So sánh kết quả sàng lọc nguy cơ mang gen thalassemia bằng phần mềm học máy và phần mềm hệ chuyên gia tại bệnh viện phụ sản tư

LÊ THỊ HUỆ CHISO SÁNH KÉT QUÁ SÀNG LỌC NGUY co MANG GEN THALASSEMIA BÀNG PHÀN .MÈM HỌC MÁY VÀ PHÀN MÈM HỆ CHUYÊN GIA TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG KHÓA LUẬN TÓT NGHI ẸP BÁC SỶ Y KHOA

LÊ THỊ HUỆ CHI

SO SÁNH KÉT QUÁ SÀNG LỌC NGUY co MANG GEN THALASSEMIA BÀNG PHÀN MÈM HỌC MÁY VÀ PHÀN MÈM HỆ CHUYÊN GIA TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

KHÓA LUẬN TÓT NGHI ẸP BÁC SỶ Y KHOA

KHÓA 2017 - 2023

HÀ NỘI 2023

TRƯỜNGDẠI IKK YHÀ NỘI

***

LÊ THỊHUỆ CHI

SO SÁNH KÉT QUÁ SÀNG LỌC NGUY co MANG GEN THALASSEMIA BÀNG PHÀN MÈM HỌC MÁY VÀ PHÂN MÈM HỆ CHUYÊN GIA TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

Ngành đào tạo :BãcsỳYkhoa

tới PGS.TS Nguyễn ThịTrang - Giang viên cao cấp Bộ môn Y sinh học

-Di truyền và PGS.TS Trần Danh Cường TuningBộ mòn Sanphụkhoa,trường Dại họcY Hà Nội Thầy cô đà trục tiếp chidạy.hướng dần tận tinh và luòn tạodienkiện tốt nhắt cho em trong suốt quá trinh học tập nghiên cửu vàhoàn thành khóaluận náy Thầy cô là người dà dinh hướng, diu dắtem nhùng bước di dầutiên trên conđườngnghiêncứu khoa học

Em xin cam on Ban giám hiệu nhà trường Phòng Dào lạo Dại học,Phòng Cõngtác chinh trị & Học sinh sinh viên, bộ mòn Y sinh học - DitruyềnTrường DạihọcY Hà Nội cùngnhưcáckhoa, bộ môn em tùng theo học dà tạodiềukiện thuận lụi choem học tập và thựchiệnlốtkhóaluận cua minh

Em xincamơncácthầycỏ.anhchị nội trú và cãcanh chị kỹ thuật viêntại Bộ mòn Y sinh học Di truyền trường Dạihọc Y Hà Nội dà hướngdầntận tình, giúp dỡ emtừbước dầu thuthập sổliệu trong nghiên cứukhoahụccũngnhưlàmluậnvăn tốt nghiệp

Cuối cùng,con xincámơn bổ mẹ.anh trai vànhùngngườithântronggia đinh cùng bạn bè mọi người dà luôn bèn cạnh úng hộ tạo dien kiện lốt nhấtcho con học tập và hoànthànhkhóa luận

Hà Nội ngày tháng năm

Lê Thị Huệ Chi

Tôi là Lê Thị Huệ Chi sinh viênkhóa 2017 - 2023 chuyên ngành Bác

sỳ đa khoa Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan:

1 Dây là luậnvân do banthân tòi trựctièpthực hiệndưới sự hướngdàncùa PGS.TS Nguyen Thị Trang vá PGS.TS 'Trần Danh Cường

2 Cóng trinh náy khôngtrùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nãokhác dàdượccôngbốtạiViệtNam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là trung thực và kháchquan, dược xác nhận và chấp nhận cua cơ sờ nơi nghiên cint chophéplấy sổ liệu

Tỏi xin hoàntoànchịutráchnhiệm trước phápluật về nhữngcamkếtnày

Xác nhận giăng viên hướng dẫu

Hà NỘI ngày tháng nám

Xgườí viết camđoan

Lê ThịHuệChi

Mụclục

Đanh mục các chữ viết tất

Danh mục bang

Đanh mục hình

Danh nine sơ dồ

Tóm tắt

DẶTVÁN DÈ 1

CHƯƠNG 1 TONG QUANTÀI LIỆU•••••••••••••■••■••■••■••••••••■•••••••••••••■•••••••••a3 1.1 Tông quan về bệnh thalassemia 3

1 1.1.Định nghía bệnh thalassemia 3

1.1.2 Cơ chế bệnhsinh và phảnloạibệnh thalassemia 4

1.1.3 Tinh hĩnh mắcbệnh thalassemia 7

1.1.4 Các phương phápsànglục nguy cơ mang gen thalassemia 8

1.1.5.Phươngpháp chân đoánthalassemia 9

1.2 Úng dụng tó tuệ nhàn tạo trong sàng lọc nguy cơ mang gcn thalassemia 9

CHƯƠNG 2.ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨƯ 14

2.1.Dốitượngnghiêncứu 14

2.1.1 Tiêuchuẩnlựa chọn 14

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 14

2.2 Địa diêm và thờigiannghiên cữu 14

2.3 Cờ mầunghiêncứu 14

2.4 Phươngphápnghiêncứu 15

2.5 Quy trinh nghiên cứu 16

2.5.1 Sơđồquy trinh nghiên cứu 16

2.5.2 Các bước tiến hành nghiên cữu 17

2.5.4 Phân tích và xử lý sổ .2.6 Vấn đề đạo đức nghiên cún 20CHƯƠNG 3 KÉTQUÁ NGHIÊN cúv 21

3.1 Độc điểm cúabợdừliệuthứ nghiệm cuaphần màn học máy và phần

1111111 hệ ni thúc chuyên gia trong sàng lọc nguy cơ mang gcnthalassemia 213.1.1 Bộ dừliệuđẩuvào 213.1.2 Dặc diem cáckếtquadự báo cua phần mem 243.2 Đánhgiáhiệuqua cùa phần mem học máyvàphần mềm hệ trithứcchuyên gia trong sàng lọc nguy cơmanggen thalassemia 283.2.1 Đánh giá hiệuquá cua phần mềm họcmáy: 283.2.2 Đánh giá hiệuqua cua phần mềm hệ trithức chuyên gia: 293.2.3 So sánhđộ chinh xáccùa phần mềmhọc máy và phần mềm

hệ tri thứcchuyêngia 31CHƯƠNG 4 BÀNLUẬN 32

•1.1 Một sổ đặc điềm cùabộdừliệudầuvào và dừliệudầura bộ cơ sớdừliệucua phần mem Al sàng lọc nguy cơ mang gen thalassemia thư nghiệmtạibệnh việnPhụsanTrungƯơng 334.1.1 Bộdữliệu dầu vào 334.1.2 Ketquadựbáo cua phẩn mem 364.2 Độ chinh xác cua phần mem hục máy vã phần mem hộ tri thứcchuyên gia trongsànglọc nguy cơmang gen thalassemia 37KÉTLUẬN 42

