Đề cương Kỹ thuật Hóa dược

 Liên tục hóa quá trình: thay các công đoạn SX gián đoạn thành liên tục  Phân lập, tinh chế sản phẩm: NC pp thích hợp cho quy mô lớn  Theo dõi điểm kết thúc phản ứng  Phương pháp tha

Mục đích, 4 tác nhân của quá trình nitro hóa

- Mục đích: là quá trình hóa học nhằm thay thế một hoặc nhiều nguyên tử hydro của hợp chất hữu cơ bằng 1 hay nhiều nhóm nitro (-NO2)

 Dẫn chất nitro được sử dụng làm dung môi, thuốc thử, thuốc nổ

 Là trung gian quan trọng trong nhiều QT TH thuốc và các chất hữu cơ

 Một số loại thuốc chứa nhóm nitro như cloramphenicol…

- Bốn tác nhân quá trình nitro hóa:

+ Dạng tinh khiết là chất lỏng, mùi hắc mạnh + Đun sôi hay để lâu ngoài ánh sáng bị phân hủy

+ Trong công nghiệp thường gặp các nồng độ 68% hoặc 95%

+ Lượng cần dùng khoảng 1.5-2 lần so với lý thuyết + Nhược điểm:

 Tác nhân nitro hóa yếu, do bị pha loãng bởi nước tạo ra

 Tạo nhiều tạp chất, do tính oxy hóa mạnh

 Hỗn hợp sulfo – nitric (H 2 SO 4 + HNO 3 + H 2 O)

+ Để khắc phục nhược điểm của acid nitric, trong CN ngta dùng hỗn hợp sulfo – nitric:

(-) + H3O (+) + Tỷ lệ H 2 SO4 : HNO3 : H2O phụ thuộc vào bản chất các chất được nitro hóa:

 Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng cao (phenol, phenol – ether): dung dịch HNO3 40%

 Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng trung bình (nhóm thể loại 1): nitro hóa 1 mol, cần 1.5 mol HNO 3 68%, 2.2 mol H 2 SO 4 98%

 Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng thấp (nhóm thể loại 2): nitro hóa 1 mol, cần 2.3 mol HNO 3 95-100%, 2.6 mol H2SO4 98%

 Tác dụng nitro hóa mạnh hơn HNO 3

 Giảm tác dụng oxy hóa của HNO3 khi dùng ở nồng độ cao

 Tránh tạo dẫn chất polynitro

 Hỗn hợp muối nitrat và acid sulfuric

2NaNO3 + H2SO4 2HNO3 + Na2SO4

+ Dùng khi cần nitro hóa trong điều kiện khan nước + Thường sử dụng để sản xuất các polynitro

+ Là tác nhân nitro hóa mạnh, dùng để nitro hóa các chất dễ bị phân hủy bởi nước hoặc acid vô cơ

(CH 3 CO) 2 O + HNO 3 CH 3 COONO 2 + CH 3 COOH

+ Khi nitro hóa các amin thơm, nhóm amin được bảo vệ:

Mục đích, tác nhân, phương pháp tách các sulfonat, phương pháp chung tổng hợp các sulfamid

- Mục đích: Sulfo hóa là quá trình thế H của hợp chất hữu cơ bằng nhóm sulfo (-SO 3 H)

 Trong dược phẩm: làm tăng độ tan (B.A.L thành Unithiol) hoặc giảm độc tính của thuốc (DDS thành Promin)

 Trong tổng hợp hóa học: có tính phản ứng mạnh, có thể thay thế bằng những nhóm khác như –OH, -H, -Cl, -NO2…; các alkyl ester của sulfonat là những tác nhân alkyl hóa tốt

 Trong kỹ nghệ xà phòng:một số sulfonat có thể dùng làm chất diện hoạt bề mặt

 SO 3 và các phức hợp của nó

+ SO3: tồn tại ở thể hơi (monome), thể lỏng (trime) và thể rắn (polyme)

 Tác nhân sulfo hóa mạnh (dễ oxy hóa, than hóa, sulfo hóa nhiều lần)

 Pha loãng bằng dung môi (SO2, CCl4, dicloromethan) để giảm tốc độ phản ứng và ngăn các phản ứng phụ như trên

 Kiểm soát nhiệt độ không quá 60 o C + Các phức hợp của SO3

 Các dạng hydrat của SO 3 Bền ở nhiệt độ thấp, bị phân hủy ở nhiệt độ cao Thường dùng oleum

 Các phức hữu cơ của SO3

Sulfo hóa hợp chất dễ bị phá hủy bởi acid và hạn chế tốc độ phản ứng + Các acid halogen sulfuric

 Hay dùng acid clorosulfuric ArH + ClSO3H ArSO2OH + HCl ArSO2OH + ClSO3H ArSO2Cl + H2SO4

=> ArH + 2ClSO3H ArSO2Cl + H2SO4 + HCl + Acid sulfamic (NH 2 -SO 3 H)

 Độ acid mạnh như H2SO4, tác dụng như phức hợp amin – SO3 nhưng khác là dùng được trong môi trường khan nước và ở nhiệt độ cao

 Thường dùng sulfo hóa hợp chất thơm không no (styren) và phenol:

 Dùng điều chế muối sulfonat mạch thẳng từ dẫn chất halogen tương ứng

 Các dẫn chất halogen thơm chỉ phản ứng khi có nhóm NO 2 ở vị trí ortho hoặc para

 Dùng sulfo – cloro hóa các alkan, cycloalkan, arakan

 Có mặt base yếu (pyridin)

+ Hỗn hợp khí SO 2 và Cl2

 Dùng sulfo – cloro hóa các parafin

 Nhiệt độ cao, ánh sáng

- Phương pháp tách các sulfonat:

+ Muối kiềm của acid sulfonic tan tốt trong nước nhưng ít tan trong dd muối + Dùng muối ăn tạo dd bão hòa để đẩy sulfonat kiềm khỏi dd

 Tách bằng cách tạo muối với kim loại kiềm thổ

Dựa vào khả năng hòa tan khác nhau của muối sulfonat với kim loại kiềm thổ

+ Một số acid sulfonic đa vòng ít tan trong nước + Khi đổ hỗn hợp phản ứng vào nước đá, chúng tạo tủa

- Phương pháp chung tổng hợp các sulfamid:

 Acyl hóa anilin thu được acetanilid

 Acetanilid tác dụng với acid clorosulfuric thu được p-acetylamino-benzen- sulfonyl clorid

 Sulfonyl clorid phản ứng với amin tương ứng tạo dẫn chất sulfoamid

 Thủy phân loại nhóm acetyl thu được sulfamid

Mục đích, các loại tác nhân halogen hóa

- Mục đích: quá trình hóa học đưa 1 hay nhiều nguyên tử halogen vào hợp chất hữu cơ

