Ph+ ngoài vai trò của protein BCR::ABL1 còn có sự tham gia của cácđột biến tích lũy khác Trong protein BCR::ABL1, vùng cuộn xoắn đầu tận N (CC)và tyrosine 177 (Y177) của BCR rất quan trọng để kích hoạt hoạt tính kinase củaABL1 Các phân tử BCR::ABL1 cuộn xoắn thành tứ diện (tetramer) nhờ vùng CC vàviệc ức chế sự cuộn xoắn này làm giảm hoạt tính kinase của ABL1 và tăng độ nhạycảm với TKI (imatinib) Y177 của BCR đóng vai trò quan trọng trong sự phát triểnvà tăng sinh của tế bào ác tính Đột biến Y177 làm mất khả năng gây bệnh củaBCR::ABL1.

ABL1 là một tyrosine kinase không thuộc thụ thể, có vai trò trong quá trình pháttriển tế bào máu Hoạt tính của ABL1 phụ thuộc vào trạng thái tự phosphoryl hóatrong vòng hoạt hóa Imatinib và các TKI khác cạnh tranh với ATP để gắn vào vị trítự phosphoryl hóa này, ngăn chặn con đường truyền tín hiệu xuôi dòng Miền SH2của ABL1 đóng vai trò điều hòa hoạt tính của enzyme: ức chế khi kết hợp với trạngthái “đóng” và kích thích khi kết hợp với trạng thái “mở” Sự gắn kết của SH2 lênmiền quai C kinase phụ thuộc vào sự myristoyl hóa đầu tận N của miền SH3 Điềunày kiểm soát sự thay đổi cấu hình của ABL1 Vì vậy, vùng gắn myristate trên miềnSH3 của ABL1 là một mục tiêu điều trị tiềm năng có thể can thiệp vào phân tửBCR::ABL1.16 Asciminib là thuốc nhắm trúng đích với cơ chế liên kết túi myristoylcủa miền kinase ABL1, gây ra sự thay đổi về trạng thái không hoạt động và ức chếhoạt động của kinase.

Hình 1.2 Cấu trúc gen và protein của vùng cụm điểm gãy (BCR) và proteinsinh ung TKI (ABL)16

1.3.3.1 Các con đường tín hiệu liên quan đến tổ hợp gen BCR::ABL1

Hoạt động biến đổi của BCR::ABL1 là do hoạt tính TKI của chúng gây ra, gópphần duy trì sự tăng sinh tế bào, ức chế sự biệt hóa và thúc đẩy khả năng chống lại sự

chết theo chương trình của tế bào Tăng hoạt tính kinase của BCR::ABL1 dẫn đến

việc kích hoạt các con đường tín hiệu và mất điều hòa các quá trình phát triển của tếbào Hầu hết các con đường này đã được chứng minh trong BCMDT và BCCDL ởmô hình chuột Các con đường chính liên quan đến hoạt động BCR::ABL1 được trìnhbày trong (Hình 1.3), bao gồm16: con đường JAK2/STAT, con đường PI3K-AKT-mTOR, con đường MAPK/ERK (RAS/RAF/MEK/ERK), chết theo chương trình gây rado TRAIL, biệt hóa qua trung gian C/EBPα và tự thực bào.

Hình 1.3 Các con đường chính điều hòa bởi protein BCR::ABL116

1.3.3.2 Các bất thường di truyền đi kèm với tổ hợp gen BCR::ABL1

Sự bất ổn định bộ gen là một yếu tố quan trọng cho sự hình thành khối u đối vớicả BCC cũng như ở các u đặc Chuyển vị NST tạo ra các tổ hợp gen bất thường, chẳng

hạn như BCR::ABL1, gen biến thể Ets 6-ABL1 [TEL(ETV6)::ABL1],TEL(ETV6)::JAK2 và thụ thể beta yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu TEL[TEL(ETV6)::PDGFβR], gây ra bệnh lý huyết học ác tính Các tế bào có tổ hợp genBCR::ABL1 có số lượng các đứt gãy chuỗi kép DNA (DNA double-strand breaks,

DSBs) tăng cao và kích hoạt quá trình sửa chữa sợi đơn (single-strand annealing,SSA).

Sự biểu hiện kéo dài của bản sao p210 có liên quan đến sự phát triển của thể dị bội(aneuploidy) và chuyển đoạn NST phức tạp trong mô hình chuột Những con chuộtchuyển gen biểu hiện p190đã xuất hiện các NST bất thường, thường gặp nhất là 3NST liên quan đến NST 12, 14 hoặc 17, riêng lẻ hoặc kết hợp.16

Sự tích tụ thêm các bất thường di truyền tế bào và phân tử cũng góp phần vào sự

biến đổi tế bào blast và tiến triển bệnh Tổ hợp gen BCR::ABL1 và sự bất ổn về gen

hiện được coi là mối liên hệ phức tạp trong quá trình hình thành bệnh bạch cầu, cho

thấy BCR::ABL1 tự nó gây ra sự bất ổn về gen, điều này độc lập với cơ chế gây bệnhcủa chính BCR::ABL1.17

Đột biến IKZF1 xảy ra ở 70 – 83% người bệnh BCCDL Ph+, chủ yếu là các độtbiến mất đoạn (khoảng 90%), còn lại là đột biến điểm Đột biến IKZF1 cũng được

tìm thấy trong quá trình chuyển từ giai đoạn mạn tính sang giai đoạn chuyển cấp trong

BCMDT Một điều đáng chú ý đột biến IKZF1 không gặp trong BCMDT giai đoạnmạn và BCCDT Ph+ Mất IKZF1 là yếu tố tiên lượng xấu ở người bệnh Ph+ Nhưvậy, đột biến IKZF1 đóng vai trò quan trọng trong quá trình gây bệnh của BCCDL