KI ÉN NGHI 43TÀILIỆU THAM KHÁO

PHỤ LỤC

FN Âm tinh gia

FP Dương linh gia

INPUT Bộđừliệu dầu vào

MCH Lượnghuyếtsắctố trung binh hồngcầuMCHC Nồng độ huyết sactố tiling binh hốngcầuMCV Tile tích tiling binh hồngcầu

OUTPUT Bộdừliệuđẩura

TIF HiệphộiThalassemiaquốcte

TN Ả1ÌÌ tính thật

TP Dương linh thật

WHO Tồ chức y tc thegiới

Bang 1.1 Sosánh ưu nhược diem cua phần mần hệ trithức chuyêngia

vàphần mềm học mây 13

Bang 2.1 Cácbiền số và chi số sư dụng trong nghiêncứu 19

Báng 3.2 Giá trịtrung binh câcchisốcõngthức máu sắt huyết thanh và ferritin cùa thaiphụ và chồng thaiphụ 22

Bang 3.3 Ket quadiện di cua cácthaiphụ và chồng thaiphụ 23

Bảng 3.4 Kct quaxétnghiệmgen 24

Bang 3.5 Kct quã VC nguy co mang gcn từ phần mềm học mây 25

Bang 3.6 Kết luận vềtinh trạng công thức máu của phẩnmềm hộ tri thứcchuyêngia 26

Bàng 3.7 Kết luận vê tinh trạng sắt cuaphầnmềmhộ tri thứcchuyên gia 27 Băng 3.8 Kết luận về nguycơ mang gcn từphần mần hệ tri thúcchuyêngia 27

Bang 3.9 Liên quan giữa nguy cơmang gen thalassemia theo kềt luận cùa phần mem học máy với kếtquàxẽtnghiệm gen.28 Báng 3.10 Đánh giá hiệu quá cua phẩn mềm học máy xác định nguycơ mang gen thalassemia 29

Đãng3.11 Liên quan giữa nguy cưmang gen thalassemia theo kết luận cùa hệ trithứcchuyêngia với kểt quàxẽtnghiệmgen 29

Bang 3.12 Đánh giã hiệu quà cùa phần mềm hệtri thức chuyên gia xác định nguy cơ mang genthalassemia 30

Báng3.13 Sosánhdộ chinh xãc cua phần niềm hực may vã phần mềm hộ trithúcchuyêngia 31

Hinh 1.1 Mỏ hĩnh cẩu trúcphân tư hemoglobin binh thường 3

Hình 1.2 Phân bỗbệnh hemoglobin trẽnthe giới 7

Hinh 1.3 Kiến trúc cơ bân cua một hộchuyêngia 11

Hĩnh 1.4 Kiến trúc cơban cua các phương pháphọcmây có giâm sát 13

Hĩnh 3.1 Mán hình dự bãonguycơcuaphản mềm học máy 24

Hình 3.1 Màn hình dựbáonguycơ cuaphan mằn hệ trithứcchuyên gia 25

Sơđồ 2.1 Quy trinh nghiên cim 16Biêu đồ3.1.Sosánhđộ chinh xác cua phần mềm họcmáy và phần mềm hộ

trithứcchuyêngia 31

HỆ CHUYÊN GIA TẠIBỆNH VIỆN PHỤSÁNTRƯNG ƯƠNG

Tóm tắt:

Dạt vần dề: Thalassemia thuộc nhóm bệnh rói loạn tông hợp huyết sầc tố là bệnh di truyền phổ biến nhất thế giới Việc sàng lọc trước sinh bệnhthalassemia có vaitròvòcùngquan trọng tuy nhiên còn gập nhiềukhó khán

Do đó việc ứng đụng tri tuệ nhàn tạo hỗ trợ sàng nguy co mang genthalassemia là một phương án rắt hiệuquá

Mụctỉêu: (1) Mò tácác dặc điếm cua bộdữliệu dầu vào (INPUT) và dữliệudầu ra (OUTPUT) bộ co so dừliệucúaphần mem AI sànglọc nguy co manggen thalassemia thưnghiệmtại bệnhviện Phụ sảnTrung Ương (2)Đánhgiá

độ chính xáccuaphầnmềmhọcmáy vã phầnmềmhộtri thức chuyêngia trong sàng lọc nguy co manggenthalassemia

Dối tượng và phương pháp: Nghiên cứu mò tá cảt ngang 187 thai phụ vàchổngthaiphụ đến khâm sàng lọctrước sinh bệnh thalassemia tại Bệnh việnPhụ SanTW từ tháng 10/2022đến6/2023

Kct quá: Trong còng thức mâu so vói nhùng người binh thường, nhùng người mang gen thalassemia có sự làng RBC RDW và có sựgiàm HGB.HCT MCV MCH, MCHC Phần mem học mây và phần mèmhệ tú thứcchuyên gia có độ chinh xác lương đương (95.19% và 94.48%) Độdạc hiệucua phần mềm hục máy (90.70%) cao hơn phẩn mềm hộtri thức chuyên gia(73.33%) Độ nhạy cua phần mềm hộ ui thức chuyên gia (99.25%) cao hơnphần mềm học mày (96.53%)

Từkhóa: thalassemia, sàng lọc nguy cơ mang gcn, tri tuệ nhân tạo phầnmem học mây phần mem hệ trithứcchuyêngia

EXPERTSYSTEMSOFTWARE AT THEVIETNAMESENATIONAL

HOSPITAL OFOBSTETRICSANDGYNECOLOGY

Abstract:

Introduction: Thalassemia belongs to the groupof disorders ofhemoglobinsynthesis, which isthemost common inheriteddisease in the world Prenatal Testing for thalassemia has a significant position However, westill needto deal with many difficulties Therefore, the application of artificial intelligence supports prenatal testing of Thalassemiaas an effective option

Objective: (I) Describethe characteristics ofINPUT and OUTPUT data ofthe database of AI software toscreen for the risk carriers experiment at theVietnamese National Hospital of Obstetrics and Gynecology (2)Evaluatetheaccuracyof machine learning softwareandexpert system software in carriers screening for Thalassemia

Subject aud Methods: In this cross-sectional descriptive study of 187 pregnant and theirhusbandswhowent to the Vietnamese NationalHospitalofObstetricsand Gynecology for prenataltesting ofThalassemia fromOctober

2022 to June 2023

Results: In the complete blood count, compared with normal people, carriers

of thalassemia have an increase in RBC.RDW and adecrease in HGB HCT MCV MCH and MCHC Machine learning software and expert system software have the same accuracy (95.19% and94.48%) The specificity ofthemachine learningsoftware (90.70%) ishigherthan that of the expert system software(73.33%) The sensitivityof the expertsystem software (99.25%) is higherthanthatofthemachinelearning software (96.53%)

Keywords: thalassemia, earners screening, artificial intelligence, machinelearningsoftware, expert system software

ĐẠT VÁN ĐÈ

Bệnh Tan ináubain sinh hay còn gụi là bệnhThalassemia, thuộc nhómbệnh rói loạn tổng họphuyết sắctố là bệnh di truyền phóbiến nhất the giới với ước tinh khoang 7% dân số mang gen bệnh ‘ Việt Nam lã một trongnhữngnướcnằm trong vành daicó ty lệmắcbệnhThalassemia cao Nguyên nhãngãybệnh là do đột biền gcn quy định tônghọp chuồi globin dần đen mấtcân bằngcác loại chuồi globin,tạo nênbắt thưởng về huyếtsắc tố vãthành phầncácloại huyết sắctố.gáy ra tinh trạng thiếu máumạn tính và nhiềubiếnchứng nguy hiêmớ người bệnh Nước ta hiện nay dang tậptrung dây mạnh vào việc dự phòng bệnh, lire lã giám thiêu những đứa trê có kha nâng mắcbệnh ra dời.trong đó phương pháp sàng lọctrước sinh nham phát hiệnsớmnhùngthai nhi cókhanângmắcbệnhthựchiện trên nhùng cặp vợ chồngđenkhám thai có vai trò vỏ cũngquan trọng Tuy nhiên, việcsànglọc trước sinhbệnh thalassemiachotẳt cathaiphụ ViệtNam còn gậpnhiều khó khán, dậcbiệt các tuyến dưới hoặc cácvùngdân tộc thiêu số Việc dưa racác chidinhxét nghiệm đột biểngen chắn đoán thalassemia chotất cá thai phụlà không cần thiết, lum nừachiphi lèn đếnhángtriệu đổng, vượtkhanăngchi tracùangười dán Ớ Việt Nam tháng4/2020 Bộ y te dà ban hãnh thông lư hưởngdẫnsàng lục thalassemia trước sinh trong quỷ dầu cùa thai kỳ và yêu cầu tất

cathaiphụphai thục hiệnxétnghiệm tông phân tích tề bão màu, kết hợp tiền

sưbệnh, tiền sứ gia dinh, kétquaxét nghiệm máu cua chồng đê xác định sớmnguy cơ người mang gen vã cõ chinh sách dự phỏngvà canthiệp kịp thời.Tuy nhiên, dê đánh giá các kết quáxẽt nghiệm mâu vã kết hợp tiền sú giadinh cầnphải có chuyêngia di truyền, huyct học hoặc chuyên gia sankhoacỏkỉnh nghiệm Điêunáylại không kha thi ớcãc tuyến dưới và nhiều vùngdântộc thiêu số Đo dó việc sứdụngtri tuệ nhântạo với khánângphânlíchnhiềuchi số xẽtnghiệm dê dưa radự bão nguy cơ mang gen thalassemia cho ngưởi

hiệuquà.hoàntoàn kha thi.Phần mềm sàng lọc trước sinhsau khi được xây dụng bao gồm2 nhánh cùa tri tuệnhântạo làhộtrithứcchuyêngiavàphẩnmềm học máy.đềucùngmụcđích lã dự báo người có nguycơ cao hoặc thấpmang genbệnh, nhưng quytrinh xây dựng lã khácnhau Đồng thờiphần mềm cùngnhấtthictphai trai qua quátrinh so sánh vãđánh giã mứcđộ chính xác

và hiệuquá trước khi dưa vào áp dụngthựctiền

Chinh vi những lỳ dotrên, chững tỏi tiến hành dề tài "Sosánh kết qua sàng lọc nguy cơ mang gen thalassemia băng phần mềm học máy và phànmem hộ chuyêngiatạibệnhviện Phụ sán Trung Ương" vói 2 mụctiêu:

1 Mò ỉa các dục diêm Cua bộ dừ liệu dần vào (INPUT) rờ dữ liệu dầu ra (OUTPUT) bộ cơ sở dừ lieu cùa phần mềm AI sàng lọc nguy cơ mang gen thalassemia ỉhữ nghiệm tại bênh viện Phụ sán Trung ương.

2 Dành già độ chinh xác cua phần mềm học máy và phần mềm hê tri thúc chuyên gia trong sàng lục nguy cơ mang gen thalassemia.