 Tạo chất có tính phản ứng cao hơn: thay thế halogen bằng các nhóm –OH, -

OR, -CN,… để tạo hợp chất mới; một số dẫn chất halogen làm tác nhân alkyl hóa, acyl hóa

 Tạo các hợp chất có tính ứng dụng cao hơn: nhiều dẫn chất halogen hữu cơ dùng làm dung môi (dicloromethan, cloroform…)

 Nhiều hóa dược là hợp chất của halogen: bromhexin, cloramphenicol…

- Các loại tác nhân halogen hóa (6):

 Khí vàng lục, rất độc

 Trong công nghiệp, đựng trong bình thép ở dạng lỏng

 Clo hóa các hợp chất thơm, hydrocarbon no (ánh sáng, nhiệt độ cao), olefin

 Chất lỏng nâu sẫm, dễ bay hơi

 Có thể đựng trong bình thủy tinh

 Halogen hóa giống clo + Iod:

 Tinh thể tím sẫm, dễ thăng hoa

 Ít dùng do khả năng phản ứng kém + Fluor:

 Không fluor hóa trực tiếp do phản ứng quá mãnh liệt

 Hợp chất fluor điều chế bằng pp gián tiếp (muối diazoni, thế halogen)

+ Cộng hợp ái điện tử vào các liên kết kép của hydrocarbon không no:

+ Thế ái nhân nhóm –OH alcol (HBr, HI)

 Acid hypohalogenic và muối của chúng (HOX, NaOX)

+ Cộng hợp với ethylen tạo ethylenclorhydrin, nguyên liệu TH metronidazol + Tác dụng với phenol, chỉ tạo đồng phân ortho

+ Clo hóa các sulfamid để điều chế cloramin T (chất sát trùng)

 Clorid acid vô cơ (COCl 2 , SOCl 2 , POCl 3 )

+ Dạng rắn hoặc lỏng, rất nhạy cảm với nước

+ Tác nhân clo hóa mạnh + Thường dùng để điều chế clorid acid từ acid carboxylic tương ứng, alkyl halid từ alcol

 Muối halogen với kim loại kiềm (NaX)

+ Chuyển sulfon ester thành dẫn xuất halogen

+ Chuyển muối hydroclorat của amin thành dẫn xuất halogen + Thay thế clo thành iod

 Các tác nhân halogen hóa khác (SbF 3 , S 2 Cl 2 )

+ SbF3: điều chế dẫn xuất flour từ các dẫn xuất clo tương ứng

+ S2Cl2: sản xuất tetraclorid carbon

Tác nhân alkyl hóa, ví dụ

+ Methanol, ethanol là tác nhân alkyl hóa quan trọng, cần acid vô cơ xúc tác

+ Alkyl hóa amin hoặc alcol khác, tạo amin hoặc ether + Ưu điểm: ít tạo sản phẩm phụ

+ Mạch carbon ngắn (C=1-3) là chất lỏng, độ sôi thấp

+ Hay dùng methyl halogen hoặc ethyl halogen

+ Tác nhân mạnh, dùng trong O, C, N, S-alkyl hóa các amin

 Các arakyl halogenid (Ar-(CH 2 ) n -X):

+ Thường dùng benzyl clorid hoặc benzyl bromid

+ Bảo vệ nhóm OH của đường hoặc cellulose trong hóa học các hydratcarbon + Ưu điểm: dễ loại nhóm benzyl bằng các tác nhân khử khác nhau

 Các ester của acid vô cơ chứa oxy ((CH 3 ) 2 SO 4 ):

+ Gồm dialkyl sulfat, alkyl phosphat, alkyl nitrat, dialkyl carbonat

+ Trong đó sử dụng nhiều nhất là dialkyl sulfat, có thể alkyl hóa nhóm –OH phenol trong môi trường kiềm, nước, nước-alcol, acid

+ Ít dùng alkyl nitrat vì dễ gây nổ

 Các ester của acid sulfonic (Ar-SO 2 OR):

+ Các tác nhân điển hình: methyl benzensulfonat, benzyl benzensulfonat, methyl p-toluensulfonat, benzyl p-toluensulfonat

+ Sử dụng giống dialkyl sulfat

+ Alkyl hóa nhóm –OH phenol hoặc –NH amin

 Các muối của amin bậc 4 (RN + Cl - ):

+ Hay dùng phenyl-trimethyl-amoni clorid

+ Methyl hóa chọn lọc nhóm –OH trong môi trường kiềm

+ Không tạo muối với nitơ bậc 3

 Sử dụng để methyl hóa morphin thành codein

 Các tác nhân alkyl hóa khác (epoxyd, cơ kim):

+ Các epoxyd: điều chế các polyether-alcol (có tác dụng giảm SCBM)

+ Các hợp chất cơ kim: hợp chất cơ magnesi dùng để điều chế ether hỗn tạp

+ Giai đoạn 1: Alkyl hóa diethyl malonat bằng ethylbromid, xúc tác natri alcolat trong alcol, tạo diethyl malonat diethyl ester

+ Giai đoạn 2: Ngưng tụ diethyl malonat diethyl ester với ure để loại alcol, tạo diethyl barbituric (veronal)

+ Bán tổng hợp Codein từ Morphin bằng pp methyl hóa với tác nhân là muối amoni bậc 4 (phenyl-trimethyl-amoni hydroxyd)

+ Ưu điểm: methyl hóa chọn lọc nhóm –OH phenol; không tạo muối với nitơ bậc 3 => hiệu suất cao

Là dẫn chất của rutin tan trong nước, có tác dụng bảo vệ thành mạch

Mục đích, các loại tác nhân, yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng acyl hóa

- Mục đích: là quá trình thay thế hydro của hợp chất hữu cơ bằng nhóm acyl (RCO-)

 Tạo hợp chất với tính chất mới:acyl hóa anilin thu được acetanilid là thuốc hạ nhiệt, ít độc hơn anilin nhiều lần

 Tạo nhóm bảo vệ cho một quá trình tổng hợp hóa học:trong tổng hợp sulfamid, trước khi làm phản ứng sulfocloro hóa anilin, cần bảo vệ nhóm amin bằng phản ứng acyl hóa

 Tạo hợp chất trung gian trong quá trình tổng hợp hóa học:amid của homoveratrilamin với các acid carboxylic khác nhau là trung gian tổng hợp nhân isoquinolin

RCONH2 < RCOOR < RCOOH < RCOOCOR < RCOHal <

+ Tác nhân acyl hóa yếu, ít dùng + Thường sử dụng formamid (HCONH 2 ) và carbamid (H2NCONH2) + Carbamid dùng để acyl hóa alcol thành uretan

+ Không phải tác nhân mạnh + Sử dụng trong nhiều trường hợp, đặc biệt là ester có nhóm hút điện tử mạnh, như clorocarbonat ethyl

+ Trong công nghiệp ít dùng để N-acyl hóa, trừ điều chế formamid và dimethyl formamid (DMF)

