KỸ THUẬT HÓA DƯỢCMô tả môn họcMôn học trang bị cho sinh viên kiến thức vàkỹ thuật cơ bản về sản xuất nguyên liệu làmthuốc bằng phương pháp tổng hợp hóa học: Lýthuyết về các phản ứng dùng
Trang 1MÔN HỌC: KỸ THUẬT HÓA DƯỢC
(Bộ môn Công nghiệp dược)Số tín chỉ: 3
Lý thuyết: 33 giờ
Thực hành: 12 giờ
Trang 2KỸ THUẬT HÓA DƯỢC
Mô tả môn học
Môn học trang bị cho sinh viên kiến thức vàkỹ thuật cơ bản về sản xuất nguyên liệu làmthuốc bằng phương pháp tổng hợp hóa học: Lýthuyết về các phản ứng dùng trong Kỹ thuậttổng hợp hóa dược, phương pháp tổng hợpmột số nhóm Hóa dược chính, kỹ năng thựchành sản xuất một số Hóa dược
Trang 3KỸ THUẬT HÓA DƯỢC
Mục tiêu môn học
▪ Trình bày được một số kiến thức chung của ngành Công nghiệp Hóadược.
▪ Phân tích được một số quá trình hóa học cơ bản của kỹ thuật tổng hợphóa dược Trên cơ sở nền tảng đó giải thích được các phương pháp sảnxuất của một số nguyên liệu thuốc vô cơ và hữu cơ cơ bản.
▪ Thực hiện được quy trình tổng hợp và tinh chế một số hóa dược cơ bản.▪ Có kỹ năng khai thác, đánh giá thông tin; kỹ năng phản biện, làm việc
nhóm và vận dụng các kiến thức đã học để giải quyết các vấn đề phátsinh trong thực tiễn của công nghệ hóa dược.
▪ Có thái độ nghiêm túc, chăm chỉ, ý thức, trách nhiệm trong học tập.
Trang 4KỸ THUẬT HÓA DƯỢC
▪ Kỹ thuật Hóa dược 1, 2 NXB Y học (2014, 2017)
▪ Thực tập Kỹ thuật SXDP BM CND Trường ĐH Dược HN (2020)
• Tài liệu tham khảo:
▪ Một số câu hỏi trắc nghiệm môn KTSXDP (2015)
▪ Kleemann A Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Applications (2001)
Trang 5KỸ THUẬT HÓA DƯỢC
Nội dung chính
• Phần I Các quá trình hóa học cơ bản của Kỹ thuật hóa dược
• Phần II
▪ Phương pháp sản xuất một số hóa dược vô cơ ▪ Phương pháp sản xuất một số hóa dược hữu
cơ
Trang 6Chương 1: MỘT SỐ KIẾN THỨC CHUNG
VỀ CÔNG NGHIỆP HÓA DƯỢC
Mục tiêu học tập:
1 Trình bày được bốn đặc điểm của Công nghiệp Hóa dược.
2 Trình bày được phương pháp nghiên cứu sản xuất thuốc mớitrong KTHD.
3 Trình bày được các nguồn nguyên liệu vô cơ và hữu cơ củaCông nghiệp Hóa dược
4 Hiểu được một số ký hiệu và quy ước dùng trong KTHD
Phần I Các quá trình hóa học cơ bản của KTHD
Trang 71.1 ĐẠI CƯƠNG
• Kỹ thuật Hoá dược (KTHD): hình thành và phát triển
dựa trên cơ sở của Kỹ thuật tổng hợp Hữu cơ.
• Do nhu cầu điều trị ngày càng tăng và lợi ích về
kinh tế đã thúc đẩy các hãng Dược phẩm đầu tư
mạnh mẽ vào lĩnh vực này.
• Việc sản xuất ra nguyên liệu làm thuốc với giá rẻ vànghiên cứu tìm kiếm thuốc mới là hai nhiệm vụ
chính của ngành Công nghiệp Hoá dược hiện nay.
Trang 8- Nguyên liệu làm thuốc: dược chất, dược liệu, tá dược, vỏ nang.
- Các hóa dược: thường có phân tử lượng không lớn (<500 g/mol), cấu trúc phức tạp, dễ bị phân huỷ Được điều chế bằng nhiều phản ứng hoá học khác nhau.