CHƯƠNG 1 TONG QI AN TÀI LIỆU

1.1 Tống quan về bệnh thalassemia

1.1.1 Dịnh nghĩa bịnh thalassemia

Hemoglobin là một protein trong hồng cẩu có chức nângvậnchuyênoxytrong cơ thè về mặt cấu trúc, hemoglobin làmộttetramcređược cẩu tạotừ I monomere Mỗi monomere gồm 2 thành phần là nhàn Hem vàglobin Hem gồm I vòngporphyringắnvới Fe2+Ư chínhgiữa, có sắc tổđó, giống nhau ơ mọi người Globin có nhiều loại vã mỏi phân tử hemoglobin sẽ gồm 4 chuồi globin thuộc 2 loạinhất định, từđó hĩnh thành nèn cảcloại hemoglobin khácnhau Ớngười trương thành có 4 loại globin là a, p ổ và Ỵ tươngứngtạoraHbA(2 chuồi a 2 chuồi p), HbA2 (2 chuỗi a 2 chuồi ổ) vã HbF (2 chuồi ư 2 chuồi y)

CÁU TRÚC HEMOGLOBIN

lỉinh ỉ ỉ Mô hình cẩn trúc phân tứ hemoglobin bình thường 9

Gcn quy địnhtông hợp globin a nầmtrênnhánhngấn nhiêm sấc thêsố

16 gồm 4 gen mỏi nhiềm sắcthê chứa2 gen alpha 1 vã genalpha 2 (HBA1

và HBA2) Gcn quy định tông hợp globin (ỉ nằmtrênnhánhngắn nhiễm sắcthe sỗ 11 cùngvớicác gcn quy định chuồi c,Ỵvãổ và mồi nhicm sấcthechichứa 1 gen p(HBB) ơ người trong suốt quátrinhphát triển tửphôi thai đến khi trường thành, các gen globin đóng mơ lần lượt nhầm tônghợp cãc loại

hemoglobin phù họp về chức năng và phục vụ quá trinh vậnchuyênoxy tới cáctếbào cua co the.

Thalassemia là bệnh thiếu máu tan máu di truyền gâyra do giâm hoặcmấthãn sự tổng họp cua một hoặc nhiều loại chuồi globin Tùytheo sự thiếu hụt tỏng họp ờ chuỗi alpha (a), beta ((I), hayca chuỗi delta (ồ) và beta mà có têngọi lã a thalassemia, pthalassemiahayổpthalassemia.-5

1.1.2 Cư chề bệnh sinh và phân loại bệnh thalassemia

Gen globin cô the bị dột biến lãm giâm hoặc mất khả nàng tông hợp chuồi globin, tù đólãmgiamsố luting chuồi globin có chức nàng binh thuồng gáyrabệnh thalassemia

1.1.2 ỉ Alpha- thalassemia

Các đột biến gày bệnh alpha-thalassemia chu yếu là dột biển mất gen alpha-globin n bẽn cạnh đỏ còn cócácdộtbiển điểm làm thay dốicấu trúchoặc chức nâng cùa chuỏi globin alpha, dan den hmh thành các chuồi polypeptid bấtthường, số lượnggen bị dột biền càng nhiều thi số lượng chuỗialphabinhthường càng giâm và biêuhiệnlàmsàng cua bệnh cảng nặng.Như vậy dựa vào sỗ genalpha trên ca 2 nhiễm sắc thê bị đột biến màbiêuhiện ra các thè lâmsàng với mứcđộnặngnhẹ khác nhau

- Thê ẩn haythe thầm lặng: nguyênnhãndo đột biến cùa 1 gen trên tống

4 gen alpha (cỏ thề lã mất đoạn hoặc đột biếndiêm) Bệnh nhân mắc thenàykhông cõ biêuhiện trẽn lãm sàng, các chi sổhuyếthọc vã thành phàn huyếtsấc tổ không thay dôi Đây còn lã thèngười Lành mang bệnh, bệnhnhãn cóthê không biết minh mang gen dột biền nhưng vàn có thètruyềnlạigenbệnhchocảcthểhộsau

-Thểnhẹ(thêtrait): do 2 genalpha bị đột biến và kiêugen cỏ the ờ 2 dạng: -a/-a (dạng trans dồng họp tư a‘-thalassemia: hay gặp ở Châu Phi)hoặc -/aa (dạng cis- dị hợp từ a°-thalassemia: hay gặp ớ Đông Nam Ả)

Bệnhnhân không cõ biếuhiện làmsàng nhưng MCV và MCH giám Đặcbiệtdạng /ưa chứa nhiễm sắcthế không CO genalphanào nỏn nếu 2 vợ chồng cỏcúngkiêu gen nàysè có nguy cơ sinh con mang kiềugcn / và gâyra tinhtrạngphũthai.

-Thê trung gian (bệnh Hemoglobin H hay HbH): trong 4 genalpha chi

có 1 gen hoạtdộng binh thường, có kiều gcn (í-/-, gọi là dị hụp tứképa+-thalassemia Õ nhùng bệnh nhân này do số lượng chuỗi alpha San xuấtkhông đu de tạo nên HbA («202)nêncó sự tàng sanxuất chuỗi p globin de bũtrừ Lượng 0 globin dư thừa sẽ kết hợp lại với nhau tạo thành một loạihemoglobincó tên là HbH gồm4 chuồi [I hợp thành Đây là loại Hb khôngbềnnênhồng cầu cuangườibệnhHbH dề bị phá huyhon.dời sóng ngần hơnbinh thường dần dền thiếu máuvừa hoặc nặngngaytừlúc mói sinh MCV và MCHgiám, xét nghiệmmáuxuấthiệnHbH

«° Thêphù thai: Đây lã thêbệnhmá tầt cacácgenalphađểu bị dột biển, venkiêu gen lã "/" (dồng hợp tir a°-thal) dẫnđếnhoãntoàn không tống họpđược chuỗialpha Ớgiaiđoạn đầu bão thaivầnpháttriền binhthường docógcn£hoạtđộng tông hụp nên Hb Portland (Í2Y2K Đây là loại Hb có khanăngvận chuyên oxy đê cung cấp cho các mô trong cơ thẻ Sau đỏ gcn £sèdầnngùnghoạtdộng và khi không côn globin ụ các chuồi Y sẻkết hợp với nhau tạo thành libBart’s (4v) lib Bart's là loại Hb không có khanâng vận chuyên oxynên không the duytri sinh sống cho cơ the dần den tinh trạng phũ thai,phù rau thai Thaisè có biêu hiện: phũtoàn thản,gan láchto suy tim thiều tnáu l ắt nặng, hống cầu nhó nhượcsắc hình bia bẳn nhiều hồng cầu non.điện di Hbchu yếu làHb Bart's, hậu qualã thai chết khicỏn trong tứcunghoặc ngay sau sinh