+ Là tác nhân yếu, không acyl hóa được phenol

+ Hay dùng acid formic, acid acetic

+ Acyl hóa alcol, amin, tạo ester, amid

+ Thường tiến hành ở nhiệt độ cao

+ Acyl hóa alcol là phản ứng thuận nghịch, nên cần loại nước khỏi khối phản ứng để nâng cao hiệu suất

+ Hay dùng anhydrid acetic, xúc tác amin bậc 3 (triethylamin, pyridin…)

+ Acyl hóa amin, alcol, phenol, không tạo ra nước sau phản ứng

+ Có thể thực hiện trong môi trường nước hoặc kiềm do ít bị thủy phân

+ Là tác nhân acyl hóa rất mạnh

+ Hay dùng clorid acid: acetyl clorid, benzoyl clorid, etyl clorocarbonat…

+ Acyl hóa amin, alcol, phenol, tạo acid mạnh HX (dùng amin bậc 3 hấp phụ) + Dễ bị phân hủy bởi nước, với 1 số clorid acid ít bị thủy phân (clorid acid của acid thơm, sulfonyl clorid) thì có thể acyl hóa trong dd kiềm 10-20% hoặc carbonat kiềm

+ Là tác nhân mạnh nhất

+ Sử dụng rộng rãi trong công nghiệp

+ Acyl hóa amin, alcol, phenol, acid, không tạo sản phẩm phụ

+ Chọn lọc nhóm amin ở nhiệt độ thường

- Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng acyl hóa:

+ Tác nhân là anhydrid, halogenid acid thì dùng base (pyridin, TEA,…)

+ Acyl hóa alcol bằng acid carboxylic, anhydrid, halogenid acid thì dùng acid proton mạnh (H 2 SO4)

+ Là chất tham gia phản ứng (alcol, amin) hoặc là tác nhân acyl hóa

+ Dung môi trợ tan: n-hexan, cloroform, benzen, nước…

+ Acyl hóa là quá trình tỏa nhiệt: giai đoạn đầu cần cung cấp nhiệt cho phản ứng; sau đó phải làm lạnh để loại bớt nhiệt; giai đoạn cuối lại cần cung nhiệt để phản ứng kết thúc

+ Phụ thuộc vào độ mạnh của tác nhân và cơ chất acyl hóa mà nhiệt độ phản ứng khác nhau

Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng ester hóa, các pp chuyển dịch cân bằng

- Các yếu tổ ảnh hưởng đến phản ứng ester hóa

+ Đẩy nhanh quá trình ester hóa, không ảnh hưởng đến cân bằng phương trình

+ Hay dùng acid proton mạnh (H2SO4, HCl…), acid Lewis (BF3, SiF4, ZnCl2…) hoặc các chất trao đổi ion (quá trình xử lý sau phản ứng sẽ đơn giản và có thể sử dụng lại xúc tác)

+ Thường là alcol tham gia phản ứng

+ Dung môi trợ tan: benzen, cloroform, aceton…

+ Tăng nhiệt độ làm tăng tốc độ phản ứng + Muốn tăng nhiệt độ lên cao hơn độ sôi của alcol thì cần thiết bị chịu áp suất

 Điều kiện cân bằng của phản ứng

+ Hằng số cân bằng của phản ứng ester hóa

 Ester hóa là phản ứng thuận nghịch Mỗi phản ứng cụ thể có 1 hằng số cân bằng (K) riêng:

 K càng lớn thì khả năng chuyển hóa thành ester càng cao + Ảnh hưởng của cấu trúc alcol đến vận tốc ester hóa và nồng độ ester tại điểm cân bằng

 Methanol có vận tốc phản ứng lớn nhất và nồng độ ester tại điểm cân bằng cao nhất

 Alcol bậc nhất, alcol no có vận tốc phản ứng và nồng độ ester tại điểm cân bằng cao hơn alcol bậc 2 hoặc alcol không no tương ứng

 Các alcol bậc 3 có vận tốc ester hóa thấp nhất

 Alcol càng phân nhánh và mạch nhánh càng gần nhóm –OH thì vận tốc ester hóa và nồng độ ester tại điểm cân bằng càng giảm

+ Ảnh hưởng của cấu trúc acid đến vận tốc ester hóa và nồng độ ester tại điểm cân bằng: Tốc độ ester hóa và nồng độ ester tại điểm cân bằng không tỷ lệ theo sự phân nhánh của mạch carbon

- Các phương pháp chuyển dịch cân bằng

 Tăng nồng độ 1 trong 2 chất tham gia phản ứng: thường dùng alcol thừa nhiều lần (vấn đề đơn giản)

 Loại khỏi phản ứng 1 trong 2 chất tạo thành

+ Loại nước ra khỏi phản ứng

 Acid và alcol đều có độ sôi cao

 Cất kéo liên tục (có thể sục khí trơ để tăng tốc độ loại nước)

 Acid có độ sôi cao, alcol có độ sôi thấp hơn nước

 Dùng alcol thừa nhiều lần và cất kéo liên tục

 Thêm 1 dung môi để tạo hỗn hợp sôi đẳng phí 3 cấu tử (nước-alcol-dung môi) có nhiệt độ sôi thấp hơn của nước và cất loại chúng khỏi phản ứng Hỗn hợp hơi được ngưng tụ, loại nước, alcol và dung môi được dẫn trở lại bình phản ứng Thường dùng benzen, cloroform, toluen…

+Loại ester ra khỏi phản ứng

 Nếu ester tạo thành có độ sôi thấp nhất

 Cất liên tục loại ester

 Nếu ester tạo hh đẳng phí 2 hoặc 3 cấu tử với chất tham gia phản ứng

 Cất loại hh đẳng phí, hh hơi được ngưng tụ, tách lấy ester, phần còn lại được dẫn về bình phản ứng

Tác nhân oxy hóa: oxy không khí, hợp chất chứa oxy hoạt động và hợp chất của kim loại có hóa trị

và hợp chất của kim loại có hóa trị thay đổi

 Không khí chứa 21% oxy, khi sử dụng cần lọc các tạp chất cơ học (qua 1 phin lọc khí) và loại các tạp chất ở thể hơi để tránh ngộ độc xúc tác (qua cột chứa than hoạt tính)

 Trong công nghiệp thường sử dụng oxy dạng lỏng (94-96%)

 Phản ứng thường tiến hành trong nước để tránh cháy nổ; các hợp chất có khả năng phản ứng kém tiến hành trong dung môi hữu cơ (methanol, ethanol, cloroform…), cần nghiên cứu cẩn thận giới hạn nổ trước khi tiến hành và thiết bị oxy hóa cần lắp thêm “đĩa nổ” để đảm bảo an toàn

- Hợp chất chứa oxy hoạt động

+ Là những hợp chất vô cơ hoặc hữu cơ tạo thành từ việc thay 1 hoặc cả 2 nguyên tử hydro của hydrogen peroxyd (H 2 O2) bằng nguyên tử hoặc nhóm nguyên tử vô cơ hoặc hữu cơ

