Bài giảng Các thuốc hạ nhiệt, giảm đau, chống viêm không steroid

Phư¬ng ph¸p tæng hîp, c«ng dông c¸c thuèc nhãm dÉn chÊt:- Acid salixylic, - Anilin,... Ph©n lo¹i theo cÊu tróc hãa häc:− Nhãm acid salixylic vµ dÉn chÊt.. − Nhãm c¸c dÉn chÊt cña anilin.

Chư¬ng 5

C¸c thuèc h¹ nhiÖt, gi¶m ®au, chèng viªm

kh«ng steroid

Môc tiªu häc tËp:

1 C¬ chÕ t¸c dông vµ c¸ch ph©n lo¹i c¸c thuèc h¹ nhiÖt, gi¶m

®au, chèng viªm theo cÊu tróc hãa häc.

2 Phư¬ng ph¸p tæng hîp, c«ng dông c¸c thuèc nhãm dÉn chÊt:

- Acid salixylic, - Anilin,

1 §¹i C¦¥NG:

- CÊu tróc ho¸ häc rÊt kh¸c nhau, kh«ng cã cÊu tróc steroid.

- T¸c dông h¹ nhiÖt, gi¶m ®au, kh¸ng viªm (trõ d/c anilin)

- C¬ chÕ t¸c dông:

- øc chÕ enzym cyclooxygenase (COX) ChØ t¸c dông víi c¸c chøng ®au nhÑ, khu tró (®au khíp, viªm c¬, viªm d©y thÇn kinh, ®au r¨ng)

- T¸c dông h¹ nhiÖt do t¸c dông lªn trung t©m ®iÒu nhiÖt ë n·o, lµm gi·n m¹ch ngo¹i vi, t¨ng tiÕt må h«i

- Thuèc chØ cã t¸c dông ch÷a triÖu chøng.

2

Ph©n lo¹i theo cÊu tróc hãa häc:

− Nhãm acid salixylic vµ dÉn chÊt

− Nhãm c¸c dÉn chÊt cña anilin

− Nhãm dÉn chÊt cña pyrazolon

− Nhãm dÉn chÊt cña indol

2 C¸C THUèC H¹ NHIÖT gi¶m ®au chèng viªm:

2.1 Nhãm acid salixylic vµ dÉn chÊt:

- C¸c dÉn xuÊt:

natri salixylat (2), acid acetyl-salicylic (3, aspirin), muèi calci cña acetyl-salixylic (4, kalmopyrin), salixylamid (5).

- T¸c dông: h¹ nhiÖt, gi¶m ®au vµ chèng viªm

COOR1

OR2

4

60 -90oC

oC

140 8

OH

COONa

Na2SO4 +

1

2

H2SO42

OH

COOH +

OH

COONa

5

- Tæng hîp c¸c dÉn chÊt cña acid salixylic:

- Acyl ho¸ acid salixylic thu ®ưîc aspirin (3)

- §un víi amoni hydroxyd thu ®ưîc salixylamid (5)

OCOCH3

COOH

Ac2O/ benzen hoÆc CH2 = CO

6

- Dùng chữa cảm cúm, sốt, giảm đau nhẹ: đau răng, đau

đầu, đau dây thần kinh Điều trị viêm khớp, viêm tắc tĩnh mạch

- Hiện được dùng chủ yếu để chống huyết khối, phòng nhồi máu cơ tim và đột quị

7

2.2 Nhãm c¸c dÉn chÊt cña anilin:

- Acetanilid (6),

- N-acetyl-p-amino-phenol (7) (paracetamol),

- Phenacetin (8):

NHCOCH3R

8

9

O2N HNO3

NO2chlorobenzen

nitrobenzen

H2SO4 đặc

10

2.3 Nhãm dÉn chÊt pyrazolon:

- Phenazon (9) (azophen, antipirin-1884)

- Aminophenazon (10, amidazophen, pyramidon),

- Noramidopyrin-metansulfonat natri (11, norvamidazophen,

analgin, algopyrin).

N N

CH3R

- buån n«n, dÞ øng, kÝch øng tiªu hãa.