Ph+ Bên cạnh đó, một số bất thường gen tìm thấy trong BCCDL Ph+ được mô tảtrong (Bảng 1.2)

Bảng 1.2 Các bất thường gen gặp trong BCCDL Ph+16

Bất thường Vị trí Trạng thái BCCDL Ph+ Tần suất (%)

1.1.1.2 Tổ hợp gen BCR::ABL1 trong bạch cầu cấp dòng lympho Ph+

Việc làm sáng tỏ bản chất phân tử của quá trình sinh ung qua trung gian

BCR::ABL1 đã mở đường cho các liệu pháp nhắm trúng đích phân tử dưới dạng chất

TKI Imatinib là TKI thế hệ thứ nhất, ngăn cản sự liên kết của ATP với vùng kinase

của BCR::ABL1, do đó ngăn chặn hoạt động phosphoryl hóa của protein sinh ung

BCR::ABL1, từ đó dập tắt tín hiệu tế bào gây ra ung thư Các TKI thế hệ sau nilotinib,

dasatinib (thế hệ 2) và ponatinib (thế hệ 3) đã tăng tác dụng ức chế kinase Các TKIcó chung cơ chế hoạt động, cụ thể là cạnh tranh với ATP tại vị trí liên kết xúc tác củaTKI, điểm khác nhau đáng chú ý là về ái lực và tương tác của chúng với cấu trúcđóng hay còn gọi là dạng không chức năng (imatinib và nilotinib) hoặc cấu trúc mởhay dạng có chức năng của miền kinase (dasatinib).

Mặc dù hiệu quả của TKI trong BCCDL Ph+ đã được chứng minh, tuy nhiên sựkháng thuốc có thể xảy ra do nhiều cơ chế, bao gồm đột biến gen mắc phải trong vùng

kinase của gen ABL1, điều này làm cản trở sự gắn thuốc vào vùng cạnh tranh ATP.Đột biến kinase trên gen ABL1 gây khó khăn nhất trong điều trị là T315I, đột biến

này làm cho người bệnh bị đề kháng với hầu hết các TKI, chỉ còn nhạy với ít TKItrong đó có ponatinib Nhìn chung, việc làm sáng tỏ đặc điểm phân tử của gen sinh

ung BCR::ABL1 là một minh chứng có giá trị rất lớn cho việc nghiên cứu về thuốc

nhắm trúng đích phân tử trong BCCDL Ph+, từ đó giúp cải thiện hiệu quả điều trị, vàlà tiền đề cho các thuốc nhắm trúng đích khác ra đời và cá thể hóa điều trị dần đượcáp dụng rộng rãi.

Tuy nhiên, không giống như BCMDT thuốc TKI trong BCMDT có thể chữa khỏibệnh còn trong BCCDL Ph+ không thể được chữa khỏi chỉ dựa vào TKI, điều nàychỉ ra sự khác biệt sinh học quan trọng giữa hai bệnh này Một điểm khác biệt chínhlà sự biến đổi của tế bào đích BCCDL đại diện cho sự biến đổi ác tính của tế bào đầudòng lympho, ngược lại đích tế bào bị biến đổi trong BCMDT là TBG tạo máu Hơnnữa, BCCDL Ph+ có thêm các khiếm khuyết gen ức chế khối u so với BCMDT, sựbất thường của các gen này có liên quan chặt chẽ đến sinh bệnh học và tính tiến triểncủa BCCDL Ph+.

Một trong những yếu tố bất hoạt gen quan trọng liên quan đến BCCDL Ph+ phải

kể đến là gen IKZF1 mã hóa yếu tố phiên mã đặc hiệu tế bào B Ikaros, dẫn đến biểu

hiện của protein chức năng bị giảm nghiêm trọng Như đã đề cập ở trên, hơn 60%

người bệnh BCCDL có khiếm khuyết ở IKZF1, và đây là bất thường di truyền phổbiến nhất xảy ra kết hợp với tổ hợp gen BCR::ABL1 Mất chức năng lặp lại trong

kiểm soát chu kỳ tế bào của CDKN2A/B cùng với gen phát triển tế bào B PAX5 vàEBF1 cũng phổ biến (∼50%) trong phân nhóm BCCDL Ph+ Nhiều nghiên cứu

chứng minh rằng sự thay đổi của IKZF1 ảnh hưởng xấu đến kết cục của người bệnh,

đồng thời cũng tăng cường khả năng chống lại hóa trị liệu và làm giảm tỉ lệ sống cònchung Điều này đòi hỏi các chiến lược điều trị mới, tích hợp liệu pháp mục tiêu đặc

hiệu để cải thiện kết quả Do đó, hiện tại biến đổi IKZF1 được xếp vào nhóm tiên

lượng xấu trong BCCDL theo mạng lưới ung thư toàn diện quốc gia (NCCN, NationalComprehensive Cancer Network) phiên bản 1 năm 2022.

1.4 Đặc điểm lâm sàng bạch cầu cấp dòng lympho

BCCDL thường biểu hiện các triệu chứng cơ năng và thực thể không đặc hiệu baogồm các triệu chứng của hoạt động bất thường của tủy xương và thâm nhập các cơquan ngoài tủy Các đặc điểm này được tóm tắt ở (Bảng 1.3)

1.4.1 Hội chứng suy tủy xương trong bạch cầu cấp dòng lymho

Thiếu máu: xanh xao, giảm gắng sức và khó thở là các triệu chứng thường gặp.Giảm bạch cầu đa nhân trung tính gây sốt, các vị trí nhiễm trùng có thể ở miệng, cổhọng, nhiễm trùng da, đường hô hấp, quanh hậu môn hoặc các vị trí khác Giảm tiểucầu gây ra các biểu hiện xuất huyết đa dạng như vết bầm tím tự phát, ban xuất huyết,chảy máu nướu răng và rong kinh Mức độ xuất huyết có thể từ nhẹ đến nặng và thậmchí đe dọa đến tính mạng.