• Chính vì vậy, các nhà nghiên cứu cần phải:
- Am hiểu sâu sắc về các quá trình hoá học cơ bản.
- Hiểu về các nhóm thuốc và phương pháp tổng hợp
- Có kiến thức về thiết bị, vật liệu chế tạo thiết bị và
vấn đề ăn mòn thiết bị để tránh đưa tạp chất vào thuốc.
Trang 91.2 ĐẶC ĐIỂM CỦA CÔNG NGHIỆP HÓA DƯỢC
1.2.1 Chất lượng thành phẩm phải đạt tiêu chuẩn Dược dụng
Đòi hỏi nhà máy Hóa dược phải đạt các yêu cầu:
- Vệ sinh công nghiệp.
- Thiết bị sản xuất phải chống ăn mòn tốt
- Nguyên liệu phải có chất lượng cao, rõ nguồn gốc.- Sử dụng quy trình liên tục và tự động hoá.
- Thành phẩm nhiều loại có độc tính cao.
- Đóng gói thành phẩm và lưu kho phải đúng thủ tục và
yêu cầu kỹ thuật.
Nhà máy Hoá dược cần đạt GMP cho sản xuất nguyên liệu.
Trang 101.2.2 Khối lượng của sản xuất hoá dược so với cácngành công nghiệp khác thường không lớn và vớimỗi loại thuốc là khác xa nhau, giá trị cũng rất khácnhau.
Khi đưa mặt hàng vào sản xuất phải nghiên cứu kỹ cả
kỹ thuật lẫn hiệu quả kinh tế để đảm bảo sản xuất ổn
định và có hiệu quả cao.
Phải triệt để khai thác dư phẩm của nhiều ngành khác.
Trang 111.2.3 Thành phẩm nhiều loại có độc tính cao,nhiều nguyên phụ liệu là những chất độc, sử dụngnhiều loại dung môi dễ cháy nổ.
Phải nghiêm túc tuân theo những qui định về
an toàn lao động.
Phải có hiểu biết cao về chuyên môn, có tính
kỷ luật và tinh thần trách nhiệm trong sản xuất.
Trang 121.2.4 Rất nhiều qui trình sản xuất thuốc là nhữngtổng hợp tinh vi, sử dụng nguyên liệu đắt và hiếm, thiết bị tự động phức tạp
Đội ngũ cán bộ và công nhân phải có trình
độ cao, thành thạo và chuyên nghiệp hóa
Việc tổ chức, quản lý sản xuất phải thường
xuyên nâng cao, cải tiến và hợp lý hoá.
Trang 131.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐỂ ĐƯA MỘT HÓA DƯỢC VÀO SẢN XUẤT
Hai xu hướng chính hiện nay:
- Nghiên cứu tìm kiếmhợp chất mớidùng làm thuốc.
- Nghiên cứu xây dựngqui trình sản xuất mới.
Trang 141.3.1 Nghiên cứu tìm kiếm hợp chất mới dùng làm
Trang 161.3.2 Nghiên cứu xây dựng qui trình sản xuất mới
- Quy trình sản xuất cũ lạc hậu, không kinh tế - Nguồn nguyên liệu cạn kiệt
- Do không mua được bản quyền sáng chế.
Trang 17Việc đưa một thuốc mới vào sản xuất gồm các bước sau:
Trang 18NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP Ở QUI MÔ PHÒNG THÍ NGHIỆM
- Tra cứu, thu thập tài liệu.
- Phân tích, chọn lọc những nội dung phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm, điều kiện sản xuất trong nước.
- Tiến hành thí nghiệm ở qui mô nhỏ để khảo sát những yếu tố ảnh hưởng tới hiệu suất tạo thành sản phẩm.
- Thử hoạt tính sinh học (in vitro, in vivo), thử tác dụng dược lí, độc
tính trên động vật thí nghiệm, thử tiền lâm sàng và lâm sàng.
- Xây dựng quy trình điều chế hoạt chất đạt tiêu chuẩn dược
dụng.