LJ.2.2 Beta- thalassemia

Dột biển xay ra trên gcn p rắt đa dạng, cõ the thay dối ờ I base đơnthuần, mấtđoạn lỏn bấthoạtgcn,dộtbiến vỏnghĩa, dột biếndịchkhung,độtbiến xay ra trên vũng diều hòagen Các dột biến này đượccilialàni 2 loại:p"-thalassemia: làcácdộtbiến lãm gen 0 hoàn toàn không có kha nãngtống họp chuồi p

p+-thalassemia: là cácđộtbiến lãm giâm tông họp chuỏi p°-thalassemia

ư nhiềumửcđộ khác nhau

Các thep -thalassemia bao gồm:

- Hie nhẹ(the Minor)

Thenãydomột gen p trên I nhiễmsấc the bị dột biển, kiêu gcn là pp*hoặc pp°, Bệnh nhãnbiêuhiệnhồng cầu nhò nhưócsac (MCV MCH giâm),

đa số cỏ thiếu máu l2 Xét nghiệm sinh hóa cho thấysắt ferritin huyết thanh,

độ bào hòa transferrin binh thường Diện di HbAbinh thường hoặc giảm nhẹ,

IlbA2, I lbF tângnhẹ

-Thể trung gian

Người mấc the trung gian khi cá 2 gcn đều giám hoặc không sán xuấtđượcchuỗi Lãm sàng cua thênãy rất đa dạng, từ không triệuchứng den triệu chime nặng, biển dạng mặt xương sọ thiếu máu ờ nhiều mức độ Ferritin tảng, điện di thấyHbA giám, HbA2,HbFtáng

-Thênặng(the Major)

Tile nãy do cá 2 gcn p đều không tông hợp dược chuồi p (kiêu gen p°p°) Bệnh nhânbiêuhiện lảm sàngrấtsớm từ thảng thứ 7 trong bàỏ thai, rỏnhất là khi tré được2-6thángtuổi, thiều máurấtnặng(hồngcầunhò nhượcsác nặng) Ferritin tâng cao diện di thầy hoàntoàn không cỏ HbA trong khiHbA2 và HbF tăngcao

ỉỉình 1.2 Phân bố bệnh hemoglobin trên thể giói

(Theo Galanello, et al)6

Tylệ người mang genbệnhớViệtNamkhá cao phànbỗừkhắpcáctinh

và dàn tộc trong ca nước, đặcbiệtlãcácdãn tộc it người ở cac tinh miền núi.trong dó người Mường gặp với ti lệ 25%.ngườiThãi là 16.6% người Nùnglã7.1% Theo Dương Bã Trực vã cộng sự cõ khoang 2.3% tre mang gen a-thalassemiasống ớ Hà Nội gồm 2 thêbệnh a-1 vàa-2 có 13.75%bệnhnhiHbH trong tông số bệnhnhânthalassemiađenkhám, trong đó bệnhnhingườiKinh chiếm 84.7% và dãn tộc it người chiếm 15.3% ' Như vậy bệnh a-thalasscmia cùng rất phổ biến ờ ngước ta với nhiều the bệnh Venhỏm tuồi mắc thalassemia, theo một nghiêncửu được thựchiện ờ Viện huyết học và truyền máu Trung ương thực hiện vào nảm 2011 trẽn 1500 bộnh nhãn, có16.6% tre dưới 6 tuồi 27.4% bệnhnhântừ6 den 15 tuổi 27.7% số bệnhnhân

từ 16 tới 30 tuổivả 28.8% người trên30 tuổis

1.1.4 Các phương phàp sùng lọc nguy cư mang gen thalassemia

Các xẻt nghiệm sànglọc chưa chophépxác định một cách chinh xãcmộtngười cỏ mang gen bệnhthalassemiahay không mãchiphát thiên sớmnhữngngười cỏ nguy co cao mang gcn bệnh hoặc mắc bệnh Đêxác định chính xác

có phailà mang genbệnh thalassemia hay không cằn phai có cácxét nghiệm

đê xác định chân đoán

-Tòngphàn tích tểbàomáu ngoại vi luôn lã xét nghiệm đầu taydược sử dụng đê sàng lọc thalassemia Đấu hiệu gợi ý người lành manggen bệnh làtinh trạng thiều máu hồng cầu nhó nhược sằc MCV và MCH giâm là 2 ngưỡngchi số dượcTỏ chức YtếThếgiới (WHO) vã hộiThalassemiaquốc

tể (TIF) khuyên cáo sư dụng 10 Bên cạnh đỏ nhiều quốc gia và Việt Namcùng dùng chi số MCV và MCH đê sàng lọc.TheokhuyểncãocùaBộYTốnảm 2020 nếu MCV<85 ÍL hoặc MCH < 28 pg bước tiếp theo là diện di hemoglobin xác định loại hemoglobin trong hồngcầu 10.Tẩtcabệnhnhân [>thalassemia từ thề nhọ den nặng đều có MCV MCH giam nên dâylà 2 chi số rắt hữu hiộu dê phát hiện bệnh, tuy nhiên dối với trường hợp u-thalassemiathe ẩn (cln mất 1 gen ơ) cóMCVvàMCHbìnhthường thi cõ the bị bósót

- Cãc xét nghiệm về sảt trong huyết thanh: Trong bệnh thalassemia,lượng sẳt trong máu.dộ bào hóasầt và Ferritin huyết thanhđều tângdo tinh trạng ứsắt trong cơ thê.Cãc chi sổ này dược sư dụng dê phân biệt với tinhtrạng tlũcu mâu thiếu sắt cùng cỏ MCV vã MCI I thấp nhưng lọi có Fe vãFerritin đềugiâm

-Điện di hemoglobin

Người inning thành binh thường trong mâu cỏ HbA chiếm 96.5-98.5%.HbA2 chiêm 0.5-3.5%và HbF chiếm khoang 0.5% 10 Điện di hemoglobinhoặc cảcphươngpháp khác nhưsấckỹ long hiệu nâng cao(1IPLC) có giã trịđịnh hướngthêbệnh de thựchiệncácxét nghiệm di truyền phântưpháthiện

dụtbiến trên gen alpha hay beta Đặcbiệt nếu trong mâuxuấthiệncãc Hb bấtthưởngnhưHbH.HbBart's, HbCs,HbQs thi cógiátrị định hưởngrấtcao.