 Nồng độ 30% không bền vững trong nước => cần thêm urê hoặc chất tạo phức để tăng độ bền vững cho dung dịch

 Nồng độ 70% hoặc 100% là chất lỏng sánh, không màu, phản ứng mạnh với các hợp chất hữu cơ

 Peroxyd kim loại (K-, Na-, Ba-peroxyd) là những tác nhân oxy hóa tốt

 Persulfuric (H2SO5), persulfat (KHSO5) là tác nhân oxy hóa quan trọng trong số các peracid vô cơ, dùng để oxy hóa ceton thành ester

 Các tác nhân điển hình là acid percarboxylic (chứa nhóm chức peracid): acid peracetic, perbenzoic,…

 Peracid có số C thấp là chất lỏng, số C lớn hơn là chất rắn

 Phản ứng tiến hành trong dung môi là dẫn chất halogen hữu cơ, nhiệt độ

 Nhóm hypoclorid và dẫn chất (-O-Cl)

+ Gồm các dạng muối Ca(OCl) 2 , NaOCl, KOCl

+ Gặp ẩm dễ bị phân hủy => Bảo quản trong lọ kín

+ Trong MT acid phân hủy tạo Cl2

+ Khi oxh olefin, cần chú ý sản phẩm phụ tạo ra do phản ứng cộng hợp với Cl 2 hoặc HOCl

- Hợp chất của kim loại có hóa trị thay đổi

+ Phản ứng oxy hóa tiến hành trong MT acid, tạo thành Cr (III)

 Tinh thể màu hồng, trong không khí hút ẩm tạo acid cromic

 Oxh các hợp chất hữu cơ mãnh liệt theo pt:

 Tiến hành trong dm hữu cơ (benzen, dicloromethan…) hoặc acid acetic băng

 Gần đây thường sử dụng phức [(pyridin)2CrO3] (tác nhân Collins) và tiến hành trong pyridin hoặc dung môi clor hữu cơ

+ Kali, natri dicromat (K 2 Cr 2 O 7 , Na 2 Cr 2 O 7 ):

 Thường tiến hành trong môi trường acid (sulfuric hoặc acetic), giải phóng oxy nguyên tử theo phản ứng:

 Là các tinh thể màu tím

 NaMnO4 dễ hút ẩm và chảy nước nên thường dùng KMnO4

 Tiến hành trong MT acid, trung tính hoặc kiềm:

 Nếu trong môi trường trung tính tạo KOH thì thêm MnSO4 hoặc sục khí

CO2 để loại KOH, giữ cho pH không chuyển sang kiềm:

 Dư của phản ứng là mangan dioxyd, dễ dàng lọc bỏ hoặc tinh chế lại làm tác nhân oxh

 Dung môi phản ứng: benzen, clo hữu cơ, acid acetic, pyridin,… nếu dùng nước thì cần thêm chất tan chuyển pha là tert-butanol hoặc acid acetic + Mangan dioxyd (MnO2):

 Trong công nghiệp có thể dùng thẳng MnO 2 tự nhiên; nếu cần chất lượng cao hơn thì nhiệt phân mangan oxalat hoặc mangan carbonat; MnO 2 chất lượng tốt nhất là loại được khử hóa từ permanganat

 Tác nhân MnO2 trong phản ứng oxh ở dạng huyền phù

 Chất cần oxh có thể hòa tan trong các dm như nước, acid acetic, cloroform, benzen, pyridin,…

Tác nhân khử hóa: kim loại trong môi trường acid/ kiềm, hydrid kim loại, hợp chất của lưu huỳnh 18 10 Điều kiện phản ứng, ứng dụng các loại chuyển vị: Wagner – Meerwein, benzilic, Hofmann

- Kim loại (Fe, Zn, Sn) trong môi trường acid/ kiềm

 Chủ yếu để khử nitro, nitrozo thành amin

 Fe trong môi trường acid

+ Phản ứng khử hóa của Fe trong HCl (phản ứng Bechamp) có ý nghĩ thực tế lớn nhất, là pp quan trọng để điều chết amin thơm trong công nghiệp

+ Hiệu suất tốt khi dùng bột gang xám (giàu graphit, dễ nghiền mịn…) + Một số muối trung tính (FeCl 2 , FeSO4, CaCl2…) làm xúc tác cho phản ứng do làm tăng độ dẫn điện của dd

+ Ngoài hợp chất nitro còn khử được nhiều hợp chất khác + Giá thành cao nên ít ứng dụng trong công nghiệp

+ Tiến hành: đun hồi lưu chất cần khử trong dd nước-HCl, sau đó thêm từ từ bột thiếc và HCl đặc vào khối phản ứng với tỷ lệ:

 0.4-1 mol thiếc/ 1 nguyên tử gam hydro

 2.1 mol HCl/ 1 nguyên tử gam thiếc

+ Khử được liên kết C=C, quinon, nitro, halogen…

+ Giá thành cao nhưng được sử dụng phổ biến hơn thiếc + Tỷ lệ mol

 1-1.1 mol kẽm/ 1 mol chất cần khử

+ Thường dùng các acid H2SO4, HCl, acid acetic + Nếu chất cần khử không tan trong dd nước-acid, có thể dùng dm nước-cồn, acid acetic, dioxan…

+ Chủ yếu khử các hợp chất nitro + Tỷ lệ:

 1 mol hợp chất nitro cần 3-3.4 mol kẽm

 Lượng kiềm 5-10% (do trong phản ứng, quá trình thủy phân natri zincat sẽ tái sinh ra kiềm)

 Lithium aluminum hydrid (LiAlH 4 ) và natri borohydrid (NaBH 4 ) là tác nhân khử được sử dụng nhiều trong công nghiệp, đều là chất rắn, tương đối bền vững, dễ thao tác

 Cơ chế phản ứng khử hóa nhóm carbonyl:

 Tương tự, toàn bộ anion hydrid khác đều tạo phức alcolat:

 Thủy phân phức alcolat tạo alcol tương ứng:

 Aldehyd, ceton, acid carboxylic, ester thành alcol

 Dẫn chất halogen thành hydrocarbon

+ Dung môi: diethylether, THF khan

+ Khử họn lọc aldehyd, ceton và halogenic acid

+ Khi hoạt hóa bằng AlCl3, ZnCl2, MgCl2… có thể khử được:

 Acid, ester, anhydrid thành alcol

 Amid, nitril, nitro thành amin

 Dẫn chất halogen thành hydrocarbon + Dung môi: nước, alcol, THF, ether…

- Các hợp chất của lưu huỳnh

+ Thường dùng loại kỹ thuật (60-65%)