Trang 19Nội dung quy trình phòng thí nghiệm:
6 Các phương trình phản ứng Phân tử lượng, tỷ lệ mol và một số tính chất của các chất tham gia phản ứng.
7 Qui trình tóm tắt.
8 Liệt kê tên nguyên liệu, phụ liệu cần thiết.9 Qui trình chi tiết.
10 An toàn và bảo hộ lao động.
11 Một số kinh nghiệm khi thực hiện thí nghiệm.12 Chỉ tiêu nguyên liệu phụ liệu.
13 Các tài liệu tham khảo.
14 Thời gian, địa điểm, họ tên những người tham gia.
Trang 20NGHIÊN CỨU TRIỂN KHAI Ở QUI MÔ PILOT:
Giải quyết các vấn đề kỹ thuật về:- Dung môi
- Phương thức nạp nguyên liệu- Vấn đề liên tục hoá quá trình- Phân lập và tinh chế sản phẩm- Theo dõi điểm kết thúc phản ứng- Thao tác, phương pháp gia nhiệt- Thiết bị
- Thu hồi, xử lý dung môi và sản phẩm phụ
- Định mức nguyên liệu, vật tư, thời gian cho một qui trình sản xuất (Bước đầu đánh giá hiệu quả kinh tế).
Trang 21XÂY DỰNG QUI TRÌNH SẢN XUẤT Ở QUI MÔ CÔNG NGHIỆP:
- Gồm các giai đoạn sản xuất rất cụ thể một sản phẩm
thuốc
- Các thao tác kỹ thuật lý - hoá học để tạo ra một sản phẩm
trung gian hoặc thành phẩm
- Cụ thể hoá định mức nguyên liệu, vật tư, năng lượng,
thời gian sản xuất, nhân lực; lựa chọn và bố trí thiết bị,
phương pháp xử lý, thu hồi dung môi và sản phẩm phụ
Với qui trình chi tiết này, người công nhân có thể sản xuất
ra các sản phẩm theo đúng yêu cầu.
Trang 241.4 NGUỒN NGUYÊN LIỆU CỦA CÔNG NGHIỆP HOÁ DƯỢC
1.4.1 Nguyên liệu từ biển và khoáng sản:
- Nước biển: NaCl, KCl, NaBr, KBr, NaI, KI, - Rong biển là nguồn sản xuất iod.
- Nước ót: MgSO4.7H2O; MgCO3, Mg(HCO3)2,MgCO3.Mg(OH)2.3H2O.
- Quặng Pyrolusit: KMnO4 [Cao Bằng]
- Quặng Barytin: BaSO4 [Tuyên Quang, Bắc Giang]
- Quặng Dolomi: sản xuất muối magie làm tá dược
[Thanh Hóa, Vĩnh Phúc]
- Thạch cao: CaSO4.1/2H2O.
Trang 25- Các acid và kiềm vô cơ:
Trang 28-Những sản phẩm chính của quá trình chưng cất dầu mỏ:
t - Amyl methyl ether (TAME)Ethyl t -Buthyl ether (ETBE)Methyl t - Buthylether (MTBE)
Trang 29Tổng hợp các nguyên liệu hữu cơ từ khí methan:
Trang 30Tổng hợp các nguyên liệu hữu cơ từ khí ethylen: Ho¸ chÊt trung gian
Dung m«i vµ ho¸ chÊt
Trang 31Tổng hợp các nguyên liệu hữu cơ từ benzen:
Trang 321.4.2 Nguyên liệu động vật và thực vật:
- Nguyên liệu động vật
▪ Tuyến tụy: insulin
▪ Tuyến thượng thận: adrenalin▪ Tuyến giáp lợn: thyroxin
▪ Phụ phẩm sừng, lông, móng: L-cysin, L-tyrosin▪ Phổi bò: heparin
▪ Dạ dày bò, lợn: pancreatin, pepsin
- Nguyên liệu thực vật
▪ Dược liệu phong phú (codein, vincamin, rutin, strychnin, berberin, rotudin, artemisinin, artesunat, terpin hydrat…)
Trang 331.5 MỘT SỐ QUY ƯỚC VÀ KÝ HIỆU DÙNG TRONG KỸ THUẬT HÓA DƯỢC
1.5.1 Sơ đồ phản ứng
- Biểu thị các phản ứng hóa học liên hoàn tạo thành sản phẩm từ nguyên liệu và phụ liệu.
