Nghiên cứu vai trò của 18fdg pet ct đánh giá giai đoạn phát hiện tái phát và một số mối liên quan giữa các chỉ số suv, mtv, tlg với đột biến kras, nras, braf trong ung thư đại trực tràng

NGÔ VĂN ĐÀN

LUẬNÁN TI ÉN SĩYHỌC

HÀ NỘI 2023

NGÔ VĂN ĐÀN

Venlòng kinh trọngvà biết ơn sâu sẳc.tỏi xin bâyto lõi cam ơn chân thành ten:

Dang uy HộiđồngTrưởng.Ban Giâm hiệu PhôngQuan lý đào tạo Sau đại học, Bộ mòn Y học hạtnhân.TrưởngDại học Y Hà Nội đà tạodiều kiện thuận lợi cho tòi trong suốt quá trinh họctập.

Dang uy Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai Bệnh viện Trung ương Quân đội108 Bệnh việnQuân Y 103 đà luôn giúp dờ tòi trong quá trinh học tập nghiên cứu và hoàn thành luận án này.

Trungtàm Y học hạtnhân vã Ungbướu- BệnhviệnBạch Mai.khoa Y học hụt nhân - Bệnh viện Trung ương Quân dội 108 khoa Y học hụt nhãn Trungtâm Chân đoán hĩnh anh- Bệnh việnQuâny 103 dà tạo mọi diềukiện thuận lợi cho tòi trong suốt quá trinh họctập và tiền hành nghiên cứunày.

Đặc biệt, tỏi xinbâytó lòng kinh trọng vã biết ơn sáu sắctới PGS.TS Phạm Câm Phương vã TS Phạm Vãn Thái-nhùngthầy cỏ đà tậntinhhướng dần diu dắt tòi trong quá trinh họctập nghiên cứu giúp tòi hoàn thành luận ân nãy.

Tòi xinchân thànhcam ơn các thầy cỏ các anh chị di trước, bạn bè dồngnglũệpvà người thân trong gia đinh đà luônchiasẽ dộng viên tói thực hiện và hoàn thành luậnánnãy.

HàNỘI ngày tháng nảm2023

Tác gia luận án

Ngô Văn Dàn

Tỏi là Ngô Vân Đàn nghiên cứu sinh khóa 38 Trường Đụi học Y Hà Nội chuyênngànhYhọchạtnhân, xin cam đoan:

I Đây là luận án do bán thân tỏi trục tiếpthựchiện dưới sựhướngdần cua cò PGS.TS Phạm cấm Phương vá thầyTS Phạm Vãn Thái.

2 Cóng trinh này không trùng lập với bất kỳ nghiên cữu não khảc đà dượccôngbỗtạiViệt Nam.

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoãn loan chinh xác trung thực và khách quan, dà được xác nhận và chắp thuận cùa cơ sờ nơi

Từ Viết tắt Tênđầyđũ

AJCC American JointCommitteeon Cancer (úyban ung thư Hoa Kỳ)

APC Adenomatouspolyposiscoli(đapolyp tuyến) Aưc AreaUnder the Curve- Diệntích dưới dường cong

CA 19-9 Cancer antigen 19-9 CEA Carcinoembryonic antigen CI Confidence Interval- Độ tin cậy CLVT Cat lớp vi linh

CT Computed tomography- Chụp cắt lóp vi tính

EGFR Epidermal growth factor receptor (thụ thê Yen tổ lủng trườngbiêubi)

EUS EndoscopicUltra Sound- Siêu âm qua nội soi FDA Food and Drug Administration (Cục quan lý thuốc

MAPK Mitogen-activated protein kinases

MEK Mitogen Extracellular signal regulated Kinase MRI MagneticResonanceImaging- Cộng hường từ

MSI MicrosatelliteInstability' (Yen tốmất ôn định vi vộ tinh) MSI-H Microsatellite Instability- High (Yen tố mat on định vi vệ

tinlimứcđộcao)

MTV Metabolic tumor volume-Thếtíchchuyên hóa cua u NCCN National Comprehensive CancerNetwork(Mạng linn thòng

tin ung thu quốcgia Hoa Kỳ) PET Positron Emission Tomography

PET/CT Positron Emission Tomography /Computed Tomography PD-1 Programmed cell-death protein1

PD-L1 programmed death-ligand 1 PI3K Phosphoinositide3-kinase PTEN Phosphatase and tensin homolog

RFA Radiofrequency Ablation -Dốt sóng caocần

RAS Rat sarcoma viraloncogenehomolog ROC ReceiveroperatingCharacteristic

SMAD4 MothersAgainstDecapentaplegic Homolog 4 STK11(LKB1)

Serine threonine kinase 11

Standardized uptake value- Giá trịhấp thu chuẩn TNM Tumor - Nodule - Metastase (Khối u - Hạch vùng -Di

căn xa)

TLG Total lesionglycolysis- Tông lượngchuyênhỏaglucose ƯTĐTT ưng thu đạitrụctràng

DẠTVÁN DÊ 1

Chương 1.TỎNG QUAN 3

I I ĐẠICƯƠNG UNGTHƯĐẠI TRựC TRÀNG 3

1.1.1.Dịchtềhọc ung thư dạitrựctrâng 3

1.1.2 Lâmsàng ung thư dạitrue trâng 4

1.1.3.Cậnlâmsàngungthư dại trục tráng 5

1.1.4 Độtbiến gcn trong ungthưdạitrựctràng 9

1.1.5 Phân loạigiaiđoạnungthư dại trực trâng 12

1.1.6 Ungthư dụi trục tràngtái phát 15

1.1.7 Dietltrịungthưđại trực tràng 16

1.2 PET/CT TRONGUNG THƯ DẠI TRỤC TRÀNG 1S 1.2.1 Dại cương PET/CT 18

1.2.2 Thuốc phông xạ dùng trong ghi hĩnh PET/CT 20

1.2.3 Các chì sổ dinh lượng cua 1SFDG-PET/CT 24

1.2.4 Vai trỏ :SFDG-PET/CT trong ung thư dại trực trâng 26

1.2.5 Mối tươngquangiừacác chi số chuyênhóaglucoses với tinh trạng đột biếngen KRAS NRAS BRAF trong ung thudạitrựctràng 29

1.3 MỘT SỚNGHIÊN CỨU VÉ 18FDG-PET CT VÀ DỘT BI ẺN GEN KR.4S.NRAS.BRAFTRONGUNG THƯ ĐẠI TRỰCTRÁNG 31

1.3.1.Nghiên cứu nước ngoài 31

1.3.2.Nghiên cứu trong nước 33

Chương 2 ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu 35

2.1 ĐỐI TƯỢNGNGHIÊNCỬƯ 35

2.1.1 Tiêu chuấn chọnbệnh nhàn 35

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 35

2.1.3 Thờigian và địa đi êm nghiên cứu 36

2.2.1 Thiết kế nghiêncửu 36

2.2.2 Cờ mầu nghiên cứu 36

2.2.3 Phươngphápchọn mẫu 37

2.2.4 Biến số và chi sỗ sứ dụng trong nghiên cúu 37

2.3 CÁCBƯỚCTIÉNHÀNH NGHIÊN CÚƯ 40

2.4 QUY TRÌNH CHỤP 1SFDG-PET/CT 41

2.5 QUYTRĨNH XÉT NGHIỆMĐỘTBIỂN GEN KRAS.NRAS VẢ BRAFAi 2.5.1 Phươngphãpthuthập mẫu 43

2.5.2 Quy trinh xét nghiệm độtbicngenKRAS NRAS BRAF 43

2.6 CÁCTIẺUCHU AN ÁP DỤNG TRONG NGHIÊN CÚƯ 47

2.7 XƯLÝ SÒLIỆU 52

2.8 SAI SỎ VÀ KHÓNG CHÉ SAISỠ 53

2.9 DẠODỬC TRONG NGHIÊNCÚT 53

2.10 Sơ ĐÕNGHIÊNcứu 55

Chương 3 KÉT QUẢ NGHIÊN cứu 56

3.1 ĐẠC ĐI ÉMCHUNG CUA NHÓMNGHIÊNcửu 56

3.2 VAI TRÒ 1SFDG- PET/CTTRONG CHẰN ĐOẢN GIAI ĐOẠN VÀ PHÁT HIỆNTÁIPIIÁTUNGTI IU DẠITRựCTRÂNG 61

3.2.1 Vai trò ỈSFDG- PET/CT trong chẩn đoán giai đoạn ung thư dại trựctràng 61

3.2.2 Vai trò 1SFDG- PET/CTtrong chân đoán tái phát di cán ung thư dại trực tràng 67 3.3 MÓILIÊNQUAN GIỬA CÁC CHÍ SỚSUV MTV TLG VỚI DỘT BI ÉNGEN KRAS NRAS BRAF TRONG UNGTHU DẠITRựC TRẢNG