1.4.2 Xâm lấn các cơ quan trong bạch cầu cấp dòng lympho

Xâm lấn các cơ quan có thể gây ra đau xương, nổi hạch, lách to vừa phải, gan tovà hội chứng màng não (nhức đầu, buồn nôn và nôn, nhìn mờ và nhìn đôi) Khámlâm sàng thường quy có thể phát hiện phù gai thị và đôi khi xuất huyết Việc xâm lấncác cơ quan trong bạch cầu cấp phản ánh mức độ phát triển nhanh của các tế bào áctính Đôi khi triệu chứng của xâm lấn là lý do khiến người bệnh đi khám sức khỏe vídụ như đau xương 2 chi dưới trong BCCDL, tuy nhiên các triệu chứng này không đặchiệu.

Bảng 1.3 Đặc điểm lâm sàng của BCCDL

Mệt mỏi, xanh xao Thiếu máu (BCCDL xâm nhậptủy xương)Chấm xuất huyết, bầm máu, chảy máu Giảm tiểu cầu (chèn ép tủyxương)Đau Tế bào non xâm lấn các xươnghoặc khớp hoặc các khoang tủySuy hô hấp cấp, hội chứng tĩnh mạch

Gan, lách, hạch to Tế bào non xâm lấnTriệu chứng TKTƯ (phù thần kinh thị,

xuất huyết võng mạc, liệt dây thầnkinh sọ, tăng áp lực ngoài màng cứng)

Tế bào non xâm lấnXâm lấn tinh hoàn Tế bào non xâm lấn

Hội chứng ly giải khối u Bạch cầu cao

1.5 Đặc điểm sinh học bạch cầu cấp dòng lympho

1.5.1 Đặc điểm về huyết học trong bạch cầu cấp dòng lympho

Người bệnh BCC có thể thiếu máu từ nhẹ đến rất nặng, hầu hết là thiếu máu đẳngsắc đẳng bào, triệu chứng do thiếu máu gây ra rất đa dạng có thể là mệt mỏi, nhợtnhạt, xanh xao hay giảm gắng sức tùy vào khả năng chịu đựng của mỗi người bệnh.Giảm tiểu cầu cũng thường gặp tại thời điểm chẩn đoán Số lượng bạch cầu rất daođộng, một số còn giảm bạch cầu ở máu ngoại biên, trong khi đó có một số trường hợptăng rất cao trên 400 k/μL Bạch cầu cao có thể gây ra triệu chứng lắp mạch trên lâmsàng, các vị trí thường gặp như phổi, não, dương vật ở nam và thận Phết máu ngoạibiên là xét nghiệm rất hữu ích và tiện lợi để đánh giá bất thường tế bào máu ban đầu,đặc biệt là những trường hợp bạch cầu cao, phết máu ngoại biên có thể giúp chẩn

đoán sớm bạch cầu cấp Từ đó giúp bác sĩ lâm sàng đưa ra những quyết định điều trịban đầu.

1.5.2 Đặc điểm hóa sinh trong bạch cầu cấp dòng lympho

Khi các tế bào ác tính bị ly giải nhanh chóng trong cơ thể, sự thay đổi trong hóasinh máu trở thành một vấn đề quan trọng Một trong những yếu tố quan trọng là nồngđộ axit uric trong máu Axit uric là sản phẩm của quá trình trao đổi purine và thườngđược đào thải qua thận Tuy nhiên, khi có sự gia tăng đột ngột trong quá trình ly giảitế bào ác tính, nồng độ axit uric có thể tăng nhanh hơn khả năng đào thải của thậnkèm theo sự tăng kali, tăng phospho hay giảm canxi dẫn đến tình trạng gọi là hộichứng ly giải khối u.

Ngoài ra, sự gia tăng phospho trong cơ thể cũng có thể xảy ra khi các tế bào áctính bị phân giải, đặc biệt là trong quá trình ly giải tế bào lympho Dư thừa phosphotrong cơ thể có thể dẫn đến hấp thụ canxi trong máu, làm giảm nồng độ canxi trongmáu Sự thay đổi nồng độ canxi này có thể ảnh hưởng đến nhiều cơ quan quan trọng,bao gồm tim, não, cơ, và hệ tiêu hóa.

Hơn nữa, nồng độ kali trong máu cũng có thể thay đổi do quá trình ly giải tế bàoác tính Kali là một dạng của ion trong cơ thể và có vai trò quan trọng trong truyềndẫn thần kinh và đặc biệt khi kali tăng cao có thể ảnh hưởng nghiêm trọng lên hệ timmạch.

1.5.3 Dịch não tủy trong bạch cầu cấp dòng lympho

Chọc dò dịch não tủy (DNT) là thủ thuật cần thiết trong chẩn đoán Tế bào bạchcầu ác tính có thể xuất hiện trong DNT ở 1/3 người bệnh nhi và gần 5% người bệnhngười lớn lúc mới chẩn đoán, hầu hết gây triệu chứng suy giảm thần kinh Bệnh lý hệthần kinh trung ương (central nervous system – CNS) được định nghĩa bởi hiện diệncủa ít nhất 5 tế bào bạch cầu/μL DNT (với tế bào blast nhận thấy rõ ở mô bệnh học)hoặc xuất hiện liệt dây thần kinh sọ.18 Có 3 phân nhóm bệnh lý TKTƯ, bao gồm:

- CNS-1: < 5 bạch cầu/μL, không có tế bào blast trên tiêu bản tế bào quan sát sauly tâm.

- CNS-2: < 5 bạch cầu/μL, có tế bào blast trên tiêu bản trên tiêu bản tế bào quansát sau ly tâm.