Trang 34Nước cái, nước rửa
Nguyên phụ liệuThao tác lý hóa, sản phẩmDư phẩm và xử lý
Trang 35Sơ đồ quy trình sản xuất
Trang 36- Sơ đồ thiết bị kỹ thuật:
Sơ đồ thiết bị điều chế
nitrobenzen theo phương pháp
Trang 39Chương 2 KỸ THUẬT NITRO HÓA
Trang 40Mục tiêu học tập
1 Hiểu được khái niệm, trình bày được mục đích của quá trình nitro hóa
2 Trình bày và so sánh được các tác nhân của quá
trình nitro hóa
3 Trình bày được các yếu tố ảnh hưởng tới phản
ứng nitro hóa
4 Trình bày được nguyên tắc tiến hành phản ứng
của kỹ thuật nitro hóa
5 Phân tích được một số ví dụ ứng dụng
Trang 411 ĐẠI CƯƠNG
- Nitro hóa là quá trình thế H của hợp chất
R-H + HNO3 → R-NO2 + H2O
Trang 42- Dẫn chất nitro được sử dụng:
- Dung môi, thuốc thử, thuốc nổ
- Trung gian trong tổng hợp thuốc và
các chất hữu cơ.
- Thuốc: cloramphenicol, furacillin
(nitrofural), metronidazol, niclosamid.
Trang 43- Cấu trúc một số thuốc chứa nhóm nitro
Trang 442 CƠ CHẾ PHẢN ỨNG NITRO HÓA2.1 Thế ái điện tử (SE)
- Nitro hóa hợp chất thơm.
Trang 452.2 Thế gốc tự do (SR)
- Nitro hóa hydrocarbon no, mạch thẳng, - Tác nhân là acid nitric loãng (30%-40%)
Trang 463 TÁC NHÂN NITRO HÓA3.1 Acid nitric (HNO3)
- Dạng tinh khiết là chất lỏng trong, mùi hắc mạnh,
Trang 47Nhược điểm:
- Tác nhân nitro hóa yếu.
- Tính oxy hóa mạnh, nên tạo nhiều tạp
chất.
Trang 49- Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng cao(phenol, phenol-ether): HNO3 40%.
- Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng trungbình (nhóm thế loại 1): nitro hóa 1 mol, cần 1,5
mol HNO3 68% và 2,2 mol H2SO4 98%.
- Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng thấp
(nhóm thế loại 2): nitro hóa 1 mol, cần 2,3 molHNO3 95-100% và 2,6 mol H2SO4 98%.
Trang 50Trong công nghiệp, thường dùng nồng độ sau: - HNO3 : 88% ( loại 60-65 %, d=1,4)
- H2SO4 : 9,5% (loại monohydrat hay oleum 20 %) - H2O : 2,5 %
*Ưu điểm:
- Tác dụng nitro hóa mạnh hơn HNO3 - Giảm tác dụng oxy hóa của HNO3 - Tránh tạo thành dẫn chất polynitro.
Trang 513.1.3 Hỗn hợp muối nitrat và acid sulfuric
- Khi cần nitro hóa trong môi trường khan nước.- Thường sử dụng để sản xuất các polynitro.
Trang 523.4 Acylnitrat (AcONO2)
- Là tác nhân nitro hóa mạnh
- Dùng để nitro hóa các chất dễ bị phân huỷ bởi nước hoặc acid vô cơ
(CH3CO)2O+HNO3 CH3COONO2 +CH3COOH
+CH3COOH
Trang 53- Khi nitro hóa các amin thơm, nhóm amin
Trang 544 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN PHẢN ỨNG4.1 Nhiệt độ
- Nitro hóa là quá trình toả nhiệt mạnh.
- Nhiệt độ tối ưu phụ thuộc bản chất các chất được nitro hóa.
- Các hydrocarbon no mạch thẳng: 170 - 500 °C - Các hydrocarbon thơm: -10 - 170 °C.
Trang 554.2 Tác dụng của khuấy trộn:
- Tăng tiếp xúc
- Tránh quá nhiệt cục bộ.