12

CH3

C6H5NH

NH2

12

+ C

C6H5

CH3

CH3hoÆc (CH3)3SO4

CH3I( HI)

14

N

N O

14

c) Tổng hợp noramidopyrin −methansulfonat natri (11):

®un s«i

NaOH nãng

NaHSO3

N N

CH3O

C6H5

CH3

NaSO3NH N

N

CH3O

C6H5

CH3NO

15

N N

CH3O

N N

CH3O

N N O

CH3

11

- TÝnh chÊt:

Bét kÕt tinh tr¾ng, kh«ng tan trong nưíc Tan trong aceton, ethanol

- C«ng dông:

- T¸c dông chèng viªm m¹nh h¬n nhãm pyrazolon

20-80 lÇn, t¸c dông gi¶m ®au vµ h¹ sèt yÕu

- Dïng ®iÒu trÞ bÖnh thÊp khíp, viªm khíp

- Dïng gi¶m ®au khi ®au lưng, ®au d©y thÇn kinh

17

- Ph ư¬ng ph¸p tæng hîp:

H3CO

NH NH2

CH3O

CH3

COOC(CH3)3

H3CO

Cl C

Cl O

2.5 DÉn chÊt cña acid phenyl-propionic:

2.5.1 Ibuprofen (27):

- BiÖt d ưîc: Brufen, Dolocyl, Mofen, Ibulgel…

- Tªn khoa häc: Acid 2-(4-isobutylphenyl)propionic

- TÝnh chÊt:

- Bét kÕt tinh tr¾ng hoÆc tinh thÓ kh«ng mµu, bÒn v÷ng Kh«ng tan trong nưíc, dÔ tan trong hÇu hÕt c¸c dung m«i h÷u c¬

- C«ng dông:

- T¸c dông gi¶m ®au vµ chèng viªm tư¬ng tù aspirin, nhưng t¸c dông phô trªn ®ưêng tiªu ho¸ Ýt h¬n nhiÒu, dÔ dung n¹p h¬n

- §iÒu trÞ viªm khíp d¹ng thÊp, tho¸i ho¸ cét sèng

- Gi¶m ®au nhÑ: ®au r¨ng, nhøc ®Çu, chÊn thư¬ng…

- H¹ sèt

20

- Phư¬ng ph¸p tæng hîp:

- T¹o 4-isobutyl-acetophenon (29)

- T¹o dÉn chÊt cyan 30

- Lo¹i nhãm –OH b»ng HI/P,

- Thuû ph©n nhãm –CN t¹o ibuprofen (27)

31

22

Kh¸ng viªm, gi¶m ®au

Dïng ®iÒu trÞ viªm khíp, viªm xư¬ng, tho¸i ho¸ khíp

Gi¶m ®au trong c¸c trưêng hîp ®au d©y thÇn kinh, ®au lưng, sau phÉu thuËt, ®au do ung thư

23

CH3I

O

CN COOC2H5

2.6 DÉn chÊt cña acid anthranilic:

37

25

Gi¶m ®au, h¹ nhiÖt, chèng viªm

Dïng ®iÒu trÞ ®au khíp, ®au r¨ng, ®au d©y thÇn kinh, ®au khi chÊn thư¬ng hoÆc sau phÉu thuËt

26

27

2.7 DÉn chÊt cña acid aryl-acetic:

- Dïng trong ®iÒu trÞ ®au do viªm khíp, ®au bông

do kinh nguyÖt, ®au lưng

29

1.

2.

LiAlH4SOCl2 N

O

H O O

H3C

46

31

- Dïng ®iÒu trÞ viªm khíp m·n tÝnh, viªm ®a khíp,

®au lưng, ®au d©y thÇn kinh

32

- Phương pháp tổng hợp (từ 2-naphtol):

- Bromo hoá - Tạo hợp chất cơ Mg

- Khử hoá - Ngưng tụ với ethyl 2-bromo-propionat

- Methyl hoá - Tách các đồng phân quang học.

O

N OH

CH 3

O O

H

52

34

Ph ư¬ng ph¸p tæng hîp (tõ Na saccarinat):

NaOCH 3 /DMSO ClCH2COOCH3

Na

S NH O

O

CH3O

S N

O

O O

O

CH3O

S N O

S C

O O

3 H

57

37

- TÝnh chÊt:

- Bét kÕt tinh tr¾ng hoÆc h¬i vµng Tan trong cloroform, tan nhÑ trong methanol vµ dung dÞch kiÒm lo·ng

- C«ng dông:

- Gi¶m ®au, chèng viªm tèt

- Dïng khi viªm ®a khíp d¹ng thÊp, viªm c¬

xư¬ng, gi¶m ®au khi ®au r¨ng, ®au c¬, ®au bông kinh

38

Ph ư¬ng ph¸p tæng hîp:

O2N

Br

KO +

O2N

H2N SnCl2

(H2/Ra.Ni)

CH3SO2Cl

O N

S O O