- CNS-3: ≥ 5 bạch cầu/μL, có tế bào blast trên tiêu bản tế bào quan sát sau ly tâm.

hoặc không thấy

Một hoặc nhiều,lớn, rõ ràng

FAB: French - American - British (Pháp - Hoa Kỳ - Anh)

1.5.5 Dấu ấn miễn dịch

Xác định kiểu hình miễn dịch là một bước quan trọng giúp thiết lập chẩn đoán Bộpanel điển hình bao gồm nhiều dấu ấn (là các kháng thể kháng nguyên trên màng tếbào) với ít nhất một dấu ấn có độ nhạy cao (CD19 cho dòng B, CD3 cho dòng T, vàCD13 hoặc CD33 cho dòng tủy) và kháng thể có độ đặc hiệu cao (cyCD79a và CD22cho dòng B, cyCD3 cho dòng T và cytoplasmic myeloperoxidase cho dòng tủy) Biếtđược kiểu hình biểu hiện kháng nguyên lúc chẩn đoán có vai trò quan trọng trong

phát hiện bệnh tồn lưu tối thiểu (BTLTT) bởi kỹ thuật tế bào dòng chảy (TBDC) sauđiều trị.

1.6 Chẩn đoán, phân loại, phân nhóm nguy cơ bạch cầu cấp dòng lympho1.6.1 Chẩn đoán bạch cầu cấp dòng lympho

BCCDL được chẩn đoán dựa vào hướng dẫn phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới(WHO) 2016,20 phối hợp các đặc điểm về hình thái học tế bào, kiểu hình miễn dịch,và di truyền tế bào Tiêu chuẩn chẩn đoán BCC khi ≥ 20% tế bào non trong tủy xươnghoặc máu ngoại vi.

1.6.2 Phân loại bạch cầu cấp dòng lympho

Bảng 1.5 Bảng phân loại BCCDL B theo WHO 201620BCCDL B

• BCCDL B với đa bội NST

• BCCDL B với thiểu bội NST

• BCCDL B với t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3–IGH

• BCCDL B với t(1;19)(q23;p13.3); TCF3–PBX1

• BCCDL B với, BCR::ABL1-like*

• BCCDL B với iAMP21*

1.6.3 Phân nhóm nguy cơ trong bạch cầu cấp dòng lympho

Bảng 1.6 Phân nhóm nguy cơ BCCDL theo đặc điểm lâm sàng, di truyền họcphân tử và đáp ứng điều trị

Di truyền tế bào và phân tử (BCCDL B) theo NCCN phiên bản 1 năm 2022

- Đa bội (51 – 67 NST):Trisomy 4, 10 và 17 lànhững trisomy có kết cụctốt

- BCR::ABL1-like (Ph-like):

+ JAK-STAT (Tái sắp xếp

CRLF2, EPOR, JAK1/2/3,TYK2, đột biến của SH2B3,IL7R, JAK1/2/3)

+ Phân nhóm ABL (Tái sắp xếp

của ABL1, ABL2, PDGFRA,PDGFRB, FGFR)

+ Khác: NTRK, FLT3, LYN,PTL2B

Thời gian đạt CR – > 1 chu kỳ (đạt CR muộn)BTLTT

LAIP: Kiểu hình bất thường miễn dịch liên quan leukemia

1.7 Điều trị bạch cầu cấp dòng lympho

1.7.1 Điều trị bạch cầu cấp dòng lympho Ph+ trên thế giới và Việt Nam

Trước đây, BCCDL người lớn Ph+ có tiên lượng rất xấu khi chỉ được điều trị vớihóa trị liệu đơn thuần Sự ra đời của TKI như imatinib đã cải thiện đáng kể kết quảđiều trị Tuy nhiên, cách kết hợp imatinib với hóa trị liệu để cho kết quả điều trị tốiưu là vấn đề đã được tranh luận rất nhiều Các nghiên cứu của Thomas22 năm 2004trên 20 người bệnh, Lee22 năm 2005 cũng trên 20 trường hợp và Wassmann23 năm2006 với dân số nhiều hơn là 47 người bệnh đều sử dụng imatinib kết hợp với hóa trịliệu là phác đồ Hyper-CVAD Kết quả cho thấy tỉ lệ đạt CR rất cao 96 – 100% và OScũng cao hơn so với nhóm hóa trị liệu không có imatinib hay nhóm có imatinib liềuthấp Tuy nhiên, tỉ lệ tử vong sớm do độc tính cũng tăng lên khoảng 3 – 7%.

Hóa trị liệu liều cao sẽ cho kết quả đáp ứng tốt hơn kèm theo đó là độc cao hơn.Để tiếp tục đánh giá tác động của cường độ hóa trị liệu lên hiệu quả điều trị, năm2015 nhóm GRAALL6 đã công bố kết quả nghiên cứu GRAAPH–2005 với 268 ngườibệnh 18 đến 59 tuổi từ 60 trung tâm ở Pháp và Thụy Sĩ Nghiên cứu so sánh hai phácđồ với cường độ khác nhau ở người bệnh BCCDL Ph+ mới chẩn đoán: nhóm A (135người bệnh được điều trị hóa trị liều thấp kết hợp imatinib trong 4 tuần; nhóm B 133người bệnh sử dụng phác đồ hóa trị cường độ cao Hyper-CVAD kết hợp imatinibtrong 2 tuần đầu Cả 2 nhóm đều được điều trị imatinib với liều 800 mg/ngày Kếtquả cho thấy tỉ lệ đạt CR ở nhóm A cao hơn 98,5% so với nhóm B 91% do độc tínhthấp hơn Tuy nhiên, tỉ lệ đáp ứng phân tử sau chu kỳ 2 tương đương nhau giữa 2nhóm (66,1% nhóm A và 64,5% nhóm B) 61% người bệnh ở nhóm A và 63% ngườibệnh ở nhóm B được ghép TBG tạo máu Sau thời gian theo dõi trung vị 4,8 năm, tạithời điểm 5 năm nhóm A có EFS và OS cao hơn nhóm B với EFS (trung vị 2,5 so với