+ Dạng tinh thể ngậm 9 nước, dễ hút ẩm

+ Có thể khử nhóm nitro, nitrozo thành amin

+ Trong MT kiềm, khử hóa nhóm nitro xảy ra phức tạp, qua nhiều sản phầm trung gian: nitrozo, hydroxylamin, azoxy benzen, azo benzen, hydrazo benzen, cuối cùng là amin:

+ Nếu khử ở 0 o C chỉ thu được hydroxylamin, nếu đun nóng thì thu được amin + Đặc biệt, Na 2 S có tác dụng khử chọn lọc, với dẫn xuất polinitro, chỉ khử nhóm nitro ở vị trí para so với nhóm thế:

+ Các polisulfid (Na2S2, Na2S5…) có tốc độ thủy phân kém Na2S nên phản ứng nhẹ nhàng hơn

+ Khử bằng natri disulfid không tạo NaOH nên được chọn cho các phản ứng không chịu được độ kiềm mạnh như dùng Na2S

+ Dùng để khử các nitro thơm thành amin:

+ Trong các polisilfid, thường dùng disulfid vì không giải phóng S gây cản trở quá trình phân lập sản phẩm

 Natri sulfit (Na 2 SO 3 ) và natri bisulfit (NaHSO 3 )

+ Dễ bị oxh thành sulfat nên đựng trong lọ kín, tránh tiếp xúc lâu với không khí + Dùng để khử dẫn chất nitro thành amin:

+ Chú ý: bisulfit có thể phản ứng với amin tạo acid sulfamic:

10 Điều kiện phản ứng, ứng dụng các loại chuyển vị: Wagner – Meerwein, benzilic, Hofmann

+ Alcol: xúc tác acid proton hoặc acid Lewis

+ Halogen (xúc tác Ag2O) hoặc amin (xúc tác acid nitrơ):

 Dung môi không proton (nitromethan hoặc SO 2 lỏng)

 Xúc tác quá trình dehalogen hóa: acid Lewis như SnCl 4 , HgCl 2

 Xúc tác: các tác nhân dehydrat hóa (H 2 SO 4 hoặc Al 2 O 3 ở nhiệt độ cao) + Với các amin:

 Tiến hành trong dung dịch nước pH=3-7

 NaNO 2 sử dụng thừa khoảng 50%

 Ứng dụng:Mở rộng hoặc thu hẹp các hợp chất vòng

Các α, β-aryl-diceton dưới tác dụng của kiềm đặc tạo acid 1,1-diaryl-1-hydroxy acetic:

Tạo acid benzylic, là nguyên liệu quan trọng trong tổng hợp thuốc chống động kinh phenyltoin

- Phản ứng thoái phân Hofmann:

+ Tác nhân tạo N-halogenid là NaOBr, NaOCl

+ Lượng kiềm NaOH gấp 4-5 lần + Nhiệt độ phản ứng 70-80 o C

+ Thoái phân diethyl-malonic-diamid tạo diethylhydatoin:

+ Sản xuất acid antranilic từ phthalimid:

+ Với các amid có nối ba C≡C ở vị trí α, β khi chuyển vị sẽ cho nitril giảm 1 carbon:

Veronal (Barbital)

 Gây ngủ sau uống 30 phút

 Dùng cho mất ngủ do căng thẳng, giấc ngủ dài khoảng 7 giờ

 Không ức chế tuần hoàn và hô hấp

 Dùng liên tục có thể quen thuốc

 Tác dụng an thần: trường hợp thần kinh bị kích thích, co giật trẻ em, động kinh

 Giai đoạn 1: Alkyl hóa diethyl malonat bằng ethylbromid, xúc tác natri alcolat trong alcol, tạo diethyl malonat diethyl ester

 Giai đoạn 2: Ngưng tụ diethyl malonat diethyl ester với ure để loại alcol, tạo diethyl barbituric (veronal)

Diazepam

 Dùng trong các TH lo âu, căng thẳng mất ngủ

 Ngưng tụ 4-clor-anilin với benzoyl clorid, xúc tác ZnCl2 thu được chất 49

 Thủy phân 49 trong môi trường acid tạo chất 50

 Ngưng tụ 50 với glycinat ethyl hydroclorid, sau đó xử lý với pyridin thu được dẫn chất 51

 Tạo muối Na của 51 bằng Natri methylat, sau đó methyl hóa với dimethyl sulfat để tạo nhóm methyl ở vị trí 1 thu được diazepam

Phenytoin

 Chống cơn động kinh nhưng không ức chế toàn bộ hệ thần kinh TW

 Chống co giật giống phenobarbital nhưng không gây ngủ

 Từ dẫn chất diphenyl diceton thực hiện phản ứng chuyển vị benzylic trong MT kiềm đặc thu được acid benzylic

 Ngưng tụ acid benzylic với carbamid trong ethanol thu được phenytoin

Procain HCl

 Thuốc gây tê đường tiêm

 Gây giãn mạch nên khuếch tán nhanh, gây tê tại chỗ ngắn

 Thường pha thêm adrenalin gây co mạch

 Gây tê bề mặt yếu, có thể gây tê tủy sống

+ Oxh p-nitro toluen bằng bicromat thu được acid 28 + Ester hóa acid này bằng cách hồi lưu 1 lượng quá thừa ethanol, xúc tác

H2SO4 đặc thu được ester 29 + Khử hóa nhóm nitro thành amin với tác nhân Fe/ Acid acetic để tránh thủy phân nhóm ester

+ Benzocain được tinh chế bằng cách kết tinh lại trong ethanol

+ Sục ethylenoxyd vào diethylamin trong methanol ở 30 o C + Tinh chế bằng cất phân đoạn

+ Ngưng tụ benzocain với diethylamino ethanol ở 70-80 o C, xúc tác natri diethylamino ethanolat

+ Tinh chế bằng kết tinh trong isopropanol

Lidocain HCl

 Gây tê bề mặt và gây tê dẫn truyền tốt

 Tác dụng mạnh hơn novocain 3 lần, độc hơn 2 lần

 Tác dụng nhanh và kéo dài

+ Tạo amid giữa xylidin và acid cloracetic, xúc tác POCl3 thu được hợp chất 34 + Ngưng tụ 34 với diethylamin tạo lidocain

+ Ngưng tụ trực tiếp xylidin với acid 2-diethylamino acetic có mặt POCl 3 thu được lidocain

Paracetamol

 Giảm đau, hạ sốt (hạ sốt êm dịu hơn, giảm đau mạnh, kéo dài hơn aspirin)

 Không chống viêm, không kích ứng dạ dày

 Dùng trong điều trị cảm sốt, cúm, đau dây thần kinh, nhức đầu, đau cơ…

+ Nitro hóa acetanilid bằng HNO 3 tạo dẫn chất p-nitro + Thế nhóm –NHAc

+ Khử p-nitrophenol bằng Na2S hoặc Fe/H + thành p-aminophenol + N-acyl hóa p-aminophenol bằng anhydrid acetic tạo paracetamol