1.1.5 Phương pháp chân doán thalassemia

Xétnghiệm di truyền phân tư giúp chi ra chinh xác vị tri đột biến trẽn 2

gen HbA vàHbB cùng như chấn đoán chinh xác the bệnh Vi vậyđâyđượccoi là xét nghiệmcuốicùng nhầm chân đoản bệnh thalassemia Ngàynay trên thể giới có rất nhiều các kĩ thuật khác nhau nhằm phát hiện dột biến gen globin, dasốlà dựatrênphan ứng PCR Các phương pháp hay dùng ơ ViệtNam gồtn cô: multiplex gap-PCR ARSM-PCR MLPA giai trình gen.phươngpháplai ngược (reverse hybridization)

1.2 ủng đụngtrì tuệ nhântạotrongsànglọc nguyCO'manggen thalassemiaNgày nay.tri tuệnhãn tạo đà không còn quá xa lạ với con người khi nó

dã được ứngdụng trong hầu hết mọi lĩnh vựctrẽn thếgiới Trong lĩnh vụcy

tể trituệnhântạothườngdược ứngdụng dê xâydựngcáchộthốnghỗtrợraquyết dinh lâm sàng (clinical decision support system) Các hộ thống cỏnhiệm vụhồtrợcác bác sĩ hoậc nhânviênytề trong việc raquyểt dịnh làmsàng giúp nângcao chất lượng cóngtãcchăm sóc sức khoebàngviệc dưa racác thông tin tham kháo cho bác sĩ dựa trẽn nhùng tri thức được học từ chuyêngia hoặc dựa trêncácdừliệu trong quákhứ

Trên thegiới, các hệ thốnghòtrợra quyct định lãmsàng dã đượcnghiêncứu phát triển từ những năm 1970, vi dụ như các hộ thống MYCIN INTERNIST-1 và CASNET Các hệthống hỗtrọ ra quyết định dã dược pháttriểnvã ứng dụngvào thực liền trongnhiều lĩnhvực Cuay tề như chân đoánbệnh, xây dựng phác dỗ diều trị, chế tạo thuốc, theo dỏi và châm sóc bệnhnhân Các hệthốngnày dà được áp dụng trên nhiều cơsớtrênthểgiới.Trongnhữngnăm gan đây việc phát triền, ứngdụngcáchộ thống hổtrợ

ra quyết định lâmsàngngày càng dượcđẩymạnh.Có nhiều nguyên nhândẫn

den sự phát triển nảy dó lã sự phát triển cua phần cứng dản tới khá núng tinh toán tăng len rút ngán thời gian thu thập và xứ lý dừ liệu; khối lượngdừliệuliên quanđen y tế thu thập từcác thict bị y te và thiết bị cá nhân ngày càng lảng; sự phát triển cua cáccơsỡdử liệugen;các hệthốngquàn lỷ hồ sơ bệnh

án điện tư ngày càng phô biến; sự phát triền cứa các kì thuật tri tuệ nhân tạotiên tiên có độ chính xác cao (nhưcác phương pháp hục sâu) trong các lĩnh vực thị giác máytinhvàxử lý ngôn ngữ tự nhiên giúp nângcaođộ chinh xáccùa cáchộthốngtrituệnhântạo

Cóthê chia cáchệthonghồ trợ raquyết định làm sàng lãm 2 loại là các hệ thống dựa trên tri thức chuyên gia và các hộ thống không dựa trên tri thứcchuyêngia.Sựkhácnhau cơ bán cua hailoại hệ thốngnày là mộtloại dựa trên

cơ sơ trithứcdượcthuthập từ kiếnthứccùacác chuyên gia(còndược gọi lảhệchuyêngia), côn mộtloại dựa trẽn việcmáy tinh khai phá tri thức tử dừliệuy

te thông qua một dạng cua tri tuệ nhân tạo là các phương pháphọc máy

Các hộ tri thức chuyên gia là một nhánh cua trituệnhãn tạo sư dụngcáctri thứcchuyên gia de giãi quyết vấn đề ° Chuyên gia lã những người có Irithức hoặc các kì năng đặc biệt về một hoặc một sốvan đề nhất định Thông thườngcáchệ chuyên gia bao gồm ba thành phầnchinh:

- Cơ sờ tri thức (knowledge base)

-Bộmáysuyluận (inference engine)

-Giaodiệnngườidùng (I linh 1.3)

Cơ sờtri thứclàmột tậphợpcác thòng tin trong đómỗi thông tin dượcCấu trúc dưới dạng luật IF-THEN Vi dụ trong một hệ thống VC tương tácthuốc, một luật có the ơ dạng IF uống thuốc X vã IF uống thuốc Y THENcanh báo người dũng Trong các hộtrithứcchuyên gia người dũngnhậpvàothông tin cua bệnh nhân, sau dóbộmáysuyluận kết hợpcác luật trong cơsơtri thứcvớidừ liệucũa bệnh nhân đê đưa racác kết luận Người dùng có the

nhậpdửliệu cua bệnhnhãnmột cách thủ công, nhưng dối vớibệnhviện có hộ thống bệnh ándiện tư thi dừ liệu cùa bệnh nhãn cóthê dược cung cấp trực tiếp tữ các hộthốngquan lý bệnh ãn diện tư Giaodiện ngườidùng cho phép nhập dữ liệu cùa bệnh nhân vã sau đỏ hệ thống hiển thị kết qua lá cãc chấn doán bệnh hoặc cách diều tộ dược thông báo tới người dùng dirới dụngcáckhuyến nghị hoặc canhbáo Trong một số trường họp các cánh báo có thêdược gưi tự dộng qua email hoặc gưi tin nhan Hệ thống cỏ giao diện đêchuyêngiacóthêđưacáctrithức dưới dụng luật vào cơ sờ tri thức.