77

tràng 77 3.3.2 Mối liênquangiừacácchi số SUV MTV.TLG vói dột biếngen

KRAS/NRAS/BRAF trong ung thưdạitrực trâng 78 3.3.3 Mối liênquangiữacãc chisố SUV MTV.TLG vói dột biến gen

KRAS trong ungthưdụi trực tràng 84 Chương 4 BÀNLUÂN 89 4.1 ĐẶC ĐIẺM CHƯNGCỨA NHÓM NGHIÊNCÚƯ 89 4.2 VAI TRÒ 1SFDG- PET/CTTRONG CHÂN ĐOÁN GIAI ĐOẠN VẢ PHÁTHIỆNTÂIPHÁTƯNG THƯ DẠI TRựC TRÂNG 91 4.2.1 Vai trò 1SFDG- PET/CT trong chân đoán giai đoạn ung thư dại trực tràng 91 4.2.2 Vai trò ỈSFDG- PET/CTtrong chân doán tái phát di căn ung thư dại trực hàng 104 4.3 MÓI LIÊN QƯAN GIỮA CÁC CHI SỎ SUV MTV TLG VỚI

DỘT BIÊN GEN KRAS NRAS BRAF TRONG UNG THƯ DẠI TRỤC TRÀNG 110

4.3.1 Dặc diêm dột biến gen KRAS/NRAS/BRAF trong ung thư đại trựctràng 110 4.3.2 Mỗi hênquangiừa cácchi sổ SƯV MTV.TLG với đột biến gen

KRAS/NRAS/BRAFtrong ung thư dại trực tráng 112 4.3.3 Mối liênquangiừacãcchi sỗ SUV MTV TLG vói dột biến gen

KRAS trong ungthư dại trực tràng 115 KÉTLUẬN 120 KI ÉN NGHỊ 122 TÀI LIỆU THAMKHÁO

PHỤ LỤC

Bang 1.1 Các thuốc phỏng xạ diuig trong xạ hĩnh PET/CT 21

Bang 2.1 Phânlíchkếtquađột biềngen KRAS 46

Bang 2.2 Phântích kết quáđột bicngenNRAS 46

Bang 2.3 Phântíchkếtquađột biếngen BRAF 47

Bang 2.4 Phân loạigiaiđoạn TNM theo AJCC 8 51

Báng 3.1 Vị trí unguyên phát 58

Bang 3.2 Đặc điểm mòbệnh học khối uđạitrực trâng 59

Báng 3.3.Đặc diem độ mỏ học khối udại trực tràng 60

Bang 3.4 Dặc điềm nồng độ CEA 60

Báng 3.5 Giaiđoạnbệnhungthưdụitrực trâng theo PET/CT và cãc phương pháp trước PET/CT 61

Bang 3.6.Đặc đièm PET/CT ớtại 11 nguyên phát 62

Bang 3.7 So sánh chân doán giai đoạn khối 11 (T) giữa PET/CT và các phươngpháp trước PET/CT 63

Bang 3.8.Dặc đicm giaiđoạn hạch vủngtrẽn PET/CT 63

Bang 3.9 So sánh chân đoản di cân hạch vùng giữa PET/CT vã các phương pháp trước PET/CT 64

Bang 3.10 Sosánh chan đoản giai doạn di cán xa (M) giữa PET/CT vã các phươngpháp trước PET/CT 65

Bang 3.11 So sánh chấn đoán giai đoạn giữa PETCT và các phương pháp trước PET/CT 66

Bang 3.12 Tảc dộng cúa ỈSFDG‘PET/CT lén ke hoạch diều trị ung thưdại trựctràngmớiphát hiện 67

Bang3.13 Dặc diem tãi phát tại chỗ và di cân theo ^EDG-PET/CT 67

Bang 3.14 Sự khác nhau trong chân đoán tái phát di cân (TPDCJ giừa PET/CT và các phươngpháp trước PET/CT 68

phương pháp trước PET/CT 68 Bang 3.16 Đặc diem PET/CT ơcác vị tri di càn xa ơbệnh ung thưdụi trực

Bàng 3.20 So sánh chân đoán di căn hạch ó bụng giữa PET/CT và các phương pháp trước PET/CT 73 Bang 3.21 So sánh chân đoản di cán xương giừa PET/CT và các phương

pháp trước PET/CT 74 Bang 3.22 Sosánh chấn đoán di cân phúc mạc giữa PET/CT và các phương

pháp trước PET/CT 74 Bang 3.23 Sosánh chân doán di cán luyến thượng thậngiừa PET/CT và cãc

phương pháp trước PET/CT 75 Bang 3.24 So sảnh chân doán một số di cân khác giữa PET/CT và các

phươngpháp trước PET/CT 76 Bang 3.25 Tác dộng cua ISFDG-PET/CT lên kế hoạch dien trị ung thưdại trựctràngtáiphát di cản 76 Bang 3.26 Đạc diêm dột biền gen KRAS NRAS và BRAE 77

Bang 3.27 Mối liênquangiữacácthòng số chuyênhóa Glucose tạiunguyên phátvới linh trạng dột bicngenKRAS/NRAS/BRAF 78

Bang3.28 Giã trị dự đoảndột biểngcnKRAS/NRAS/BRAFcuaSƯVmax tại u T/NTvà T-NT 80

với tinh trạngđộtbiến gen KRASINRASIBRAF 81

Bang 3.30 Mối hên quan giừa giói tinh vói dột biến gen KRAS.NRASvà

BRAF 82

Bang 3.31.Mốiliênquangiữa vị tiiu với dột biến gen KRAS.NRASvàBRAF

Bang 3.32 Liênquan đột biểngenKRAS NRAS và BRAF vớigiaiđoạn TNM trong ung thu dại trực tràng 83

Bàng 3.33 Mối hênquangiữa các thông sỗ chuyền hỏa Glucose tạiunguyên phát với tìnhtrạng dột bicnKRAS 84 Bàng 3.34 GiátrịdựđoánđộtbicngenKR.4S của SUVmaxtạiu 85 Bàng 3.35 Mối liên quan giũa SUVmax tại hạch vũng vã mộtsố di cản xa vói tinh trạng dột biếnKRAS 86 Bảng 3.36 Mỗi liênquangiữagiới tính với dột biếngen KRAS 86 Bang 3.37 Mối liênquangiữa vị triuvới đột biếngenKR.4S 87 Bang 3.38 Liênquan đột bicngenKRAS với giaiđoạn TNM ung thưđạitrực

Bang 4.1.Thay dôi chân đoángiaiđoạnsau khi chụp :SFDG-PET/CT 100 Bang 4.2 So sánh PET/CT và các phương pháp trước PET/CTtrong chắn

đoảnmột sổ vị tri di cân xa 106 Bang 4.3 Thay dổi chân đoántáiphát di cản sau khi chụp 107 Bang 4.4 Ti lộ độtbiến gen KRAS NRAS BRAFtrong một sổ nghiên cứu111

Hilih 1.1 Sốca ung thư mới mắcnãm2020lạiViệtNam2 3

Hình 1.2 CT-Scanner đại trựctràng16 6

Hĩnh 1.3 Hình ánh đột biến gen KRAS 10

Hình 1.4 Con đường tin hiệu MAPK và cư chế lác dộng cua thuốc kháng EGFR42 11

Hình 1.5 Hình ảnh cấu tạo máy PET/CT 19

Hình1.6 Nguyên lý ghi hĩnh PET 20

Hình 1.7 Cấutrúcphân lừ D-glucose và 1SFDG 22

Hình 1.8 Con đường chuyên hỏa cùa glucose và :£FDG * 23

Hĩnh1.9 Hĩnh ánh :sFDG-PET/CT tãipháttạichồ sau 28

Hình 2.1 Đo các chì số trẽn hình ãnh :SFDG-PET/CT 49

Biêu đồ 3.1 Dậc diêm tuôi cua nhóm nghiên cứu 56 Biêu dồ 3.2 Đặc diêm giới tinh 57 Biểu đồ 3.3 Cãc thông số chuyên hóa Glucose dè dự đoán tinh trụng dột

bicn gen KRAS/NRAS/BRAF 79

Biêu dồ 3.4 DườngcongROC cúa SƯVmax tạiu nguyên phát dự đoántinh trọng dột bicngcnKRAS 85