Trang 564.3 Dung lượng khử nước
- Là giá trị giới hạn khi phản ứng nitro hóa
Trang 575 CÁCH TIẾN HÀNH PHẢN ỨNG:
❖ Nitro hóa các hợp chất thơm:
- Làm lạnh chất cần nitro hóa xuống dưới 10 °C - Vừa khuấy, vừa nhỏ giọt tác nhân (< 10 °C) - Duy trì khuấy:
* Chất có khả năng phản ứng cao: khuấy thêm 30 phút ở nhiệt độ phòng.* Các chất khả năng phản ứng trung bình: 2-3 giờ
* Các chất khả năng phản ứng kém: 3-5 giờ (cần thiết thì làm nóng).
- Đổ hỗn hợp phản ứng vào nước đá, xử lí thu sản phẩm.
Trang 59❖ Nitro hóa các hợp chất mạch thẳng:
- Thường tiến hành ở pha hơi
- Hỗn hợp phản ứng được ngưng tụ, táchpha và tinh chế.
Trang 616.2 Tổng hợp metronidazol
Trang 62Chương 3 KỸ THUẬT SULFO HÓA
Trang 63Mục tiêu học tập
1 Hiểu được khái niệm, trình bày được mục đích của quá trình sulfo hóa
2 Trình bày và so sánh được các tác nhân của quá trình sulfo hóa
3 Trình bày được các phương pháp tách acid sulfonic từ hỗn hợp phản ứng
4 Phân tích được một số ví dụ ứng dụng
Trang 65* Một số nhóm hợp chất hữu cơ chứa lưu huỳnh:
R-SO2H : acid sulfinic (acid alkyl sulfinic)
R-SO3H : acid sulfonic (acid alkyl sulfonic)
R2SO : sulfoxit (dialkyl sulfoxit)
R2SO2 : sulfon (dialkyl sulfon)
R-SO2Cl : sulfonyl clorid (alkansulfonyl clorid).
Trang 67- Làm giảm độc tính của thuốc.
Trang 692 CƠ CHẾ PHẢN ỨNG2.1 Thế ái điện tử
- Sulfo hóa hợp chất thơm, - Nhiệt độ không cao
- Tác nhân là acid sulfuric
Trang 71- Tác nhân sulfo hóa mạnh (dễ oxy hóa, than hóa, sulfo hóa
nhiều lần).
- Pha loãng bằng dung môi: SO2, CCl4, dicloromethan.
- Kiểm soát nhiệt độ không quá 60 °C.
Trang 743.1.2.2 Các phức hữu cơ của SO3
- Sulfo hóa những hợp chất dễ bị phá hủy bởi acid và hạn
Trang 753.1.3 Các acid halogen sulfuric
- Acid fluorosulfuric: ít dùng.- Acid clorosulfuric: hay dùng.
Trang 763.1.4 Acid sulfamic (NH2-SO3H)
- Độ acid mạnh như H2SO4, tác dụng như phức hợp
Trang 773.2 DẪN CHẤT CỦA SO2
3.2.1 Các muối sulfit, bisulfit
- Dùng điều chế muối sulfonat mạch thẳng:
trí ortho hoặc para.
Trang 783.2.2 Sulfuryl clorid (SO2Cl2)
- Dùng sulfo-clor hóa các alkan, cycloalkan,
Trang 794 ĐIỀU KIỆN CỦA QUÁ TRÌNH SULFO HÓA
- Sulfo hóa là phản ứng thuận nghịch - Thường dùng H2SO4 thừa 2-5 lần.
- -sulfo hóa: giới hạn nồng độ H2SO4 ở điểm cân bằng - Lượng H2SO4 sulfo hóa 1 kmol hợp chất hữu cơ:
Trang 81*Olefin với acid sulfuric tạo thành alkylsulfat:
*Acid hữu cơ mạch thẳng với oleum hoặc clorosulfonic tạo -sulfo-carboxylic.
Trang 825.2 Sulfo hóa các hợp chất thơm
- Dễ sulfo hóa, tác nhân acid sulfuric 65-100%.
*Sulfo hóa Benzen:
Trang 83*Sulfo hóa Naphtalen:
Trang 846 CÁCH TIẾN HÀNH PHẢN ỨNG6.1 Sulfo hóa các hợp chất thơm
- Chất phản ứng được hòa tan trong các dung môi thích hợp (cloroform hoặc tetraclorocarbon)
- Vừa khuấy, vừa thêm tác nhân sulfo hóa (giữ nhiệt độ -10 °C đến 150 °C
- Làm nguội, đổ vào nước đá Khuấy kỹ để tách sản phẩm.