1,8 năm, HR 1,27, KTC 95%: 0,93 – 1,72, p = 0,13) và OS (trung vị, 4,1 so với 3,3năm, HR 1,17, KTC 95%: 0,84 – 1,62, p = 0,37), tuy nhiên sự khác biệt không có ý

nghĩa thống kê; CIR 5 năm ở nhóm B (41,3%, KTC 95%: 33 – 50,8) cao hơn nhómA 32,8%, KTC 95%: 25,4 – 41,5), sự khác biệt biệt không có ý nghĩa thống kê

(p = 0,34) Nhóm A có CIR thấp hơn được giải thích là do ở giai đoạn tấn công nhóm

A được điều trị imatinib dài hơn 28 ngày so với 14 ngày ở nhóm B Tuy nhiên, đánhgiá sau ghép TBG tạo máu nhóm B có CIR thấp hơn được lý giải do cường độ caocủa hóa trị liệu giúp tiêu diệt tế bào ác tính cao hơn nhóm A.

Như vậy, nghiên cứu của nhóm GRAALL cho thấy sử dụng liều thấp hóa trị kếthợp imatinib trong điều trị ban đầu là khả thi và hiệu quả Điều này làm tăng tỉ lệ đápứng ban đầu, giảm độc tính và tử vong sớm Tuy nhiên, nguy cơ tái phát sau ghépTBG tạo máu cao hơn Mặt khác, phác đồ Hyper-CVAD kết hợp Imatinib ban đầulàm tăng độc tính và tử vong sớm, nhưng có xu hướng kiểm soát bệnh lâu dài ở nhómghép TBG tốt hơn, nhờ loại bỏ triệt để tế bào ung thư Như vậy, cần cân nhắc liềulượng và thời gian sử dụng imatinib phù hợp với từng đối tượng người bệnh để đạthiệu quả tối ưu Đây là cơ sở để lựa chọn phác đồ ban đầu thích hợp trong điều trịBCCDL người lớn Ph+.

Bên cạnh việc kết hợp imatinib với hóa trị liệu dựa trên phác đồ Hyper-CVADcũng có nghiên cứu dựa trên phác đồ khác như liều cao ARA-C và mitoxantrone.Năm 2016, Chiaretti24 và cộng sự công bố kết quả của nhóm nghiên cứu GIMEMALAL 0904 tại Ý trên người bệnh BCCDL Ph+ 51 người bệnh từ 15 đến 60 tuổi đượcđiều trị qua 3 giai đoạn (1) dùng imatinib kết hợp corticoid trong 8 tuần điều trị banđầu; (2) tiếp theo là hóa trị liệu HAM (High-dose ARA-C và mitoxantrone) kết hợpimatinib; (3) sau đó là ghép ghép TBG tạo máu nếu có người cho phù hợp HLA.Kếtquả sau đợt điều trị ban đầu bằng imatinib kết hợp corticoid 96% trường hợp đạt CR,không có trường hợp tử vong; sau hóa trị liệu HAM tất cả người bệnh đều đạt CR; 20người bệnh được ghép TBG Sau thời gian theo dõi trung vị 51,8 tháng, OS và DFS5 năm lần lượt là 48,8% và 45,8%.Đáng chú ý, người bệnh đạt mức giảm BTLTT ≥1,3 log sau đợt điều trị ban đầu có kết quả điều trị tốt hơn; nhóm được ghép TBG cóOS và DFS cao hơn nhóm không được ghép TBG Như vậy, đây cũng là phác đồ điềutrị có triển vọng ngoài phác đồ dựa trên phác đồ Hyper-CVAD trước đó Tuy nhiên,tác giả cũng đề nghị cần nghiên cứu thêm để tối ưu hóa cách sử dụng imatinib, chếđộ hóa trị liệu và vai trò của ghép TBG trong BCCDL Ph+ người lớn.

Để củng cố hóa trị liệu dựa trên dựa phác đồ Hyper-CVAD năm 2018 Hatta5 vàcộng sự đã báo cáo kết quả kết thúc nghiên cứu Ph+ALL202 của Nhật Bản nhằmđánh giá hiệu quả lâu dài của phác đồ hóa trị kết hợp imatinib trong điều trị BCCDLngười lớn Ph+ Nghiên cứu trên 99 người bệnh BCCDL Ph+ mới chẩn đoán tuổi trungvị 45 tuổi; phác đồ điều trị gồm hóa trị liệu (dựa trên Hyper-CVAD) kết hợp imatinib,sau đó là ghép TBG nếu có người cho phù hợp HLA Kết quả cho thấy tỉ lệ đạt CR là96% 61% người bệnh được ghép TBG sau khi đạt CR1 Sau thời gian theo dõi trungvị 4,5 năm, OS và DFS 5 năm lần lượt là 50% và 43% cao hơn có ý nghĩa thống kêso với nhóm không có imatinib OS và DFS 5 năm lần lượt 15% và 19%.