Sơ đồ 2.1 Sơđồ nghiên cún 55

DẠTVÁN DÈ

Ung thư đại trực tràng lã một trong những mặt bệnh ung thư phổ biến nhẩt hiện nay Theo thống kẽ cua Globocan nám 2020 ung thư đụi trực tràngđứngthứ ba VCti lộ mắc vã là nguyên nhângãytửvong thử hai trong các bệnh ung thư1 Tại Việt Nam ung thư đại trựctràngđúngthứ năm ủa về tylệmỏimắc và ti lệtưVong trỏng cácbệnh ung thư

Trong ung thư đại trụctràng nhiều loạidột biếngen dà đượcphát hiện, trong dỏ đột biếngen KRAS.NRAS, BRAFdược quan tàm nhiều vi sự xuất hiện cua các dột biến gen nãy lá một yếu tố tiên lượng xấu vã việcdiều trị bang thuốc điềutrịđích EGFR không mang lại ỉợiich\ Do dó xác định tinh trạng dột biền các gen RAS và BRAF dà trơ thành một chi định xét nghiệm cần thiết trước khidiềutrị thuốc nhắmđíchEGFR cho bệnhnhânungthưdại trục tràng Tuy nhiên, trên thực tế Làm sàng không phai lùc não bệnh nhân cùngcóthểlàmxét nghiệm dụt biếngen KRAS,NRAS vãBRAF do không lắy dượcbệnhphàm, bệnhphẩm không dạt tiêuchuẩn và nhiều cơsớ bệnhviện chưa làmđược xét nghiệm dột biển gennày.

Những nám gần dây 1SFDG-PET/CT với sự kết họp giừa hình anh chuyên hóa cua PET và hình anh giaiphẫu trên CT đà thehiệnđược nhiều tru việt trongviệc chân đoán giai đoạn, đánh giá đáp ứng diều trị theo dỏi tái phát và lập kết hoạchxạ trị ỡbệnh nhân ung thư đại trực tràng Hơn nữa I8FDG-PET/CT cóthe lã mộtphương thức không xàm lẩn lý tươngchoviệc dựbão tinh trạng đột biến gen cua khối uđại trục tràng Hiện nay mỗi quan hộ về các chi số chuyểnhóa Glucose trẽnhĩnh anh 1SFDG-PET/CT vớitinh trạng dột biến gen KRAS NRAS vã BRAF chưa dạtdượcsựdồng thuận Một sổ tácgia cho ràng cỏ mối lươngquangiữa hĩnh anh 1SFDG-PET/CT với tinh trạng dột biền gen KRAS NRAS và BRAF trong ung thư dại trực tràng4 \ Trongkhimột sổ tác giá khác lại không hoàn toàn dồng ýquan điểmná/.

Việc xácđịnh có hay không mối liênquan giìra các chi sỗ sưv MTV vã TLG trẽn hình anh :SFDG-PET/CT với tinh trạng dột biến gen KRAS NRAS vàBRAF có ý nghía quan trọng, góp phần (lự đoán tinh trạng dột biến gen thòng qua hình anh Ỉ5FDG-PET/CT Dồng thời việc lãm rò hon vai trò cua 1SFDG-PET/CT trong chân đoán giai đoạn, phát hiện tái phát vã tác dộngcua nõ den kc hoạch diều trị ung thư dụi trực tràng là rất cần thiết Chinh vi vậy chúngtòi tiền hãnh dề tài: “Nghiên cứu vai trỏ cùa I8FDG PET/CT đánh giá giai đoạn, phát hiện tái phát và mỗi liên quan giữa các chi sổ sw, MTV, TLG vói dột biến gen KRAS' NRAS, BRAF trong ung thư dại trực tràng”nhàm 2 mụctiêu:

1 Dành giũvai trò cua :SFDGPET/CTtrongchằnlỉoángiai đoạnvà phát hiệỉì tái phát ungthư đạt trựctràng.

2 Khaosátmối hèn quan giũasuv MTV.TLG vờiđột biểngcn KRAS.NRAS và BRAFtrongungthư(ỉạitrựcnàng.

Chương 1 TÒNGQUAN 1.1 ĐẠICƯƠNGUNG TIIU ĐẠI TRỤC TRÀNG 1.1.1 Dịch tễ hục ung thư dại trực tràng

Theo Globocan 2020 ước tinh trẽn toàn thể giới năm 2020 có 19.292.789ca ungthưmớimác và 9.958.133 catư vong do ungthư trong đóƯTĐTTđứng thứ bà Ve ti lệmới mác với 1.931.590ca sau ung thư vú vả ung thư phôi, sỗ BNchếtdo UTĐTT lã 935.173 ca đứnghãngthửhai sau ung thư phối1 UTĐTT có thê được coi lã một dấu hiệu cua sự phát triển kinh tế xà hội và ớ các quốc gia dangphát triển,tỹ lộ mắcbệnh cỏ xu hướng ngày càng tảng1.

Ước tính sỏ camộcmới nỏm 2020 vwNam cá 2 giới mọi lửatuò

Tống: 182563

Hình 1.1 SỔca ung thư mói mắcnăm 2020 tại Việt Nam2

0ViệtNam tỷ lộ mắc UTĐTT ngày càng tăngdần Nám 2000 số ca mớimắcƯTDTT là 5400 ca đen nàm2010 là hơn 13000 ca vàdennám2018 dã tàng lên gần 15000ca.gấpgần ba lần trong vòng 18 năm trong dó cỏ gần 9300 ca tư vong Nám 2020 UTĐTT đứng thứ năm ve tỳ lệmới mắc với

16.424 ca sau ung thư gan phôi, vũ vã dụ dãy 11 lộ mắc chuân là

14.1 /100000 dãn số camắc trong vòng 5 námchođennăm 2020 là 3 8.490 trườnghọp số ca tư vong do ƯTĐTT nảm 2020 ià 8.524 người, ti lộ tư vong do UTĐTTdứngthứnám sau ung thưgan phôi, dạ dàyvàungthư vú* 1.1.2.Lảmsàng ung thu dại trực tràng

Tuổi và giới: ƯTĐTTgặp nhiều nhắtờ tuổi từ50đến70.tuồi trung bình trong cácnghiêncứu thường trẽn60 tuổi, ti lộmắcbệnh có xuhướngngâycáng tre hỏa Tý lộ BN namgiớithường cao hơnnửgiới1.

Thay đôi thóiquen di ngoài: Thayđôi thói quen đi ngoài nhưphán lúc tão lũc long mã không rò nguyên nhân, di ngoài càn giãc không het phân, khuôn phân thu nho thay đôi hình dạng khuôn Thay dồi thói quen đi ngoài thường gập ở ung thưdại tràngtrái nlũềuhon bên phais phổbiến hon ờ nam giới và BNdưới60tuổi1.

Thiêu máu: Thiều máu thiếu sắt xay ra khi BN bị chây máu âm I trongthingiandài BN có biêu hiện mệtmoi.án kẽm gầysút cân da xanh tái.đaudầu chóng mặt,bàn tay bàn chân lạnh, niêm mạc hồngnhợt, móng tay móng chân dẻ gày

Đau bụng: Đau do tố chức ung thưxám lấn phá huýcác tô chức xtutg quanh,cãc dây thầnkinh.Đau bụng cỏ thè xay ra ớ tấtCacác vị tri cua dạitràng do khối upháttiic-n to lèn gây clút hẹp lòngđại trục tràng,xâmlấn den cáctạng kliác hoặc di cănphúc mạc Đau bụng thường khôngdiênhìnhvàxây ra trong 21 % đến 60% số trưởng hợp, cơnđau xày ra thường xuyên hơnớ BN UTĐTT giaiđoạnmuộn Q.

Phân có mâu: Phân có mau là hiện tượng có hống cầu trong phân.Mức dộ mâu trong phân khác nhau tủy theo BN, có BN nhìn thấy máu lẫn trong phân, có BN phai xét nghiệm tim máu trong phân, một số BN phân cỏ máu nhiều phai vào việnvớibệnh cành cháy máuđườngtiêuhóa Phân cõ máucó thê nhầmlẫn với nhiềubệnhlánhtinhkhác,khi dà nhìnthấymâu trong phân thi thườngbệnh dà ờ giaiđoạn muộn10.