+ Nitro hóa phenol bằng HNO 3 tạo dẫn chất p-nitrophenol + Khử p-nitrophenol bằng Na2S hoặc Fe/H + thành p-aminophenol + N-acyl hóa p-aminophenol bằng anhydrid acetic tạo paracetamol

Ibuprofen

 Tác dụng giảm đau, chống viêm tương tự aspirin nhưng ít tdkmm trên đường tiêu hóa hơn, dung nạp tốt hơn

 Điều trị viêm khớp dạng thấp, thoái hóa cột sống

 Giảm đau nhẹ: đau răng, nhức đầu, chấn thương

 Isobutylbenzen phản ứng với acetylclorid, xúc tác AlCl 3 thu được 4-isobutyl acetophenon

 4-isobutyl acetophenon cộng hợp với HCN tạo dẫn chất cyan

 Loại nhóm –OH nhờ tác nhân HI/P, sau đó thủy phân nhóm cyan thu được ibuprofen

Piroxicam

 Chống viêm mạnh, thời gian bán thải dài nên chỉ cần uống 1 viên mỗi 24 giờ

 Điều trị viêm khớp có thoái hóa, viêm cứng khớp

 Giảm đau khi chấn thương, đau do viêm khớp

 Phản ứng của natri saccarinat với mathyl monocloracetat tạo dẫn chất 54

 Đun nóng 54 trong DMSO, xúc tác NaOCH 3 thu được dẫn chất 55

 Methyl hóa 55 bằng CH3I tạo dẫn chất N-methyl

 Cuối cùng là phản ứng của dẫn chất N-methyl với 2-amino pyridin thu được piroxicam

Bromhexin

 Làm lỏng dịch tiết khí quản, phế quản

 Dùng trong TH ho do viêm đường hô hấp

 Alkyl hóa amin 9 bằng tác nhân là dẫn chất brom 8 thu được N-(2-nitrobenzyl)- N-methyl cyclohexylamin

 Khử hóa dẫn chất nitro này bằng hydrazin thu được amin 11

 Brom hóa 11 bằng brom trong acid acetic thu được bromhexin

Clorpheniramin

 Điều trị các triệu chứng dị ứng như viêm mũi dị ứng, sổ mũi, mề đay…

 Phối hợp điều trị sốc phản vệ

 Phối hợp thuốc ho, hạ nhiệt giảm đau, hen để tăng tác dụng

 4-clorobenzyl cyanid phản ứng với 2-clor pyridin có mặt natri-amid thu được clorophenyl pyridin acetonitril

 Ngưng tụ clorophenyl pyridin acetonitril với diamino ethylclorid thu được 6

 Thủy phân và decarboxyl hóa thu được clorpheniramin

Promethazin

 Kháng histamin mạnh, dùng trong các TH dị ứng như viêm mũi dị ứng, dị ứng da…

 Dùng an thần, gây ngủ trong các TH mất ngủ, ngủ không yên

 Dùng chống nôn khi gây mê, phối hợp thuốc ho

 Giai đoạn 1: Tổng hợp nhân phenothiazin

+ Ngưng tụ diphenylamin với lưu huỳnh ở 170 o C trong 30 phút + Sản phẩm thô được kết tinh lại trong ethanol

+ Hiệu suất giai đoạn này khoảng 80%

 Giai đoạn 2: Tổng hợp 1-dimethylamino-2-clor propan

+ Cho 1-clor-2-propanol phản ứng với dimethylamin trong NaOH 30% thu được 1-dimethylamino-2-propanol

+ Clor hóa 1-dimethylamino-2-propanol bằng SOCl2 trong cloroform thu được 1-dimethylamino-2-clor propan

 Giai đoạn 3: Ngưng tụ tạo promethazin

+ Phản ứng ngưng tụ phenothiazin với 1-dimethylamino-2-clor propan được thực hiện trong dung môi xylen, xúc tác NaNH 2 thu được promethazin sau 1 giờ đun hồi lưu khối phản ứng

Mebendazol

 Dùng tẩy giun đũa, móc, tóc, kim

+ Đầu tiên là bảo vệ nhóm amin của anilin bằng phản ứng amid hóa với tác nhân acid benzoic hoặc benzoyl clorid

+ Amid thu được được thế nhóm benzoyl vào vị trí para bằng phản ứng với alhydrid benzoic trong acid polyphosphoric ở 150 o C trong 3 giờ

+ Sau đó thủy phân với acid trong alcol thu được 4-amino benzophenon

 Điều chế 3-nitro-4-amino benzophenon

+ Nitro hóa 4-amino benzophenon bằng acylnitrat ở 40 o C thu được dẫn chất 3- nitro

+ Thủy phân dẫn chất này để loại nhóm acyl thu được 3-nitro-4-amino benzophenon

 Khử hóa tạo 3,4-diamino benzophenon

+ 3-nitro-4-amino benzophenon được khử hóa với Fe trong môi trường nước, xúc tác NH4Cl thu được 3,4-diamino benzophenon

+ 3,4-diamino benzophenon được phản ứng với methyl cyan-formamiat trong nước, pH=3-4, nhiệt độ 90 o C trong 45 phút thu được mebendazol

Diethylcarbamazin

 Trị nhiễm giun chỉ bạch huyết, giun chỉ Loa Loa, bệnh ấu trùng giun chỉ

 Nên dùng kèm với kháng Histamin

 Từ piperazin tạo carboxamid bằng diethylcarbamoyl clorid

 Sau đó tạo nhóm methyl ở vị trí 1 với hỗn hợp formaldehyd – acid formic để thu được diethylcarbamazin

 Bảo vệ 1 nhóm NH bằng ethyl clorocarbonat

 Methyl hóa bằng hh formaldehyd – acid formic

 Loại nhóm bảo vệ bằng H +

 Tạo carboxamid bằng diethylcarbamoyl clorid, thu được diethylcarbamazin + Nguyên liệu diethylcarbamoyl clorid được tổng hợp từ diethylamin và phosgen

Albendazol

 Tẩy giun đũa, móc, tóc, kim

 Tẩy giun lươn, sán lợn, sán bò

+ Ngưng tụ 5-clor-2-nitro acetanilid với propan-1-thiol trong nước, có mặt NaOH thu được thioether

+ Khử hóa nhóm nitro bằng hydro, xúc tác Pd/C trong EtOH có mặt HCl tạo thành muối HCl của phenylendiamin

+ Đóng vòng diamin với cyanamid, sau đó ngưng tụ ngay với methyl clorocarbonat tạo thành albendazol

Cloroquin

 Có tác dụng trên thể vô tính ở chu kỳ tiền hồng cầu

 Hấp thu tốt nên cắt cơn sốt nhanh

 Ngưng tụ m-clor anilin với ethoxy-methylen-malonat diethyl thu được base Schiff 23

 Sau đó ngưng tụ đóng vòng hợp chất này dưới tác dụng của nhiệt độ trong diphenyl methan cho hỗn hợp 2 đồng phân 24a và 24

