Đối tượng nghiên cứu Polymer là khái niệm được dùng cho các hợp chất cao phân tử hợp chất có khối lượng phân tử lớn và trong cấu trúc của chúng có sự lặp đi lặp lại nhiều lần những mắt x
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI KHOA CƠNG NGHỆ HĨA DƯỢC TIỂU LUẬN HÓA HỮU CƠ II ĐỀ TÀI: POLYMER GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN: ĐINH THỊ THANH HẢI SINH VIÊN THỰC HIỆN: TRẦN THỊ THÙY LINH MÃ SINH VIÊN: 2201479 – TỔ 12 - A3K77 Hà Nội, ngày 08 tháng 10 năm 2023 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1.1 Lí chọn đề tài 1.2 Đối tượng nghiên cứu 1.3 Mục đích nghiên cứu 1.4 Kết cấu tiểu luận • Khái niệm KHÁI NIỆM PHÂN LOẠI 3.1 Theo cấu tạo mạch 3.2 Theo cấu trúc lập thể 3.2.1 Polymer điều hịa khơng điều hịa lập thể 3.2.2 Các đồng phân quang học: 3.3 Theo chế polymer hóa 3.3.1 Trùng hợp (addition reaction) 3.3.2 Trùng ngưng (condensation reaction): 3.4 Theo nguồn gốc 3.5 Theo tính chất 3.6 Theo công dụng HÌNH DẠNG CỦA MẠCH POLYMER TÍNH CHẤT VẬT LÝ 6 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP 6.1 Trùng hợp (addition reaction) 6.2 Trùng ngưng (condensation reaction) 6.3 Phương pháp đóng rắn: 6.4 Phương pháp tái chế: TÍNH CHẤT ỨNG DỤNG CỦA POLYMER TRONG CÔNG NGHỆ DƯỢC: 8.1 Ứng dụng công nghệ bào chế 8.1.1 Dùng polymer làm vật liệu bao màng mỏng: 8.1.2 Dùng polymer làm vật liệu tạo cốt chứa dược chất: 8.1.3 Dùng polymer bào chế viên giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu 10 8.1.4 Dùng polymer tạo vỏ vi nang: 10 8.1.5 Dùng polyme tạo hệ tiểu phân nano: 10 8.2 Ứng dụng nano polymer làm chất dẫn thuốc,đưa thuốc đến tế bào đích 10 8.2.1 Dendrimer: 10 8.2.2 Nanogel-nanocapsule 11 8.2.3 Polymer liposome 11 8.2.4 Micelle polymer (micelle trùng hợp) 12 TÀI LIỆU THAM KHẢO 12 ĐẶT VẤN ĐỀ 1.1 Lí chọn đề tài Polymer, tiếng Hy Lạp πoλvς, polus, 'nhiều' μερος, meros, 'phần', nghĩa phân tử lớn tạo thành từ lặp lại nhiều phân tử Polymer có tên khoa học "chất trùng hợp" cịn gọi theo từ Hán Việt "cao phân tử” từ chữ Nhật "kobunshi" Nó hữu khắp nơi, ta, xung quanh ta Cao su, cellulose thân cây, protein sinh vật, thực vật polymer thiên nhiên polymer, thấy chúng khắp nơi Vào năm hai mươi kỷ trước, nhà hóa học biết cách tổng hợp sản xuất polymer nhân tạo plastic Các loại polymer ngày trở thành vật liệu hữu dụng, quan trọng thiếu sống đại Ta có tơ sợi làm vải vóc, chai nước keo dán, bao nhựa, thùng chứa nước, vỏ máy tivi, phiếm máy vi tính,…tất polymer Trong ngành Dược, polymer đóng vai trò quan trọng như: tạo hệ tiểu phân nano, tạo cốt chứa dược chất,… Chính vậy, tơi chọn đề tài “Polymer” cho tiểu luận Mặc dù cố gắng nhiều song nhiều gặp nhiều thiếu sót Vì mong góp ý giáo bạn giúp tơi hồn thiện lần thực sau 1.2 Đối tượng nghiên cứu Polymer khái niệm dùng cho hợp chất cao phân tử (hợp chất có khối lượng phân tử lớn cấu trúc chúng có lặp lặp lại nhiều lần mắt xích bản) Các phân tử tương tự có khối lượng thấp gọi oligomer Các đơn vị tạo polymer có nguồn gốc từ phân tử (thực ảo) có khối lượng phân tử tương đối thấp Thuật ngữ Jöns Jacob Berzelius đặt vào năm 1833, ơng có định nghĩa khác biệt với định nghĩa IUPAC đại Các khái niệm đại polymer cấu trúc phân tử đồng hóa trị ngoại quan Hermann Staudinger đề xuất vào năm 1920 Ngoài polymer cịn tạo liên kết nhóm chức khiến khối lượng phân tử lên cao Polymer sử dụng phổ biến thực tế với tên gọi nhựa, polymer bao