Thăm trục tràng: cỏ thê pháthiện khối u ơ loretrảng dưới và trục trâng

giùa" Khi dã sờ thầy khổi u ơ BN ƯTĐTT thi bệnh thưởng đà 0 giai đoạn muộn, khối udà km hoặc có những biếnchúngxay ra làm BN phai di viện do hậu quá cũa cácbiểnchúng này.

1.1.3 Cận lâm sàng ung thưđại trực tràng

Chụp X quang dại trực tràng có càn quang: có thê thầykhốiuxâm chiếm vào lỏngruột với đườngbờ khôngđều, lòngdạitrựctrànghẹp lại Hạn chế cùa kỹ thuật này là khỏ phat hiện ung thư giai đoạn sớm khó phân biệt dược ung thưhaypolyp lãnhtinh,khóphát hiện dược tôn thươngớvùngmanh tràng và bông trực tràng.Tuynhiên dãy lãphươngphápantoàn,hiệu qua vãcó độ đặc lúệucao trong chấn đoàncácpolyp và khổi ung thư cỏ đường kinh trên

lem kha nàngpháthiệncáckhóiutrên lem được bão cáo từ 90%den95%" Siêu âm ổ bụng: làphương pháp đơn gian, không xàm lấn giúpphát hiệncácbắt thường của dại trụctràng và ổ bụng Hình anhbệnh lý cóthethầy trongƯTĐTT là mấtcấu trúc các lóp cuathành dụi trụctrâng, hạch ố bụng, tòn thương nhu mô gan, dịchObụng, tòn thương tụy lách Siêuâmnộisoihiện naylà công cụ chân doán được sữ dụng rộngrảivà mang lại kết quátíchcục trong pháthiệnUTĐTT di cản11.

Siêu âmqua nội soi: Siêu âm nội soi quatrực tràng (EUS) dà nôi lẽn như một phương thức chân doán dược lựa chọn dè phân giai đoạn lâm sàng cùa cáckhốiutrực tràng TrẽnEƯS.ƯTĐTT có biếuhiện là tốn thươnggiam âm lãm phá vờcấutrúcnăm lớp binhthường cua thành trựctràng Độ chinh xác cua EƯS đổi với phàn giai đoạn T cùa ung thư biêu mô trực tràng dao dộng từ 80-95% so với CT (65 75%) vả hình anh MR1 (75 85%),;u Độ chính xác đếchân đoán hạchdi cân bang EƯS là khoang 70-75%14, so với CT (55 65%) vã MRI (60 70%).

Chụp cắt lóp vỉ tinh đại trục tràng (CT ComputedTomography):Ớ những BN UTĐĨT,CTđiển hình cho thấymột khối mó mần rời rạc lãm thu hẹplòng dụt tràng Cáckhối lỏn có thê bị hoại tứ trung tâmvàdodó xuất hiện

một ty lệ đángkè ƯTĐTT biêuhiộn như dãy thànhđạitràngkhutrúvà hẹp đại tràng là mộtbiểu hiệnnhẩn mạnh tầmquan trọng cua việc làmgiànđại tràng khi chụp CT Đặc biệt, ung thưtrựctrâng vàđại trâng sigma có thexuất hiện dưới dạngdày thành nốt khôngdốixúng làmhọp lóng đại tràng Độnhạycua CT trong việc phát liiện ungthưđại tràng nguyên phát thay dôi vàphụthuộc vào kích thước cua khối u.Mộtnghiên cửu chi ra CT pháthiệnkhối u đạitràng xâm lấn xung quanh (TI-2 với T3-4) với độ nhạy 61,s% và độ đặc hiệu là 85.7%IS CT cùnglàhìnhánhđáng tin cậy chophéppháthiệncáchạch di cãn ố bụng và khung chậu Dộ nhạy và độ dặc hiệu đế chânđoán giai đoạnhạch lần lượt là 65.5% vã 50%1-.

Hình 1.2 (T Scannerdại trực tràng'

A ị Polyp đại tràng sigma Rị Dày Ịhành trực tràngkhông đồi xừng.Q Thâm nhiễm mạc treo vời các hạch vùng ởmục treo.

Chụp cộnghướngtừ (MRI): Chụp MRI giúp dánhgiáđược tinh trạng xâmlần và di cántrongchânđoán giaiđoạn cua UTĐTT, giúp cho phẫuthuật viênluachọn chinh xác vũng giãiphảutrongphẫu thuật vãtheodõi sự tãi phát cuakhốiu sau phẫu thuật1 IS Mộtnghiên cứu chira rang MRIpháthiệnkhốiu dại tràngxâm kill xungquanh (TI-2với T3-4) với độnhạy 77.8% vàdộđặc hiệu là 60.9%:độnhạyvàđộdặc hiệu dè chắn đoản giai đoạn hạch lần lượtlà 582% và 50%’\

Nội soi đạitrực tràng ổng mềm: Nội soiđược sứ dụng dè chân doãn,

điêu trị vá theo dỏi tái phát cua UTĐTT Kỳ thuật nội soi cỏ độnhạy rắt cao trong chân đoán lỏn thương UTĐTTtừ 94.7% den98.O8%19-20 ninh ánh tốn thươngung thư qua nội soi đại trực tràng da số lã ung thưphát tricn lồi váo trong lòngdạitrụctrăng (dạng sủi), be mặt thườngxúxi nham nhờgiốngsan hô có thê chay máu ờ nhũng vùng hoại tư.các hinhthái u dạng loét và dạng thâm nhiễm(dạng không sùi)có số lượngrất ít.

Xét nghiệm timmâutrong phân: Xétnghiệmtimmáu trong phândũng dê khâm sànglục giúp phát hiộn sớmUTD IT1" Khipháthiệnthấymáutrong phàncuaBN thi cầntiến hànhcác thâm khâm bố sung đẻ tim ra nguyênnhản gãy cháy máutrongđỏcõnguyênnhãn ung thư polyp.

Xét nghiệm kháng nguyênung thư

CE.4(Carcmoembtyomc antigen/: Sự kết họp cua xét nghiệm kháng nguyên CEAvớicáckỳ thuật hình ánh và khám lãmsàng cỏ the giúp theo dôi sựđáp úng vớihóa trị, đặc biệt là trong nhùng trường hợp các phương pháp chần đoánhìnhanh khôngdolường dược CEA tăng lã chi số thường gậpnhẩt ờ nhùng BNtáiphát khôngtriệuchủngvà hiện naylã chi sổ hùu íchnhất dê pháthiệnsớm di cânganư nhùng BN sauphầnthuật324.NhùngBNmànồng độ CEA huyết thanh ban dầu cao có tý lộ tái phátcaohơnhoặc thin giantáiphát ngắnhơnsovớiBN có nồng độ CEA huy Ct thanh ban dầu binhthường25.

CA J9-9 (Cancer antigen 19-9): Xét nghiệm khángnguyênCA 19-9 cỏ độnhạythấphơn so với xẽt nghiệm kháng nguyên CEA ờ tất cacácgiaiđoạn cua UTĐTT24 Sự gia tàngnồngđộ CA 19-9trước khi cỏ biêuhiệnlãmsàngchi xuấthiện ờ 25% den 50% sỗ BNUTĐTTtái phát Xét nglúệm CA 19-9 được sứ dụng đe theo dõi sự tái phát cuabệnh25 BN cõ nong độCA 19-9 huyết thanh trước phẫuthuậtcàngcao thi có tiên lượngcàngxấu’6.

Giãi phẫu bệnh

VỊ tri tồn thương: Các nghiên cứucho thấy gần 50% nhùng khói u đại trục trànglànămờtrụctrâng.20% lã ơđại tràng sigma, uđạitràngphaichilã

15%.dạitrâng ngang là 6 - 8% và đạitràng xuống là 6-7% số trường hợp2'.

f)ại thế:Hìnhthêu bao gồm thesùi(có cuồng hoặc không cỏ cuống),thế loét, thê loét sùi vàthe thâm nhiễm Hầuhetcác ung thư dại trang đều bấtđầu phát triển dướidạngmột tốn thươngdạngpolyp.Nhùngtôn thương này cỏ the phát triên vào trong lôngruột hoặc vào ban thân thành ruột Khối u phát trien vào tronglòngruột gãy tắc một hoặc hoại tứ loétvàthung.

Vithế: Theophảnloại cua Tồ chúc Ytếthế giới nảm 2010, hình anh vi thế cúa ungthư trục tràng gồm cácloạisau27:

- ưng thưhiển mô (Carcinoma)

♦Ung thư biêumỏ tuycn (Adenocarcinoma)

+Ưngthưbiêumò tuyến váy (Adenosquamous carcinoma) + Ưngthưbiêumỏtế bào hình thoi (Spindlecellcarcinoma) +Ưngthưbiêumótểbãovay(Squamouscell carcinoma) +Ưngthưbiêumò không biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)

- Ưngthư thần kinh nộitiềt.