 Tách 2 đồng phân này bằng cách hòa tan hh của chúng trong 4 phần pyridin, thêm 1 phần ethanol, để kết tinh 12 giờ ở 15 o C

 Hợp chất 24 kết tinh được lọc và thủy phân với dd NaOH 10% ở 90 o C tạo thành acid carboxylic 25

 Decarboxyl hóa 25 bằng cách xử lý ở 195-240 o C trong dung môi có nhiệt độ sôi cao, thu được 7-clor-4-hydroxy quinolin

 Sau đó cho hydroxy quinolin trên phản ứng với POCl3 trong dicloroethan thu được 4,7-diclor quinolin

 Cho m-clor anilin tác dụng với ester acrylat thu được ester 29

 Hợp chất này phản ứng với p-toluen sulfonyl clorid tạo thành N-Tosil

 Ngưng tụ đóng vòng và hydro hóa loại nhóm tosil, sau đó xử lý với

POCl 3 thu được 4,7-diclor quinolin

 Tổng hợp mạch nhánh: 1-ethylamino-4-amino pentan

+ Ngưng tụ 1-diethylamino-4-oxo pentan với NH 3 tạo thành imin 33

+ Khử hóa imin 33 với hydro, xúc tác Ni-Raney thu được amin 34

Ngưng tụ 4,7-diclor quinolin với amin 34 trong phenol nung chảy tạo cloroquin

Mefloquin

 Do thời gian bán thải khá dài nên chỉ uống 1 lần cho cả đợt điều trị

 Ngoài tác dụng cắt cơn sốt, có thể dùng với mục đích dự phòng nhưng hạn chết vì Mefloquin rất dễ kháng thuốc

+ Nguyên liệu 4-quinolon được tống hợp bằng cách ngưng tụ 2-trìlourmethyl anilin với ethyl 4-triflour-acetyl-acetat trong acid poliphosphoric

+ Sau đó xử lý 4-quinolon bằng POBr 3 thu được dẫn chất brom 38

+ Phản ứng của 38 với butyl-lithi trong THF khan ở -70 o C và sục khí CO 2 thu được acid 39

+ Acid 39 tác dụng với 2-lithi pyridin ở -60 o C tạo ra ceton 40 + Chất này được hydro hóa với xúc tác platin, sau đó tạo muối với HCl thu được mefloquin hydroclorid

+ Phản ứng của dẫn chất brom 38 với butyl-lithi tạo dẫn xuất lithi 41 + Sau đó 41 được phản ứng ngay với pyridin-2-carboxalehid tạo thành alcol 42

+ Cuối cùng là hydro hóa xúc tác và tạo muối với HCl

Metronidazol và Tinidazol

 Hoạt tính chống amip mạnh, tác dung cả amip trong và ngoài ruột (trừ amip ở não), với thể kén tác dụng không mạnh lắm

 Ngoài ra, còn có tác dụng trên trùng roi âm đạo và các vi khuẩn kỵ khí

+ Các dẫn xuất nhóm nitro imidazol được tổng hợp từ 2-methyl imidazol hoặc 5-nitro-2-methyl imidazol

+ 2-methyl imidazol được tổng hợp từ glyoxal, amoni hydroxyd và aldehyd acetic, phản ứng ngưng tụ được thực hiện ở nhiệt độ dưới 35 o C, hiệu suất 55- 60%

+ Sau đó nitro hóa 2-methyl imidazol với hh sulfo-nitric ở nhiệt độ dưới 60 o C thu được nitro imidazol

 Alkyl hóa tạo sản phẩm

 Cho hợp chất nitro imidazol phản ứng với ethylen oxyd hoặc ethylen bromhydrin

 Cho nitro imidazol ngưng tụ với ethyl bromethyl thioether để được dẫn chất 36

 Sau đó oxy hóa thioether 36 với NaOCl thu được tinidazol

Cimetidin

 Chống tiết acid dịch vị

 Điều trị viêm loét dạ dày, tá tràng

 Dự phòng tái phát loét tá tràng

 Điều trị chứng hồi lưu dạ dày, thực quản

 Tổng hợp N-cyano-N’,S-dimethyl isothioure

+ Phản ứng của methyl isothiocyanat với cyanamid thu được N-cyan-N’-methyl thioure

+ Methyl hóa nó với CH3I trong kiềm nhẹ thu được N-cyano-N’,S-dimethyl isothioure

 Tổng hợp aminoethyl thiomethyl imidazol

+ Clor hóa ethyl acetoacetat thu được dẫn chất clor 7

+ Phản ứng của 7 với formamid thu được dẫn chất diformyl 8

+ Ngưng tụ loại 2 phân tử nước của 8 tạo thành formyl imidazol

+ Thủy phân loại nhóm formyl thu được hợp chất 10

+ Khử hóa 10 với Na trong NH 3 lỏng tạo thành alcol 11

+ Cuối cùng ngưng tụ 11 với thioethylamin tạo thành aminoethyl thiomethyl imidazol

+ Ngưng tụ aminoethyl thiomethyl imidazol với N,S-dimethyl-N’-cyano isothiocarbamid tạo cimetidin

Omeprazol

 Điều trị viêm loét dạ dày, tá tràng

 Điều trị hổi lưu thực quản, dạ dày

 Tổng hợp 2-cloromethyl-4-methoxy-3,5-dimethyl pyridin

+ Ngưng tụ propaldehyd với acetaldehyd và amoniac ở pha khí, xúc tác Al 2 O3 thu được 2,3,5-trimethyl pyridin + Oxy hóa trimethyl pyridin tạo N-oxyd 33 + Sau đó nitro hóa bằng hỗn hợp sulfonitric thu được dẫn chất nitro 34 + Xử lý 34 với methanol/KOH thu được methoxy 35

+ Phản ứng của 35 với anhydrid acetic tạo thành dẫn chất carboxymethyl 36

+ Thực hiện phản ứng chuyển vị nhờ nhiệt độ trong acid acetic thu ester 37

+ Thủy phân 37 thành alcol, sau đó halogen hóa thu được 2-cloromethyl-4- methoxy-3,5-dimethyl pyridin

+ Phản ứng của 5-methoxy-2-mercapto benzimidazol với 2-cloromethyl-4- methoxy-3,5-dimethyl pyridin thu được dẫn chất methylthio 40

+ Oxy hóa methylthio 40 bằng m-clor perbenzoic thu được omeprazol

Ofloxacin

 Trị NK đường niệu trên và dưới

 Trị viêm phế quản, đặc biệt do Gram âm

 Trị NK tai mũi họng, xương, khớp

 Từ 2,3,4-triflour nitrobenzen, thủy phân với KOH/DMSO thu được 2,3-diflour- 6-nitro phenol 27

 Ngưng tụ 27 với cloraceton có mặt K 2 CO 3 trong aceton sôi tạo thành 2- acetonyl-oxy-3,4-diflour nitrobenzen 28