Mặc dù sử dụng imatinib kết hợp với hóa trị liệu đã cải thiện đáng kể kết quả điềutrị ở người bệnh BCCDL Ph+, tuy nhiên liều dùng và thời gian điều trị imatinib vẫnchưa được chuẩn hóa Không giống như trong BCMDT chỉ điều trị đơn thuần vớiTKI, trong BCCDL Ph+ vừa có sự thay đổi liều trong phác đồ hóa trị liệu và liều củaTKI nên liều imatinib thay đổi theo các phác đồ Trong BCMDT các nghiên cứu chothấy liều imatinib cao hơn (800mg/ngày so với 400 – 600mg/ngày) cho phép đạt nồngđộ TKI > 1000 ng/ml, giúp cải thiện tỉ lệ đáp ứng và kéo dài thời gian DFS.25 Tuynhiên, liều cao cũng làm tăng độc tính không mong muốn.26 Tương tự trong BCCDLPh+, liều imatinib khuyến cáo là 600 – 800 mg/ngày dựa trên các nghiên cứu củaOttmann27 năm 2007 và Yanada28 năm 2006 Thời gian duy trì imatinib trong BCCDLPh+ vẫn chưa được đồng thuận nhưng tối thiểu nên duy trì imatinib trong 18 – 24tháng sau khi đạt CR29 Phải theo dõi chặt chẽ phản ứng và độc tính của thuốc trongsuốt quá trình điều trị cân nhắc giảm liều imatinib nếu xuất hiện tác dụng phụ nặng.30Tóm lại, phác đồ dựa trên Hyper-CVAD kết hợp imatinib là lựa chọn hợp lý trongđiều trị BCCDL người lớn Ph+, vừa đảm bảo hiệu quả cao, vừa an toàn cho ngườibệnh Việc lựa chọn liều lượng và thời điểm sử dụng imatinib cần được cân nhắc dựavào các yếu tố nguy cơ và đặc điểm người bệnh để tối ưu hóa hiệu quả và độ an toàn.Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị của hóa trị liệu kết hợpvới thuốc TKI thế hệ 1 như imatinib, thế hệ 2 (nilotinib, dasatinib) và cả thế hệ 3

(ponatinib) trên nhiều đối tượng từ trẻ em đến người lớn và người cao tuổi mắcBCCDL Ph+ với độ tuổi cao nhất ghi nhận là 86 tuổi,31 cho thấy hiệu quả cao so vớitrước kỷ nguyên có thuốc TKI Bên cạnh các nghiên cứu tập trung vào người lớnnhiều do tỉ lệ mắc ở người lớn cao hơn thì cũng có nghiên cứu ở trẻ em cũng cho thấyhiệu quả cao, trong đó có nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên ở trẻ em giữa TKI thế hệ1 là imatinib và TKI thế hệ 2 là dasatinib cho thấy dasatinib kết hợp với hóa trị liệuhiệu quả hơn imatinib ở nhiều mặt như thời gian OS, sống không biến cố, tái phátTKTƯ cũng như tái phát tích lũy (CIR) nhưng độc tính ở cả 2 nhóm là như nhau.32

Bảng 1.7 Một số nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam về hóa trị liệu kết hợpimatinib ở người bệnh BCCDL người lớn Ph+

Tác giả,

OS(%)Huỳnh Văn Mẫn,9

GRAALL 2005 2015 Ph+20 (20 – 59)38 100% – 41#

(3 năm) 49#(3 năm)

GRAALL +imatinib

2015 133 47

(18 – 59) 98

28,6 sautấn công2 chu kỳ

2018 99 (15 – 64)45 96 NA (5 năm)43 (5 năm)50

imatinib +UKALLXII/EOCG2993

2014 175 (16 – 64)42 92 NA (4 năm)50(RFS)

38(4 năm)

imatinib +GRAAPH-2003

2013 45 (16 – 59)45 96 tấn công29 sau (4 năm)44 (4 năm)52

61(2 năm)

43(2 năm)#DFS và OS tính chung cho cả nhóm BCCDL Ph+ và không Ph+

Tại Việt Nam chưa có nhiều dữ liệu về hiệu quả điều trị của hóa trị liệu kết hợpvới TKI ở nhóm người bệnh BCCDL Ph+ Ở nhóm bệnh người lớn có kết quả từ côngtrình nghiên cứu của tác giả Huỳnh Văn Mẫn9 nghiên cứu ứng dụng phác đồGRAALL 2005 điều trị BCCDL người lớn (2015), ở nhóm người bệnh BCCDL Ph+được điều trị với phác đồ GRAALL kết hợp imatinib với 20 trường hợp Ph+, tuổitrung bình là 38 (20 – 58) ghi nhận tỉ lệ CR sau điều trị tấn công là 100%, không cóngười bệnh nào tử vong trong giai đoạn tấn công; xác suất DFS và OS 3 năm chungcho cả 2 nhóm Ph+ và không Ph+ lần lượt là 43% và 49% Trong nghiên cứu tất cảngười bệnh Ph+ đều được điều trị với phác đồ có imatinib.

1.7.2 Vai trò của ghép TBG đồng loài trong bạch cầu cấp dòng lympho

Mặc dù ghép TBG tạo máu đã và có thể vẫn là phương pháp tiếp cận tiêu chuẩn đểđiều trị cho người bệnh BCCDL Ph+, tuy nhiên vai trò của ghép TBG đồng loài vẫncòn đang được tranh luận Tác giả Chalandon6 và Sasaki đã báo cáo rằng ghép TBGđồng loài không cải thiện khả năng sống còn cho những người bệnh có BTLTT âmtính Vì độ sâu của đáp ứng điều trị liên tục tăng lên nhờ thuốc TKI và liệu pháp miễndịch mạnh hơn ghép TBG đồng loài, do đó gần đây những người bệnh BCCDL Ph+có BTLTT âm không còn được khuyến cáo ghép TBG tạo máu Tuy nhiên, nhữngtrường hợp lui bệnh về huyết học nhưng có BTLTT dương tính dai dẳng, với đột biến

IKZF1plus, đột biến kháng thuốc ở vùng ABL1, hoặc cả hai, nên được xem xét ghép

TBG đồng loài tạo máu một cách thuận tiện sớm nhất có thể Ngược lại, đối với nhữngngười bệnh tái phát sau lui bệnh về huyết học (và có thể là phân tử) nên được ghépTBG đồng loài càng sớm càng tốt Sau khi ghép, điều trị duy trì TKI dự phòng nênđược cân nhắc, đặc biệt đối với người bệnh BTLTT dương Thời gian điều trị duy trìvẫn chưa được xác định và rất khác nhau.34,35