- Ưtrung mô:Leiomyoma,Leimyosarcoma,Lipoma,Angiosarcoma,Kaposisarcoma,Gastrointestinal stromal tumor.

- Lymphomas.- Ưngthưthứ phát.

Phânđộ mỏ hục: Dựa trên sự hĩnh thành cầu trúc tuyếncuatô chức ung thư xẽt nghiệm mò bệnh học cua ung thưbiêu mỏ tuyến đại trực trâng thường đượcchialàm04mứcđộmôbệnhhọc sau2S:

-Biệthỏacao: Trên 95% có cầu trúc tuyến -Biệt hóa vừa: Từ 50%den95% cỏ cấu trúctuyến -Biệthóa kẽm: Dưới 50% có cấu trúc tuyến.

- Không biệt hóa: Không thấy cấu trúctuyển.

Phần lớn UTĐTT là ung thưbiêu mò tuyến (95-98%) trong dó ung thư tuyền nhầychiếm 10-15 %.Loạiungthưbiêumò biệt hỏa cao chiếm 15-20% biệt hỏa vừa 60-70% biệt hóa kẽm khoang 15-2O%:9 30.

1.1.4 Dộtbiếngcn trong ung thưdại trực tràng

Dột biến gcn dẫn den thay dổi cấu trúc và chức năng các phân tứ protein cua các con dườngtín hiệu te bào là nguyên nhân phát sinh và phát triểnungthư Trong bệnh lý UTĐTT.rấtnhiều các dột biến gcn dã dượcphát hiện như: Dột biến cãc gen gây ung thư: RAS BRAF vã PÍ3K; Dột biến các gen ửc chế khối u: APC TP5Ỉ.STK11 PTEN BMPR1A.SMAD4: Dột biến các gen sira chừa: MLHỈ MSH2.MSH6 PMS2 EPCAM MYILPOLDỈ và

Các gen RAS (Rat sarcoma viral oncogene homolog): Bao gồm gen

KRAS NRAS và ỈIRAS Gen KRAS gồm 06 exon co 45.691 bp nằm tren nhánh ngắn nhiễm siic the số I2': Theo (hồng kê tý lệ dột biến gcn KRAS gộp ờ 38-47%các trưởng họpƯTDTT4 ': Gen NRAS là gen mà hóa cho protein NRAS.

nẳmtrên cánh ngẩn cua nhiễmsảc the số 1.độ dãi khoáng 12Kb, gồm 9exon Trong ƯTĐTT, vùng de biến dòi là vị tri codon 12 - 13 và 61(exon 2 3) Trong UTĐTT đột biến gen NRASgặpờ 2-7% BN-\ Gen HR-4S hiếm khi xuất hiện trong UTĐTT Một sỗ nghiên cứu đà chi ra Cetuximab và Panitumumab không hiệu quá có liênquan với sự hiệndiện cua dộtbiếngen

KR.4S'''\ Theohướngdẫn cùa EDA và hướngdản cùa Bộ YTồViệt Nam11, xét nghiệm xác định trạng thái dột bien gcn KRAS vã NRAS can dược thực hiện trướckhi sử dụng các thuồckhángEGFR Cetuximab vả Panitumumab chi dược chi dịnh cho các tnrờng hợp UTDTTdi cân có kiêu gcn KRAS vã

NRAS binh thưởng.

Hình 1.3 Hìnhãnh (lộtbicngen KRAS

"Nguồn:Dơn vị gcn-lếbào gốc-Trung túmYhọc hại nhãn vàUngbướu.BệnhviệnRạchMai"

Gen BRAF (B Raf proto-oncogene): Mã hóa một protein hạ nguồn cua protein RAS trong con đường tin hiệu MAPK Đoi với gen BRAF cóhơn 30 loại đột biến khảc nhauđược mò tã Hon90% dột biếngen BRAF xayra ờ codon600(V600E)chuyênacid amin Glycin thành acid amin Valin Độtbiến này gia tàng hoạt tinh kinasexuôi dòng từ proteinBRAF đến MEK thúc dày phânchia te bào ngay cakhi khồng có tin hiệu phía trước protein BRAF đèn Chinh cơ che này lãm tảng kha năng kháng thuốc ức chc EGFR cùa tế bão ung thư56 '1 Dột biến gen BRAF xuẳl hiện khoang 5%-10% BN ƯTDTT* Dột biên gen BRAFdược cho lã có liên quan với tiên lượng rất xầu Theo nghiên cứu cua Foltran và cụng sự.cácBN có mang dột biến BRAF cỏtrung

vị thời gian sồng rắtthấp (7.6 tháng), so với những BN không mang đột biến gen náo (27.7tháng)59 Tuy nhiên, sổ liệu cho thấybangcáchđiềutrị tẩn cóng vói phác dồ FOLFOXIRI kết hợp với Bevacizumab có thè cho kct qua kha quan hon ờ BN UTĐTT mang gen BRAF dột biển5940 Nhùng dừ liệu thu được gần dây cho thấy Cetuximabvả Panitumumab vẫn cô the cỏ tác dụng hạn che trên các BN ƯTDTT có gen BRAF dột biến’1 Các dột biến gen

KRAS BRAFhayNRAS có xu hướng loại trừ nhau vã hầu như lã khống xay rađồngthời.

Hình 1.4 Con đường tin hiệu MAPK và cache tác dộngcuathuốckháng EGFRC

(A): Ớtếbàoung thư.tin hiệu bầt đầutừ thụ thêyểu tổ lùng trươngbleu bì (EGFRf bang cách ligand (hình tam giãcf gắn vtnEGFR vàlàmthụthếnàychuyến sang dạng hoạt dụng Từ dớ kích hoạt càc proteintrung gian truyềntinhtịu baogồm RAS, RAF và MEKCondường nàydấn dềntâng sinh tế bào sống sỏt tếhào tâng sinh mụch xàm lẩn và di cỡn: (Bị:Kháng thế dơn dòng khángdomain ngoại bào Cua EGFR (thuốc khàng EGFR: cetuximab và panùumumab) ngàn chạnSự kêỉ hop ligandvin thụ thè.từdóchặnsựkích hoạt con dường SÍAPK: (Ci: Trongtểbào ung thư dộtbiểngen

KRAS và BRAFdẫn đềnthay đoicấu trúc cãcproteinnàylùmnỏ luôn luôn trongnạng thãi kichhoạt Do RAS và RAF là cóc proteinnằm phia hạnguồncuaEGFRnên tin hiệu vần luân dượckich hoọt chodùbịchậnbằng thuốc khàng EGFR.

Trạngthái mất ổn dinh vỉ vệ tỉnh (Microsatellite Instability MSI): Một dạngbất ổn di truyềndượcbiêuhiện bang những thay đồi về độdài cua trinh tự đon đen 6 nucleotide lập di lộp lại (dược gụi là trinh tự DNA microsatellite) gâyrabời khiêm khuyết chức nâng trong DNA MMR4\ Mức độMSI cao (MS1-H)xây ra ờ khoáng 15% UTĐTT và cỏ liênquanđềnung thưbiểu mỏ dạitràng phái, thường cõ mó họckẽmbiệt hóa vá mõ niêm mạc nhưng tiên lượng tốt44 MSI-H rất quan trọng vi nó không chi là một yếu tố tiên lượngtốt mà côn dự đoán đáp ứng kém vói hóa trị liệu 5-FU4’ Tuy nhiên, việc bố sungoxaliplatin (trong phác dồ FOLFOX) sè không bị anh hườngtácdụng cua MSI-H46 4?.

Xét nghiệm sinh học phân tử PD 1/PD-L1: PD-L1 là một protein xuyên màng, có mậttại màng te bào ung thư; trong khidó thụ cam thê PD-1 có mặt trên bề mật cáctềbào miền dịchnhư:tếbào T tế bão B.tebàogict tự nhiên, đại thực bão Khi PD-L1 gan với thụ thêPD-1 gãy ra hiện tưọng bất hoạt động cùa tềbão T và hoạt động miễn dịch cùa tế bàoTbị ứcchê48 Vi the khi dùngkhángthê úc chề PD-1 hoặc PD-L1 sègâyrahiệntượng úc chế liênkết trụcPD-l/PD-Ll, từ đó hệ miền dịch cua tế bào Tđượckíchhoạt và tấn cõng tề bào ung thư49 Người ladà chứng minh được biêu hiện PD-IJ tảng caocỏ liên quan chật chè với tinh trạng di căn tiên lượng vã kha nàng sóng sót50.