 Khử hóa đóng vòng 28 với khí hydro, xúc tác Ni-Raney trong ethanol thu được chất 29

 Đun nóng 29 với EMME ở 145 o C được dẫn chất của malonat ester 30

 Đun dẫn chất 30 ở 145 o C trong ethyl polyphosphat thu được hợp chất 3 vòng 31

 Thủy phân nhóm ester của 31 với HCl trong acid acetic ở nhiệt độ sôi, sau đó ngưng tụ acid carboxylic tạo thành với N-methyl piperazin ở 110 o C trong DMSO thu được ofloxacin

Norfloxacin

 Hoạt phổ kháng khuẩn rộng, có tác dụng với cả VK gram âm, gram dương, trực khuẩn mủ xanh và tụ cầu vàng

 Ngưng tụ 3-clor-4-flour anilin với EMME ở 125 o C thu được ester 33

 Đóng vòng hợp chất 33 dưới tác dụng của nhiệt độ tạo thành vòng quinolin 34

 Ethyl hóa 34 bằng ethyl iodid trong DMF có mặt K2CO3 thu được 35

 Thủy phân 35 bằng kiềm để loại nhóm ester, sau đó acid hóa cho dẫn chất acid

 Cuối cùng là ngưng tụ 36 với mono N-carboethoxy piperazin tạo norfloxacin

Ampicillin

 Tác động vào quá trình nhân lên của vi khuẩn, ức chế tổng hợp peptidoglycan của thành TB VK

 Là KS phổ rộng, có tác dụng trên của Gram âm và Gram dương

 Thường dùng làm thuốc điều trị viêm nhiễm đường tiết niệu, viêm túi mật, viêm đường mật, viêm nội tâm mạc, viêm dạ dày ruột, lậu, viêm màng não

 Bảo vệ C bất đối của D(-) glycin

+ Đi từ chất ban đầu là benzaldehyd, cộng hợp với NaCN, sau đó trong môi trường có NH 4 Cl và NH 3 , chuyển nhóm –OH thành –NH 2 , tạo dẫn chất 2-amin của acetonitril

+ Hỗn hợp racemic được tách nhờ tạo muối với acid D-tartric, thu lấy đồng phân D(-), rồi thủy phân trong HCl tạo D(-) glycin

+ C bất đối của D(-) glycin được bảo vệ bằng cách ngưng tụ nhóm NH2 với ethyl acetoacetat và tạo muối nhóm –COOH với N-ethyl piperidin, đều diễn ra trong CH 3 OH

 Điều chế anhydrid hỗn tạp

+ 2-ethyl butylic acid phản ứng với SOCl2 tạo clorid acid

+ Clorid acid thu được cho phản ứng với chức acid của D(-) glycin đã được bảo vệ, tạo thành anhydrid hỗn tạp

+ Amid hóa 6-APA bằng anhydrid hỗn tạp trên trong KOH tạo dẫn chất amid + Sau đó thủy phân trong HCl, loại nhóm bảo vệ -NH2, tạo muối HCl

+ Cuối cùng thủy phân với KOH, loại HCl, thu được ampicillin

Cloramphenicol

 Hoạt phổ kháng khuẩn rất rộng

 Tác dụng chọn lọc với Salmonela nên sử dụng phổ biến

 Gây suy tủy khi dùng kéo dài

 Tổng hợp D(-) threo 1-(p-nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol

 Oxy hóa p-ethyl nitrobenzen bằng KMnO4 trong môi trường trung tính thu được dẫn chất acetophenol

 Sau đó cho phản ứng với hexamethylen tetramin (urotropin) thu được muối urotropinic, xử lý muối này với HCl/CH2Cl2 cho dẫn chất amin

 Acetyl hóa bảo vệ nhóm amin bằng anhydrid acetic

 Sau đó cho amid này phản ứng với formaldehyd trong MT kiềm nhẹ tạo thành hydroxy-methyl ở vị trí α

 Tiếp theo là khử nhóm ceton với tác nhân aluminium izopropylat tạo thành hh đồng phân threo và erythro, 2 đồng phân này được tách riêng nhờ kết tinh phân đoạn từ ethylacetat

 Dẫn chất DL-threo sau khi deacetyl hóa được tạo muối với D(+) camphosulfonic để tách riêng đồng phân D(-)

 Oxy hóa p-nitro toluen bằng MnO2

 Benzaldehyd tạo thành được ngưng tụ với glycocol có mặt KOH thu được DL-threo β-nitrophenyl serin

 Sau đó khử hóa với LiAlH 4 dễ dàng thu được diol mong muốn

 Cuối cùng là tách các đồng phân quang học từ hh racemic nhờ D(+)tartric

+ Acyl hóa D(-) threo với ethyl dicloroacetat thu được cloramphenicol

Phương pháp hóa học sản xuất 6-APA

- Đầu tiên là tạo trimethylsilyl ester 2 của penicillin G hoặc penicillin V với ClSi(CH 3 )3 trong cloroform, xúc tác pyridin

- Sau đó làm lạnh dung dịch của ester này trong dung môi là dẫn chất clor của hydrocarbon xuống -50°C và clor hóa bằng cách thêm từ từ PC15 vào khối phản ứng

- Imino-clorid 3 tạo thành được xử lý với alcol thừa thu được dẫn chất “en-eter” 4 tương ứng

- Cuối cùng là thủy phân cắt liên kết imin và loại nhóm trimethylsilyl của chức ester 6-APA (5) được kết tủa ở điểm đẳng điện

Phương pháp Gould – Jacobs (pp chung)

- Quá trình tống hợp acid nalidixic:

 Ngưng tụ arylamin 14 với diethyl ethoxymethylen-malonat (EMME) thu được diethyl anilinomethylen-malonat 16

 Diester 16 được đun nóng trong dmhc ở 250 o C để ngưng tụ thành quiolon 19

 Quinolon 19 cũng có thể tổng hợp từ 16 bằng cách đóng vòng với POCl3, sau đó thủy phân dẫn chất 17 thu được trong MT kiềm

 Alkyl hóa 19 ở vị trí 1 với các tác nhân alkyl iodid hoặc dialkyl sulfat thu được

 Sau đó thủy phân nhóm ester ở vị trí số 3 tạo thành sản phẩm là acid nalidixic

 Việc đóng vòng hợp chất 16 có thể thực hiện trong dm bền ở nhiệt độ cao như diphenyl ether hoặc sử dụng tác nhân đóng vòng như POCl3, acid polyphosphoric, ester ethylic của acid polyphosphoric

 Sự cân bằng hỗ biến 18↔19 cho phép giải thích tại sao khi alkyl hóa có khả năng thu được các dẫn chất O-alkyl hay N-alkyl; nếu dùng dung môi ko chứa proton (DMF) với xúc tác kiềm nhẹ (K2CO3) thì tạo N-alkyl