Trang 866.2 Sulfo hóa các hợp chất mạch thẳng
- Phản ứng ở pha khí, nhiệt độ cao, tác nhân
- Khối phản ứng được ngưng tụ
- Đổ dịch ngưng tụ vào nước đá và phân lập.
Trang 887 TÁCH ACID SULFONIC TỪ HỖN HỢP PHẢN ỨNG7.1 Tách bằng muối ăn:
Dùng muối ăn tạo dung dịch bão hòa đẩy sulfonatkiềm ra khỏi dung dịch.
7.2 Tách bằng cách tạo muối với kim loại kiềm thổ:
Dựa vào khả năng hòa tan khác nhau của muốisulfonat với kim loại kiềm thổ
7.3 Tách bằng nước đá:
Một số acid sulfonic đa vòng ít tan trong nước Khi đổ hỗn hợp phản ứng vào nước đá, chúng tạo tủa.
Trang 898.1 Điều chế acid benzensulfonic
Trang 908.2 Sản xuất các thuốc sulfamid
Trang 91Chương 4 KỸ THUẬT HALOGEN HÓA
Trang 92Mục tiêu học tập
1 Hiểu được khái niệm, trình bày được mục đích của quá trình halogen hóa
2 Trình bày và so sánh được các tác nhân của quá trình halogen hóa
3 Phân tích được một số ví dụ ứng dụng
Trang 931 ĐẠI CƯƠNG
❑Halogen hóa là quá trình hóa học đưa 1
hay nhiều nguyên tử halogen vào hợp
Trang 94❑Mục đích của halogen hóa:
mefloquin, ciprofloxacin, cloramphenicol, clorthiazid, bromhexin, Urokon, levothyroxin natri.
Trang 952 CƠ CHẾ PHẢN ỨNG
Trang 962.1.1 Thế ái điện tử
2.1 Cơ chế ion
✓ Xúc tác: acid Lewis (AlCl3, FeCl3)
Trang 97Theo quy tắc Markovnikov:
Ngược quy tắc Markovnikov:
Trang 982.1.3 Thế ái nhân
2.1 Cơ chế ion
Trang 992.2.1 Thế gốc ở hydrocarbon no mạch thẳng
2.2 Cơ chế gốc
✓ Điều kiện: nhiệt độ cao, ánh sáng
Trang 1002.2.2 Cộng hợp halogen vào hydrocarbon thơm
2.2.3 Cộng hợp halogen vào olefin
2.2 Cơ chế gốc
✓ HCl và HF khó có khả năng tách thành gốc tự do
Trang 1013.1 Halogen phân tử (X2)
3.2 Acid hydro-halogenic (HX)
3.3 Acid hypohalogenic và muối của chúng (HOX, NaOX)
3.4 Clorid acid vô cơ (COCl2, SOCl2, PCl3, POCl3)3.5 Muối của halogen với kim loại kiềm (NaX)
3.6 Các tác nhân halogen hóa khác (SbF3, S2Cl2, NBS).
3 TÁC NHÂN HALOGEN HÓA
Trang 1033.1.2 Brom
3.1 Các halogen phân tử
▪ Chất lỏng, màu nâu sẫm, dễ bay hơi, d = 3,1 ▪ Đựng trong bình thủy tinh
▪ Brom hóa các hợp chất thơm, no mạch thẳng,
olefin.
Trang 105HCl, HBr, HI, HF
3.2 Các acid hydro-halogenic
Trang 106▪ HOCl, NaOCl, Br2/KOH
Trang 107SOCl2, SO2Cl2, COCl2, POCl3, PCl3, PCl5
clorid acid, akyl halid từ alcol
3.4 Các clorid acid vô cơ
POCl3
Trang 108NaF, NaCl, NaBr, NaI
▪ Chuyển sulfon ester thành dẫn xuất halogen
▪ Chuyển muối hydroclorid của amin thành dẫn xuất halogen
▪ Thay thế clor thành iod
3.5 Các muối của halogen với kim loại kiềm
Trang 1104.1 Cloro hóa toluen
4.2 Điều chế chất cản quang natri acetrizoat(Urokon)
4.3 Tổng hợp hormon tuyến giáp (T3, T4)
4 MỘT SỐ VÍ DỤ