1.1.5.Phân loạigiaidoạn ung thư dại trực tràng

Theo Dukes: Năm 1932 Cuthbert E Dukes- Bác sì khoa giai phẫu bệnh cua bệnh viện St Mark (Luân Đôn) dà đưa ra bang xcp giai đoạn ƯTĐTT đơn gian vã dè nhớ den nayvầncòndược áp dụng dê đánhgiákết

quáđiều trị và liên lượng bệnh Dựa vào sựxâm lấn cùa u nguyên phát và di cản hạch cua tế bào ungthu Dukes phânbệnh thành 3 giai đoạn:

A: u xâmlẳnkípniêmmục.dưới niêm mạc dềnlớp cơ.chưa di cản hạch B: Ư xâmlân qua lớp cơ dền thanh mục chưa di cânhạch.

C:uxàmlẩnra tồ chức xung quanh, cỏ di cản hạch.

Saudó Kirklin vàcộngsựphân biệtròhơnkhối u xâm lấnchi den lởp cơ(BI)hay dà xâm lấnđenhết thành ruột(B2) Nám 1954 tác gia Astler và Collcrphânbiệt rỏ hơn khối u dã dicân hạch nhưng chưa xâm lấnhết thánh một (Cl)vàkhốiu di cân hạch xâm lấntoàn bộ thành một (C2) Turnbullvà cộng sự thêm giaiđoạnD cho những khốiu dà cõ di cãnxa Nhùrng phân loại nàydược gọi chung là phân loạiDukes cai tiến51.

Theo hệ thốngT.\M (Theo AJCClầnthứ 8, nùm2017)

Banphân loạigiaiđoạn ungthư cua úy ban Ungthư Hoa Kỳ (AJCC) là một bàn tóm tắttấtcãcácthông tin hiện có VCgiaiđoạncácloại ung thư ỡ người trưởng thành Nó đượcxâydụngtrêncácnguyênlẳcphânloạimứcdộ xâm lấn di cân cùa khối u hạch bạch huyết,di càn xa (TNM) Trongấnban thứ 8.chươngvề UTĐTT52 cung cấpmột mô tá mờrộng về giãi phẫu, tiếp theolàcácquy tẳc phân loạilãm sàng vàbệnh lý Mặc dù cấu trúcgiaiđoạn cơ ban vẫn giữ nguyên, nhưng dà cô nhiều cập nhật và làm rỏ Một trong nhùngbỗsung quan trọng là mỏta chi tiết về chúng loạn san Tis.Xàmnhập váo lớp đệm với khanăngxâmlẩnvào niêm mạccơ lốn thương Tis dượcgọi lã ungihưbiêu mỏ tuyến nội mạc.Xâmnhậpqua màng đáyờbẩtkỳ vị trinào cua dường liêu hóa đềudược coi lãxâmlấn nhưng trong UTDTT, chi nhùng khói uxâmlấn lớp dưới niêm mụcmới có khanâng di căn.

Phàn loạiT không thay dối Như trong AJCC 7 T4 dược chia thánh T4a và T4b Các khói uxâm kin be mật thanh mạc(phúcmạctạng)được gọi là T4a Cần làmrõ thêm rằng các khối u bị thung, trong dócáctế bào khối u

liêntục với bề một thanh mạcthông qua quátrinh viêm, cùngđượcCOIlàT4a ơ những vùng đại tràng và trực tràng không cõ phúc mạc bao phu chảng hạn như mặt sau cuađụi trâng lẽn đại tràng xuống vã trực tràng dưới, không cỏ T4a.Cãc khối uxâmlẩn trực tiếp hoặc dinh vào các co quanhoặccấutrúclàn cận đượccoi lả T4b.

Phán loại N cùng không thayđối Tuy nhiên, có một cuộc thaoluậnmo rộngVCcáctế bão khối u bị cỏ lập trong các hạch bạch huyết và vi di cân.Các tẻ bãokhối u bị còlập.thường bao gồm tối da 20 tế bào trong xoang dưới bao hoặc ria cùa hạch bạch huyết, có giátrị tiênlượng gãy tranh cài Theo AJCC 8 chúng nén dược gọi làNO (hoặc N0i+), nhưng sự hiện diện cua chúng không làmbệnhchuyên sanggiaidoạn III Vi di cảnlà cáccụm từ 20tềbáo tro lẽn hoặc di căn có dường kinh> 0.2mm vã <2 mm Một phàn ticlì tông hợp gần dâydà chửng minh rằng vi di cãn có liên quanđen tiên lượng xấu Các hạch bạch huyết chứa vi di cânnen được coi làdương tính và được ký hiệulà Nl AJCC8lãmrõviệc giãi thích các nốt khối urờirạcđược tim thấy trong vũngdẫn lưu bạch huyết cùa ungthưbiếu mô đạitràng hoặc trựctrâng nguyên phát Các nổt không chứa mỏ hạch bạch huyết hoặc cẩu tnìc mạch máu thần kinh nênđượccoi là khối ulảng dọng và đượcxếp vào Nlc Nếu cácnốt khối udượctimthấyxungquanh cấu trúc thần kinh, chúng nênđược phân loạilàxàm lấnquanhthần kinh NIC nângbệnh lêngiai đoạnIII.ngay cakhi không có di cản hạch, sổ lượng khối ulảngđọngdược ghi lại với các yếu tố cụ thê tại vị trínhưngkhônganhhườngđenviệcchì định, số lượng khốiu lángdọngkhôngđượcthêm vào số lượngcác hạch bạch huyết dương tinh.

Phân loại M đã được mo rộng, với việcbô sung Mlc cho di căn phúc mạc (Mlabicu thị di càn đến một vị tri hoặc co quanớ xa vãMlbbiêu thị di cản đểnnhiều hon một cơ quan) Cơ sơ lý luận cho việc chi dinh Mlc là nhùng BN di càn phúc mạc thườngcõ tinhtrạng nặng ne lum nhùng BN di căn tạng.

Một bố sung quan trọng trong AJCC 8 lànhằn mạnh vào phươngpháp cánhân hóa đề chấn đoánvàdiềutrị UTĐTT Phầnthao luậnmơrộng về cãc dấu hiệuphân tu bao gồm các đột biển soma và dòng mầm dần den thiều sưa chừa không khớphoậc mất ôn địnhvi vệ tinh hay cảc dột biên đường đần RAS nhưKRAS NRAS vã BRAF.

1.1.6 Ưng thư đại trực tràng tái phát Các mô hình tái phát ƯTĐTT:

UTĐTT táiphát là khi UTĐTT quaytrơlại sau khi đã đượcdiềutrịdầy đù ƯTĐTT táiphát cótheđượcphân loại là:

✓ Táiphát tạichỗ: Trong loạinãy.các tế bào ung thưdược tim thấy tại vị tri cuakhối ung thư nguyên phát.

^ Tãi phát tại vùng: Trong loại này các tế bào ung thưđược tim thấy trong cáchạch bạch huyết nằm gần vị tri ungthưnguyênphát.

✓ Tãi phát, di cán: Trong loại này các tế bào ung thư đưực tim thầy ỡ một hoặc nhiều cơquankhác cúa cơthê như gan hoặc phối

Cácyểu tố nguy cơ tái phát UTĐTT: Sựtắc nghèn đường liêu hoá thúngruột và giaiđoạn T dà dượcchửngminh lã yếu tơtiênlượng độc lậpđối với sự táipháttại chồ cuaungthư dại tràng'5.Táipháttại chồ dổi vớiungthư trựctràng phụ thuộc phần lớn vào giaiđoạn,phươngpháp phẫu thuật vàđiều trịbôtrợ Ngoài ra, cácyou to kỳ thuật dóngmộtvai trò quan trọng trong tý lộ tái phát, với các yểu lố rủi ro bẳt lợi lớn nhất là biên dộ phản thuật không dir4 5Í Với việcbo sung liệuphápbô trợ vàbác sĩ phẫu thuật có kinh nghiệm thành thạo trong việc cát bo trực tràng giúp giam ti lộ tái phát tụi chồ54 Sự thayđôi kết qua cũngphát sinhtừ các yểutó khác như sứ dụng hóa trị hoặc xạ trị bỏ trợ Các phác dồ sư dụng hóa trị bô trợ hoặc tàn bỏ trợ có hoặc không có xạ trị vớicất bo tạichỗ.lương tự nhưcấtbòtận gốc.