Cuối cùng, ghép TBG tạo máu tự thân cũng có thể có vai trò trong điều trị BCCDLPh+, miễn là các TBG được thu thập âm tính về mặt phân tử, tuy nhiên không hiệuquả bằng ghép TBG đồng loài Trong thời đại của TKI, so với ghép TBG đồng loàithì ghép TBG tạo máu tự thân có tỉ lệ tái phát tại thời điểm 2 năm, tỉ lệ tử vong không

do tái phát cao hơn, tuy nhiên về các kết cục khác như DFS hay OS không có sự khácbiệt Do đó, ghép TBG tạo máu tự thân cũng là một lựa chọn cần xem xét có khả năngcho phép tránh được các biến chứng của ghép TBG đồng loài Sau khi ghép TBG tạomáu tự thân, điều trị duy trì TKI được khuyến cáo mạnh Không phân biệt loại ngườicho TBG, phác đồ điều kiện hóa dựa trên tai xạ toàn thân (TBI) là cần thiết cho tất cảngười bệnh do cải thiện về tỉ lệ tái phát cũng như tử vong chung có ý nghĩa thốngkê.6,36

1.7.3 Theo dõi sau điều trị bạch cầu cấp dòng lympho

Những cải thiện về kết quả của bệnh BCCDL Ph+ bắt nguồn từ sự hiểu biết về đặc

điểm sinh học của bệnh này, bao gồm cả vai trò của tổ hợp gen BCR::ABL1 Việc xét

nghiệm các đột biến nên được thực hiện trong vòng vài ngày sau khi chẩn đoán ởngười bệnh ở mọi lứa tuổi để được điều trị TKI càng sớm càng tốt Trong hầu hết cácphác đồ cho BCCDL trẻ em và người lớn, giai đoạn đánh giá đáp ứng của corticoidkéo dài khoảng 1 tuần, trong thời gian đó, xét nghiệm di truyền có thể được hoànthành Phân tầng nguy cơ theo NCCN (phiên bản 1 năm 2022) dựa vào tổ hợp gen

BCR::ABL1 cũng như một số đột biến có ảnh hưởng đến tiên lượng khi đi kèm vớitổ hợp gen BCR::ABL1 là rất quan trọng, do đó xét nghiệm tìm đột biến là cần thiết

đối với tất cả người bệnh BCCDL và nên thực hiện sớm nhất có thể.37,38

BTLTT đóng một vai trò quan trọng trong tiên lượng và quyết định điều trị,BTLTT nên được theo dõi ở tất cả người bệnh vào các thời điểm khác nhau Mặc dùBTLTT có thể được đánh giá bằng phương pháp dòng chảy tế bào, hầu hết các nhómdựa vào xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase định lượng thời gian thực (RQ-PCR)

của tổ hợp gen BCR::ABL1 vì độ đặc hiệu và độ nhạy cao hơn Một số nghiên cứu

đang được tiến hành để xác định xem liệu đánh giá BTLTT trên cơ sở tái sắp xếp

globulin miễn dịch/thụ thể tế bào T (Ig/TCR) có cải thiện hơn việc theo dõiBCR::ABL1 thông thường hay không, vì trong một số trường hợp, kết quả trái ngược

giữa các phương pháp đã được báo cáo Nghiên cứu GIMEMA LAL2820 đang đánhgiá BTLTT bằng cả 2 phương pháp để xác định độ tin cậy của chúng Trong một số

trường hợp, BTLTT được phát hiện nhưng không thể định lượng được bằng RQ-PCR.Các phương pháp khác nhạy hơn (ví dụ: PCR kỹ thuật số dạng giọt) đã được chứngminh là hữu ích trong việc tinh chỉnh định lượng BTLTT trong những trường hợpBTLTT được phát hiện nhưng không thể định lượng được bằng RQ-PCR trong cảBCCDL Ph âm39,40 và BCCDL Ph+.43 Sự xuất hiện cái đột biến trên tổ hợp gen

BCR::ABL1, đặc biệt là đột biến T315I, đột biến này kháng với TKI thế hệ thứ nhất

và thứ hai (imatinib, nilotinib và dasatinib) nhưng không kháng TKI ponatinib thế hệ

thứ ba Do đó, việc tìm các đột biến BCR::ABL1 nên được thực hiện nếu dòng bạch

cầu không được loại bỏ trong quá trình điều trị cũng như tại thời điểm tái phát Trongphác đồ GIMEMA, việc tìm các đột biến được thực hiện trong các trường hợp BTLTTdương và nghiên cứu chứng minh rằng blinatumomab có hiệu quả ở những ngườibệnh có đột biến T315I.41

1.7.4 Tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị

Hóa trị liệu kết hợp imatinib đã cải thiện đáng kể tỉ lệ đáp ứng và kéo dài thời giansống cho người bệnh BCCDL Ph+ Tuy nhiên, các phác đồ này cũng gây ra các tácdụng phụ đáng kể, chủ yếu do hóa trị liệu Theo báo cáo của Thomas22 các tác dụngphụ thường gặp nhất của hóa trị liệu bao gồm buồn nôn, nôn, giảm BCH, thiếu máu,rụng tóc, viêm niêm mạc và tiêu chảy Trong khi đó, imatinib thường gây các tácdụng phụ ở da như phát ban, hồng ban; cũng như giữ nước, sưng mắt, đau cơ vàxương.42 Kết hợp 2 phác đồ này có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện và mức độ nặngcủa các tác dụng phụ Tuy nhiên phần lớn ở mức độ I – II và thường cải thiện khiđược điều trị hỗ trợ Nghiên cứu của Bassan29 năm 2009 trên 51 người bệnh BCCDLPh+ tuổi trung vị 37 tuổi (16 – 60 tuổi) với phác đồ Hyper-CVAD kết hợp imatinib800 mg/ngày Kết quả tỉ lệ độc tính huyết học độ III – IV là 92% 8% người bệnhphải ngừng điều trị do độc tính quá mức Như vậy, tỉ lệ độc tính cũng là vấn đề đángđược quan tâm khi điều trị bằng phác đồ hóa trị liệu kết hợp imatinib.