TntM chiMngM

ĩỉình 1.3 Kiền trúc cư bán cua một hệ chuyên gìn

Trong phan mèmsàng lọc trước sinh thalassemia,hộ tri thứcchuyên giađược xây dựng từ cơ sờ tri thứcvềtầm soát trước sinh chứa các tập luậtdướidạng IF-THEN dựa trên kêt qua xét nghiệm sinh hóa (công thức màu sất ferritin huyết thanhvà phân tich thành phần huyết sẳc tố) Trong tông phân tích tề bào máu cua thai phụhoặc chồng thai phụ thi cần sư dụngcác chi sổ bao gồm: MCV.MCH HGB, đếđánh giá trinh trạng thicu máu hồng cầunho nhược sảc Chi sổ sât ferritin dê đành giá tinh trụng ứ sải trong cơ the Điện di Hb giúp phân tích thành phần Hbvà phát hiện các Hb bất thường trong màu Các chuyên giasècung cắp cho máy tri thức ve sự kết hợp giừacác chi sổ trẽn là phan ánh nguy cơ cao hay thấp mắc thalassemia cua thai phụ chồng thai phụ vàthai nhi từ dómáycóthê đưa ra kết luận khi nhậpdữliệumới lữ bệnh nhânthựcte

Khác với hộ tri thức chuyên gia các hộ thống hục máy không sư (lụngcáctri thứccũacác chuyên gia mà ãp dụngcácphươngpháp học máytrêndừliệuyhục Học máy có thehiếu là quá trinh mà một hệ thống tự "học”từcãckinh nghiệm trong quá khứ và chuyên các“bài học" dóthànhtri thức cua nó.thay visứ dụng những cơ sơ tri thứcđượcxâydựng lừ trước haycác hướngdẫn cụ thê Một địnhnghĩa cùa hục máydược trích dần phô biên trong cộngđồng khoa học do Tom M Mitchell dưa ra 14 như sau: "Một chương trìnhmáy tính đượccoi là học từ kinhnghiệm E dối với lớpnhiệmvụ 7' và độdohiệu nângp nếu hiệu nâng cua chương trinh do bang dộdop khi thực hiện lớpnhiệmvụ T trờnên tốt honsaukhitráiquakinh nghiệm E" Dèhoạt động dược thi các hộ thống sư dụng học máy cần dược huấn luyện Nói một cáchđơn gián, họcmáy lã mộtlĩnhvựcthuộc ngành Khoahọcmáy tính, nó có khánâng tự học hói dựa trêndừ liệu đưa vào mà không cần phaiđượclập trinh cụthê'\

Dựa trên phương thức học các thuật toán cùa học máy có thêphànchiathành 4 nhõm: Hục máy có giám sát (supervised learning), hục máy khônggiám sát (unsupervised learning), hục máy bán giám sát (scmí-supervisedlearning) vã họccungcổ (reinforcement learning) Hệ thống hỗtrợ lâm sáng

sư dụng chu yếu là các phương pháp học máy cỏ giám sát (supervised learning).Cơ chếcua thuật toán nãy lả ban dầu chúng ta huấn luyệnchomảybangcáchcung cấp cáctậpdừliệu gọilả "training data" gồm cácdừliệudầuvào (data) và đau ra(label)mongmuốn, sau dónhiệmvụcua thuật toán látìmmối liênquangiữadầuvảovã đầu ra đẻ xâydựng mô hình toánhọc, lừ đỏdựđoándầu ra cho các trường hợpđẩuvàomới

Dử neuhuín luyện

Thu# toến hoc mây

Dữltệumờ* * MÓNnhdựdoỉn * Két qui dự đoan

Hình 1.4 Kiền trúc cơ hùn cùa các phương pháp học máy có giám sát

Các phương pháp học máy có giám sát được sư dụng phò biến trong cảcbãi toán trong lình vực y te là support vector machine (SVM), mạng noTon nhàn tạo,hổiquylogistic (logistic regression), cây quyết định (decision tree),randomforest Naive Bayes n

Báng 1.1 So sánh im, nhược diem Clia phần mềm hộ tri thức chuyên gìn vã

phần mềm học máy.

Hệ tri thứcchuyêngia Họcmáy

ƯU diêm

-Dựa vào tri thứccuachuyên

gia nên các chân đoánđềucó

cơ sớ yhọc

-(ỉiai thích dược lý do dưa ra

kết qua

-Học từ sỏ lượng lớn các dừliệu dâu vào => Học đượccâc quy luật sát với dữ liệuthực tế

-Độ bao phu lốt các trườnghợp khác nhau

CHƯƠNG 2 ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIỀN cứt

2.1 Dốitượng nghiên cứu

Các cặp vợ chồng thai phụ đến khám sàng lọc truck sinh bệnh thalassemiatụi Bệnh viện Phụ san Trungương

2 J.I Tiên chIIấn lụn chọn

Thai phụ và chồng cỏ kct quả xét nghiệm tông phân tích te bào máungoại vi hoặc cỏ tiền sư liênquan đền thalassemia gồm: tiền sứ sinh con mắcthalassemia, tiền sư phú thai vã tiền sứ trong gia đinh có người mắcthalassemia, đồngthời có kếtquaxétnghiệmđộtbien gen thalassemia

2 1.2 Tiên ch nấn loại trừ

Thaiphụ hoặc chồng cõ các bệnh li làm anh hướng đến cãcchi số huyếthục: ung thư.viêmnhiễmmạntinh,các bệnli VC thận, bệnh lí huyết họckhác,các bệnh truyền nhiêm như lao HIV AIDS, hoặc viêm nội tàm mạc bệnhviêm khớp dạng thấp, bệnh CTohn

2.2 Địa điềm và thời giau nghiên cứu

-Địa điểm nghiên cứu:Bệnhviện Phụ Sân Trung Ương

-Thời gian: từ thăng10 năm2022 đến tháng 6năm2023

2.3 Cô- mẫu nghiên cứu

- Cờ mầu:

Độ nhạy tối thiều mong muốn cùaphần mem lã Pk=0.95

Độ dặc hiệu tổi thiêu mong muốn của phần mềm làp,p=0.95

TP EN.TN.FP lần lượtlà sổ dương tinh thật,âmtínhgia.âm tính thật

và dương tinh giá

TP + F'N = ÍííIùíỉỉL/ùí!

tứ*

TN + FP = £Lí£íe2Ị12ĩììi>

Cô mầu đế dành giá độnhạy tinh theocõngthức:

N1 làcỡmẫu nghiên cứu de đảnh giá dộnhạy

N? lá cừ mầu nghiên cửudêdánhgiádộdậchiệu

a lả sailầmloạiI Với khoang tin cậy là 95%.ta cỏ a= 0.05

Như vậy Z(llà 1.96

0) lả chi số dao độngcuađộnhạy vã dộdậc hiệu o^O.L

Pu lã xác suất dương tinhthật (hay độ nhụy) tồi thiêu Ta có p.e 0.95

pvlá xác suất âmtinh thật (hay độđặchiệu) tối thiếu Ta có p,?=0.95

p lã tỷ lộ mang gen bệnh thalassemia, ớ Việt Nam ướctinh có khoang 13%

Thayvàocòngthức, ta có:

= 2^XO2SXW)5= 140 O.IZXO,I3

Nghiêncứu mỏ tácẩtngang

2.5 Quytrinlinghiên cứu

2.5.1 Sơ đồ quy trình nghiên cừu

Sơ đồ 2.1 ộuy trinh nghiên ctru

2.5.2 Các hước tiền hành nghiên cứu

Rước ỉ: Thu thập thòng tin bệnh nhân và nhập dữ liệu vào phần mềm nhập licit

Thông tin đượcthuthậptừcácbệnháncuacácbệnh nhân đến khám tại bệnh viện Phụ san Trung ương thỏa màn các tiêu chuân lựa chụn vã tiêuchuàn loạitrừ bao gồm:

- Dữ liệu đầu vào:

+ Cácthông tin chung baogồm:hụ vã tên tuỏi giớitinh, dân tộc

+ Các chi sổ côngthứcmáu

+ Các chi số sắt huyết thanh và ferritin huyết thanh nếucỏ

+ Các chi số diện di hemoglobin nếucó

+ Tiền sứbân thân, tiền sư thaisăn.tiền sứ gia dinh liênquanđềnbệnhthalassemia

- kềl qua xét nghiệm gcn tim dột biến gen thalassemia bao gồm cáctrườnghợp:

+ Có mang đột biểngenalpha-thalassemia

• »■ Có mang dột biếngeti beta thalassemia

+ Khôngmang đột biềngentlialassemia

Rưừc 2: Làm sạch sồ liệu:

Băng cáccáchlàm sạch như:lục kiếmtra sưa lỗi

fíườc 3: Phân tich bộ dừ liệu dầu vào bling phần mềm học máy và thu thập bộ dừ hệu dầu ra bao gồm:

• Nguy cơ cao mang gen thalassemia: xác suất dự bãongười mang gen trên 50%

- Nguy cơthắp mang gen thalassemia: xácsuất dự báo người mang gen dưới 50%

Rước 4: Phân tich bộ dữ ìiỳu dầu vào bẵng phần mềm hộ tri thức chuyên gia và thu thập bộ dữ Ilợn dầu ra bao gồm:

-Độc diêm huyết học cùa dổi lượng nghiên cửu

- Nguy cơ cao mang gen thalassemia

- Nguy cơthấp mang genthalassemia

-Gợi ý thếbệnhthalassemia

fíưàc 5: So sành dừ lieu dầu ra VÔI kềt qua xét nghiệm gen cùa dồi tượng tighten cừu dê dành giả /liêu quà cùa phần mềm hục mây và phần mềm hý trt thức chuyên gia dồng thời so sành hai phần mềm VỚI nhau.

Kct quá gân nhănKết luậncùa

- Giã trịdựbáo dương tinh = Tp Fp

- Giã trịdựbáoảmtinh - -7-7—

TN+FN

2.5.3 Các biển số và chì số nghiên cứu:

Háng 2.1 Các bicn số rà chi sổ sứ (tụng trong nghiên cừu

Tênbiên Loại bicn DỊnh nghĩa/ Chi sổ

Thiểu ináu Dịnh lượng

HGB <110 g/Lvớithai phụ HGB < 130 g/Lvới chồngKhông thiếu máu Định lưọng

HGB > 110 g/LvớithaiphụHGB > 130 g/L vói chồng

Tinh trạng sắt Địnhlượng Thiếu sât: Ferritin <15 ng/inl

Không thiều sát: Ferritin >= 15 ng/mlMang gen

thalassemia Định tính

Kếtquaxétnghiệmgen tim thấy dột biếntrẽn genHBA và/hoộc HBB(trừ đột biếngâybệnhHbE)

Không mang gen Địnhtinh

Kềt qua xẽt nghiệm gen không tim thấybất ki đột biến trên gen HBA và/hoặc

HBB(trừdộtbiển gây bệnhHbE)Xét nghiệmcông

-Sắt

- FerritinDiện di huyết sác

HbA HbA2 HbF

Tien sư liênquan

đến thalassemia Địnhtinh

- Tiền sư binh thưòng

- Viền sư sinh con mactlialassemia

- Tiền sửphùthai

- Tiền sư gia dinh có người mang genthalassemia

2.5.4 Phân tích và xứ lý sổ liệu

- Các thôngtinsau khi được thu thậpđượcnhập vàophần mềm nhập liệu

- Phân tích số liệu bang phần mềmthống kê y học theo chương trinhSPSS 16.0 và stata

- Số liệuđược trinh bây.sắpxếptheocácbiếnsốnghiên cửu đặtratrongnội dung phương phápnghiêncứu

-MứcP-value<0.05dượccoi là có ỷnghĩathốngké

- Độ chính xác.độđặc hiệu, dộnhụy,giátrịdự báo dương tinh, giá trịdựbáo âm tính dùng dê đánh giá độchính xác cùatừng phàn meinso với tiêuchuẩn vãng

2.6.Vấn đề dạođức nghiên cứu

- Trước khi tiến hành nghiên cứu, cácdổitượngnghiêncửuđượcnghethòng báo VC mục dich nghiên cửu quyền lợi và trách nhiệmkhi tham gianghiên cứu

- Các thòng tin liênquantớiđốitượngnghiêncứuđược giừ bi mật chiphụcvụ cho mụcđichnghiêncứu

- Cáctrường hợp mang da hình gen được giai thíchvà lư vấn biệnphápphông bệnh và can thiệp thích hợp

- Đãdược thòng qua tại Bệnh viện Phụ sân Trung ương