1.1.7.Diềutrị ung thưđại trực tràng

Điều trị ƯTĐTT là diều trị đa móthức (ức lã kct hợp nhiều phương pháp: phẫu thuật, xụ trị hóa trị và thuốc diều trị dich Tùy theo giai đoạn hênh, đặcdiêm mô bệnh học, dộtbiên gcn vã the trạng cua BN mà cõ cãc phươngphápđiềutrịcho từng cảthe.

Phẫu thuật: Là phương pháp diều trị cơ ban UTĐTT bao gồm phảu thuật triệt cànvà phẫu thuật tạm thời Trongmộtsotrường hợp ung thư tái phát, di căn vàn có thế chi định phẫu thuật triệt cân Nguyên tấc chính trong phảu thuật ƯTDTT là BN phai dược chân đoán chinh xác có kct quá giai phẫubệnh,phẫuthuậttriệtcânphaicắtbodượctoàn bộ tố chức ungthư.dam bao diệncat không còn tế bào ung thư.kèmtheo nạo véthạch vùng và lái lập lại lưu thôngcua dường tiêulìóau.

Xạtrị: Xọtrị ít đặt ra dối vớiung thư dại tràng,chi sử dụng trong một sỏ ungthưđạitràng di cân vả xạ trị triệu chứng Khuynh hướnghiện nay trẽn thề giới lã phối hợp đổng thời xạ trị và hóa chắt dê phát huy tác dụng cộng hương cua haiphươngphápnày.

Xạ trịtriệt cân: Xạ trịtriệt cán dược chi định cho nhừng ung thưtrực tràngsớmnhưu nhỏ dưới3 cm chưa xâm lấn tố chức quanh trực tràng, chưa di căn hạch vùng Xụ trị nộitrựctràng còn dược ãp dụng cho nhưngulớnhơn 5 cm chưa xâmlanớ người giã hoặc nhùng BN từ choiphẫuthuật.

Xạ trị trước phầnthuật:Xạtrị trước phẫu thuật đượcchi định choung thư trựctrànggiaiđoạnT3 T4 hoặc dà có di cânhạch vùng, có lác dụng làm giam kích thước khối u giúp chophẫu thuật dễ dàng hơn Việcthu nhỏkích thước khối u SC lâmtáng thêm khá năng bao tồn cơtròn cho BN ung thưtrực tràng thấp Den nay vai trò cùa xạ trị trước phàu thuật làm giám táiphát tại chỗvàtàng thời gian sổng thêm đà dược kháng định.

Xạ trị sau phẫuthuật: Xạ trị sauphẫu thuật vớimụcđích diệt nhùng tè bão ung thư còn sỏt lại Chiđịnhxạ trị sau phẫu thuật chocác ung thư trục trânggiaiđoạn Dukes B2 hoặc c.

-Xạ trị triệu chửng: Mụcđích cua xạ trị triệu chứng là đỏcai thiện các triệuchửng choungthư trực tràng không côn kha năngđiềutrị triệt càn Xạ trị có the lâm giam đau.chống chèn ép chay máu Việc phối hợp với hóachất sè mang lại kếtqua tot hơn Một so trường hợp sau khi xạ trị dạt ket qua tot BN có the có cơ hội xem xétđiềutrịphẫu thuật triệt cản.

Điều trị hóachất: 5 FƯ làmộtdàn chất Pirimidine thuộc nhómức chế chuyến hóa chống ung thư đóng vai trô quan trọng trong điều trị hóa chất ƯTĐTT và một số loại ung thư khác Năm 1989 Voaldcrcông bố kết quá phối hợp 5FƯvới Interferon Moertelcông bố kết quá sư dụng phác dồ5FU+ Lcvamisol Gần đây có thêm nhiều loại hóa chất mới như irinotecan, topotccan, oxaliplatincho kếtquá tót trong diêu trị LTĐTT giai đoạnmuộn Một trong những hướngnghiên cứu mới hiện nay lã diều trị hóa chatket hợp kháng thê đơn dòngvàđiềutrịđích trong ƯTĐTT.

Hóa trị kết họp diều trị dích: Chi dịnhcho UTĐTTdi càn có hoặc không có kha năngcat bo triệt cân cho thấycai thiện thời gian sống thèm khi phối hợp với hỏatrị Phácđồthường sứ dụng: FOLFIRI hoặc FOLFOX hoặc CapeOX kềt hợp Bevacizumab- FOLFIRI hoặc FOLFOX két hợp Panitumumab hoặc Cetuximab Cácthuốc diều trị đích EGFR Cetuximab và Panitumumab chi định vói UTĐTT cỏKRAS NRAS không dột biển.

Điều trị miễn dịch: Hai thuốc dà dượcdưa vào NCCNguideline cua Mỹ trong BNUTĐĨT là Pcmbrolizumab.Nivolumab chi dược sử dụng trong tnrờng hợp UTĐTT di căn dà that bại với hỏa trị trước đó có chi sổ mất ôn định vi vệ tinh cao (MS1-H) hoặc thay đỗi một trong các gcn sưa chừa bắtcập sai(dMMR- mismatch repair deficient) PembrolizumabvàNivolumab lãhai thuốc nhắmđíchPD-I (Programmedcelldeath protein I receptor)trênbemặt

tể bão u Nivolumab B khóa thụ the I’D-1 (blocking PD-1) Pcmbrohzumab ngân chặn PDI gần với PĐ-L1 PD-L2cácthuoc này giúp kíchhoạthệthống miễn dịch co thê chổng lại tể bào ung thưtừdókhối u thu nho hoặc pháttricn chậm lại11.

1.2 PET/CT TRONGUNG THƯỈMI TRỤC TRÀNG 1.2.1.Đạicương PET/CT

PET là kỳ thuật Yhọchạt nhân tạo nên hĩnh anh dựa trẽn sựphát xạ positroncúa các dồng vị phóng xạ được gằn trên một phân tư cỏ hoạt tinh sinh họcvàđược dưavào cơ the Hộthốngcác dầu dò kết hợp với hệ thống máytínhphân tích sècho ta hình anhcuối cùng CT là kĩ thuật y học tạonên hĩnh anh bang cách sứdụng máy tinh đế giúp xư lý sổ liệu thu được từhệ thống cam biến bộ phận ghi nhận tia X còn lại sau khi di qua phần cơ thê khaosát dê dựng hình Đê chắn đoán chinh xác hơnngười ta dà sưdụngcãc phần mem másaunày dựa vào cãphẩn cứng dê tố hợp tạo ra hình ánh mang hai thông tin khác nhau nhưng dượchòatrộn và chồngkhít lẽn nhau trên hệ thống PET/CT' $s Việc bó sung CThợpnhất vào hình anh PET có rẩt nhiều lợithế so vói chiPET hoặc CT đơn thuần.

Hình 1.5 Hình ánh cẩutạomáyPET/CT

‘‘Nguồn: Khoa Yhọc hụt nhãn.Bệnh viện Ọuân Y JOS"

Một sốnguyên lý kỹ thuật cơ băn của PET/CT: Khi các dượcchất phóng Xạ dược dưa vào co thê.chùngtụp trung đặchiệuvàomỏ.tụng cần kháo sáttheocơchếchuyênhóa.hoạt động chức nàng.Mộtpositron(mangđiệntích + 1) phát ra tử hạt nhãnnguyên tư cúa đồng vị phóng xạ sèkẻthụpvói một diện tư lự do mang diện lích âm (electron) trong mõ cơ thê tạo nên sự húy cạp positron- electron Hiệntượng tụo ra2lia gamma có nănglượng 511 keVđược phát ra theo2 hướng ngược nhau Nhờ vào hộ thống dầu dòđượcbổ tritheo hình vỏng tròn mà các dầu dỏ phát lũộn được hiện lượng trùng phùng (coincident event), khiđó I cặp đau dô đoi diện nhau dồng thời ghinhậnđược tin hiệu 2 photon sinh ra do sự huycặp và từ đó xácdịnh vị triphânhuyphóng xạ xay ra dục theodưỡng nối giừa 2 phân tư dầu dò.

Hình1.6 Nguyên lý ghi hình PET

"Nguồn:EugeneC.Lin.AbassAlavi 2019^"

1.2.2.Thuổc phỏng xạ đùng trong ghi hình PET/CT

Thuốc phỏng xụ dùng trong xạ hinh PET/CTlà những nhũngphân tư sinh học khác nhau nhưglucose,các nucleoside, amino acid, acid bẽo, kháng thêđượcđành dẩu đồng vị phông xạ phátpositron, đe đảnhgiãcáchoạt dộng chuyên hóa và phân chia cua tế bào (nhưchuyênhóaglucose, tống hợp DNA protein, lipid,tông hợp màng te bào), hoạt động cua kháng nguyên tềbão hoạtdộngtướimáu vã hoạt dộng cuacác con đường dần truyền thằn kinh v.v.