Trong nghiên cứu trên người bệnh BCCDL với phác đồ GRAALL 2005 trong đócó nhóm Ph+ được điều trị bằng phác đồ hóa trị liệu Hyper-CVAD kết hợp với

imatinib của tác giả Huỳnh Văn Mẫn ghi nhận độc tính huyết học thiếu máu, giảmbạch cầu, giảm tiểu cầu độ III – IV thường gặp nhất ở giai đoạn tấn công (72 – 100%);độc tính không phải huyết học tăng men gan 37,5 – 50% trường hợp, suy thận 5 –10%, sốt giảm bạch cầu 84,5 – 100%, viêm loét niêm mạc 17,5 – 60%, tăng đườnghuyết 5 – 45% thường gặp nhất ở giai đoạn tấn công Biến chứng nhiễm trùng nặngnhư nhiễm trùng huyết, viêm phổi là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu.

Nhìn chung, đa số các biến chứng và độc tính nêu trên đều có thể điều trị triệuchứng và hồi phục Tuy nhiên, chúng vẫn làm tăng đáng kể gánh nặng điều trị và ảnhhưởng đến chất lượng cuộc sống của người bệnh Do đó, cần theo dõi sát để phát hiệnvà xử trí kịp thời các biến chứng Điều chỉnh liều hóa trị và imatinib khi cần thiết đểgiảm bớt độc tính mà vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị Sự phối hợp chặt chẽ của bác sĩlâm sàng và người bệnh là điều cần thiết để kiểm soát độc tính và tác dụng khôngmong muốn trong suốt quá trình điều trị.

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU2.1 Đối tượng nghiên cứu

Người bệnh từ 16 đến 60 tuổi được chẩn đoán BCCDL có chuyển vị

t(9;22)(q34;q11)/tổ hợp gen BCR::ABL1 tại bệnh viện Truyền máu Huyết học từ

- α: xác suất sai lầm loại 1, chọn α = 0,05 Độ tin cậy 95%.

- 𝑍(1−𝛼/2): trị số phân phối chuẩn, chúng tôi chọn độ tin cậy 95%, tươngđương chỉ số 𝑍(1−𝛼/2) = 1,96

- d: là độ dao động của p (hay là sai số chuẩn), d = 0,05.- p là tỉ lệ người bệnh đạt CR sau giai đoạn tấn công.

Từ kết quả nhóm nghiên cứu GRAALL được công bố bởi tác giả Chalandon vàcộng sự,6 tỉ lệ đạt CR sau tấn công là 98% Chúng tôi chọn nghiên cứu này để ướclượng cỡ mẫu vì phác đồ thực hiện trong nghiên cứu của chúng tôi có nền tảng từphác đồ của nhóm GRAALL Cụ thể là phác đồ Hyper-CVAD kết hợp với imatinibđược điều trị cho nhóm BCCDL người lớn Ph+.

Chúng tôi ước lượng được cỡ mẫu dựa vào tỉ lệ đạt CR sau giai đoạn tấn công(98%) và cỡ mẫu tối thiểu cần có là 30 người bệnh.

2.2.3 Phương pháp chọn mẫu

2.2.3.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán BCCDL

Đã có nhiều phiên bản về chẩn đoán và phân loại bạch cầu cấp như WHO 2008,2016 và 2022 tuy nhiên tiêu chuẩn chẩn đoán BCC không thay đổi Chẩn đoán xácđịnh BCC khi có ≥ 20% tế bào blasts trong tủy xương và/hoặc máu ngoại vi Chẩnđoán BCCDL theo tiêu chuẩn của WHO 2008, 2016, 2022 và phác đồ điều trị BCCDLngười lớn tại bệnh viện Truyền máu Huyết học, dựa vào:43-45

- Hình thái tế bào.

- Hóa tế bào: âm tính với phản ứng peroxydase.

- Miễn dịch tế bào: có ít nhất 2 dấu ấn dòng lympho B: CD10, CD19, CD22 hoặcCyCD79a.

2.2.3.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu

- Người bệnh từ 16 đến 60 tuổi có đầy đủ tiêu chuẩn chẩn đoán BCCDL theo xétnghiệm tế bào học tủy xương (tủy đồ) và dấu ấn miễn dịch.

- Kết quả xét nghiệm sinh học phân tử (SHPT) thỏa: có hiện diện NST Ph trênNST đồ và/hoặc chuyển vị t(9;22)(q34;q11) dương tính trên FISH và/hoặc tổ

hợp gen BCR::ABL1 dương tính trên RT-PCR.

- Người bệnh được điều trị với phác đồ GRAALL 2005 Ph (+).

2.2.3.3 Tiêu chuẩn loại trừ

Người bệnh có bất kỳ tiêu chuẩn nào sau đây:

- Người bệnh mắc bệnh ung thư như ung thư tuyến giáp, ung thư phổi, … đã đượchoá trị liệu và/hoặc xạ trị.

- Người bệnh có tiền căn BCMDT Ph+.- Hồ sơ bệnh án không đầy đủ, không rõ ràng.

2.2.3.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Địa điểm: bệnh viện Truyền máu Huyết học.

Thời gian: từ tháng 11 năm 2022 đến tháng 6 năm 2023.

Sơ đồ 2.1 Lưu đồ các bước thực hiện nghiên cứu2.2.4 Phác đồ điều trị trong nghiên cứu

2.2.4.1 Phác đồ GRAALL 2005 Ph (+)

Phác đồ GRAALL 2005 có nền tảng là phác đồ CVAD nhiều phân đoạn

(Hyper-CVAD, hyperfractionated CVAD) CVAD bao gồm: Cyclophosphamide,