Dồng vị phóng xạ phát positron có thời gian bán húy ngắn, như Fluorine (ISF): 110 phút Carbon (nC): 20 phút Nitrogen (BN): 10 phút Oxygen (,5O): 2phút dược sân xuấttừ lò Cyclotron hoặc Gallium (éSGa): 68 phút và Rubidium (82Rb): 75giâydược chiết ra từ Generator.

Bàug 1.1 Các thuốc phóng xạ (lùng trong xạ hình PET/CT

Phát hiện ung thư di cầnxương Nhạycam hơn xạhình xương Tc-99m

Chắn đoán và theodỏiungthư tiẩi liệt tuyến, thận, bàng quang và carcinoma tếbão gan

nC-Methionine Tônghụpprotein

Chắn đoánu não tái phát, đánhgiáđảp

nhắt lã 18FDG

Hình 1.7 Cấu trúc phân hrI) glucose và1SFDG

"Nguồn: Eugene C.Lm.AbassAlavi, 2019 "

Phân tưquan trọng nhất cung cấp nũng lượng cho các phan úng hóa sinh da dạng trong cơthê lã adenosine triphosphat (ATP) chất nàyđược sinh ra trong ti the doquá trinh chuyên hóa glucose Glucose đượcvậnchuyênvào tếbão theocơ chể vận chuyên tích cục thõng qua kênh vậnchuyên glucose nằm trên bề mặt màng tềbào Trong bào tương, glucose đưọc phosphoryl hỏa đe tạo thành glucose-6-phosphat,chắtnàysèđượcchuyên hóa den san plìầm cuối cúng lá CO’vàH:O 18-Fluorodeoxyglucose là thuốcphóng xạ cỏ lèn hóa học là 2-deoxy-2-(,8F]-fluoro-D-glucose(®FDO) Thuốc này có cấutnìc tương tự glucosevới thay thế nhỏm OH ờ vị tri Carbon sỗ 2 bơi dồng vị phỏng xạ ỈSF ThuốcỊSFDGdượchấp thu vã chuyên hóa trong tế bàovớicơ che tương tự nhưglucose00.

Hình 1.8 Con (lirínig chuyến hóacuaglucose và lsFDGf’ Cư chế hấp thu 18FDG trong tểbào ung thư

Trong hầu het các trướng họp các te bão ung thư tảng hoạt động chuyếnhóa nhiềuvà phàn chia tế bào nhanh hơn là te bào binh thướngnên giatâng sư dụng glucose, dođóchúngsèhẩp thu ,SFDG nhiềuhơncáctếbão binh thường xung quanh Sau khi tiêm 18FDG xâmnhậpvàotébào nhỡ các protein vận chuyên gụi là glucose transporter (GLUT) Cũng như glucose, thuốc TD(i được phosphoryl hóa bời men Hexokinase Tuy nhiên không giống glucose 1SFDGsau kill tạo thánh lsFDG-6-phosphate thi không dược chuyên hóa hơn nữa và vần côn bị bắt giữ trong tềbào nhỡđõ cóthê phát hiện trên xạ hình PET Cơ chếdiều hòa hấp thu ISFDG cua mỗi loại ung thư có khácnhau.Tuy nhiên có 3 hiệntượngđượcnhận ra gâynên sự giatângsư đụng glucose trong tế bào ungthưlà:

1 Biêuhiện thái quá glucose transporterờ máng tếbào ung thư.đặcbiệt là GLƯT-1 và GLƯT-3.

2 Tănghoạtđộngmen Hexokinase trong te bào ung thư.

3 Giảmhoạt động men Glucose-6-phosphatase trong tế bào ung thư Vi vậy ISFDG sau khidượcphosphoryl hóa tạo thành18FDG-6-phosphate và khôngđược khuyếch tản ngược lại ra ngoài tếbáo.Trong khối umà hoạt dộng cua men Glucose-6-phosphatase táng sè có hấp thu ĩ8FDG thấp (vi dụnhư carcinoma tể bàogan).

Sau khi tiêm tĩnh mạch 1SFDG được phán phổi nhanh khắp cơ the 1SFDG dào thai chinh qua thận, tuy nhiên sự đào thai cùng xáy ra ơ ruột Trong chắn đoánvàtheo dôi bệnh ung thư.thờigian xạ hình tồt nhắt sau tiêm thuốc :SFDG khoang60phútđen75 phút dựa trêncơsớhấp thu !SFDG tối đa ớ khốiu sự thanh thai 1SFDG côn lại từ phần nền background vã thin gian bán ră cũa thuốc.Nhiềuyểu tố có thỏ anh hương đếnsựhấpthu plián phối và thanhthaicua 18FDG Glucosehuyết thanh cạnh tranh tích cực với hầp thu ISFDG Bài tiết insulin nội sinh sau ăn hoậcdo dùng insulin dê trị bệnhtiêu duởng sèlãmgiatâng hấp thu 1SFDG ờ gan và mòmềm vi vậy làm giâm hấp thu ơkhối u59.

1.2.3 Các chisố định lượngcùaISFDG-PET/CT

sw (Standardized uptakevalue- giá trị hấp thu tiêu chuẩn): Người ta có thế tinh mứcđộhấp thụ glucose ờ từng vũng quantàm trên hình anh PET Nếu JSFDGphân bốđềukhấploàncơ thê thi suv ớ các mô cơ quan đều có giátrị như nhau và bang I Cóthê tinh dược SƯV lương doi cua các mô,các cơ quan khác nhau trong cơ thê so sánh SƯV giữa các mô khác nhau hoặc giừacác lần ghi hĩnh khác nhau trêncùngmột BN Từdỏđánhgiádược tốn thương, đánhgiádápứngvớidiềutrị

Hoạtđộ riềng FDG trong mô (mCỈ/ml)

= Liều18F- FDG tiêmchoBN(mCi)/ trọng lượng cơ thể (g) Tuy nhiên, suv cùng chí là chi số bán định lượng, vi mức glucose trong le bào binh thường có thê thay đôi đáng kè Có hai loại SƯV hay sứ dụng là SUVmax(maximumSƯV) và SUVnem (mean SƯV)59.

ẴỈT max làgiã trị suv cao nhất trong vùng ROI hoặc VOI, đánh giá mức độ chuyên hoá cua khổi u tuynhiên cỏ mặt hạn che lã cỏ thế bị ành hướng bời nhiều (noise) Đỗivớicác tôn thươngờỏ bụng, khi SƯVmax>2.5 (Sưv cùa độngmạchchu bụng, lách) đượccoilàtănghấp thu FDG.

STTm,™ làgiã trị trung binh cua tất cacác pixeltrong vùngROI hoặc các ô the tích (voxel) trong vùng VOI it bịanh hương bơi nhiêu hơn Tuy nhiên SƯVaưx đượcsứdụngthường xuyên hem SƯVmMavi it phụ thuộc vào người đọc ketqua PET/CT (người vè ROI hoặc VOI) homvà dề dượcdo lặp lạihơn.

MTV (Metabolic tumor volume* Thề tích chuyến hoácua khối u): là thề tích khói u tâng hấp thu FDG Trong một số nghiên cứu MTV được chúng minh cô giã trị dựđoán tốt hơn SƯVmaxtrong ung thư vùng dầu cố ungthưthụcquan,ung thưphối vã lymphoma.Tuy nhiên hiện vần côn dang tranhluận ve phưcmg phápxác định MTV Các phươngpháp phốbiếnhay sư dụnglà:dựa trên tilệ%SƯVnux cố định (fixed percentage SUVnixc) hoặc ti lệ % SƯVxmx tuyệt đối (absolute percentage SƯVnm) phương pháp phân chia theo gradien (gradient segmentation method), phương pháp phân chia thích nghi (adaptive segmentation method).

TLG (total lesionglycolysis -Tông lượng chuyên hóa Glucose): TLG MTV X SUVmean, lã chi số sinh họcđánh giá được khối ucaVCmứcđộ hấp thu FDG vàkích thước Một sốnghiêncứu chứng minhđượcgiátrịtiên lưụng cua TLG trong ung thưđầu cỏ Lymphoma không Hodgkin, ung thư phôi, ungthư vú vã UTĐTT.