gồm lớp polymer thiên nhiên polymer nhân tạo Các polymer hữu protein (ví dụ tóc, da, phần xương) acid nucleic đóng vai trị chủ yếu q trình tổng hợp polymer hữu Có nhiều dạng polymer thiên nhiên tồn chẳng hạn cellulose (thành phần gỗ giấy) 1.3 Mục đích nghiên cứu Tiểu luận giúp người đọc có nhìn bao quát polymer: phân loại polymer, phương pháp tổng hợp ứng dụng polymer ngành Dược 1.4 Kết cấu tiểu luận • Khái niệm KHÁI NIỆM Polymer chất có trọng lượng phân tử lớn chứa nguyên tử nhóm nguyên tử lặp lặp lại Tác chất ban đầu để tạo nên polymer gọi monome Nhóm nguyên tử lặp lại Polymer gọi mắt xích sở mer Ví dụ polyetylen: Số lượng mắt xích sở có phân tử gọi độ trùng hợp n Mp: khối lượng phân tử Polymer Mu: khối lượng phân tử mer Thông thường n =5000 – 10000; n nhỏ với Mp =500 6000 polymer gọi oligome Một đặc tính quan trọng polymer độ bền cao liên kết cộng hóa trị nguyên tử cacbon mạch phân tử Tuy nhiên độ bền liên kết mạch polymer lại yếu, chủ yếu liên kết vật lý (liên kết Van der Waals) PHÂN LOẠI 3.1 Theo cấu tạo mạch Polymer mạch Carbon: mạch chứa cacbon Ví dụ: Cấu trúc số vinyl polymer Polymer dị mạch: có chứa nguyên tử khác (O, N, S, Si …) mạch Ví dụ: Polyeste (polyuretan) 3.2 Theo cấu trúc lập thể 3.2.1 Polymer điều hịa khơng điều hịa lập thể Điều hịa lập thể: mắt xích xếp không gian theo trật tự định Khơng điều hịa lập thể: mắt xích xếp khơng trật tự Ví dụ: Cao su Isopren - Nếu gốc cis, trans kết hợp: điều hòa lập thể Nếu gốc cis, trans kết hợp ngẫu nhiên: khơng điều hịa lập thể 3.2.2 Các đồng phân quang học: Đồng phân quang học R, S có mặt cacbon bất đối mạch R, R': hai phía mạch nối với cacbon bất đối A, B: hai nhóm Nếu có lặp lại chu kỳ mạch nhóm AC * B cách thu polymer isotactic: điều hòa lập thể Nếu nguyên tử C bất đối mạch có kiểu hình khơng gian đối tạo polymer syndiotactic: điều hịa lập thể Nếu nhóm xếp không theo quy luật, thu polymer atactic: không điều hịa lập thể 3.3 Theo chế polymer hóa 3.3.1 Trùng hợp (addition reaction) Các polymer trùng hợp tạo thành cách cộng liên tiếp monome để tạo thành mạch polymer mà không tách loại phần monome 3.3.2 Trùng ngưng (condensation reaction): Phản ứng xảy monome có hai nhóm chức có tách loại phân tử nhỏ H2O, HCl, … 3.4 Theo nguồn gốc Tự nhiên: cao su thiên nhiên, xenlulo Nhân tạo: xenlulo acetat, xenlulo nitrat Tổng hợp: PE, PP… 3.5 Theo tính chất Nhựa nhiệt dẻo (Thermoplastics): cấu trúc mạch thẳng nhánh, chuyển từ trạng thái rắn sang dẻo tăng nhiệt độ Q trình thuận nghịch lặp lại nhiều lần, nhựa tái sinh dễ dàng Ví dụ: nhựa PE, PP, ABS, PVC … Cao su (Elastomers, Rubbers): cấu trúc có liên kết ngang mạch, tạo mạng lưới không gian ba chiều Cao su biến dạng đàn hồi cao, tái sinh Nhựa nhiệt rắn (Thermosets): mật độ nối ngang dày đặc cao su, khả chịu nhiệt cao nhựa nhiệt dẻo, không tái sinh Ví dụ: epoxy, polyeste, ure … 3.6 Theo công dụng Sợi Chất tạo màng Màng (Membrane, film), (sheet) Ống, hình (profile) HÌNH DẠNG CỦA MẠCH POLYMER Mạch phân tử dài polymer thường khơng thẳng ngun tử cacbon mạch tạo với góc 109 độ quay tự chúng liên kết đơn Mỗi nguyên tử cacbon di chuyển hình nón hình vẽ Do mạch đơn polymer cấu tạo từ nhiều nguyên tử cacbon, có nhiều hình dạng: cong (bend), cuộn (coil), xoắn (twist), thắt nút (kink) Khoảng cách hai đầu cuối mạch nhỏ nhiều so với chiều dài toàn mạch Polymer bao gồm nhiều mạch phân tử, mạch bị cong, cuộn, thắt nút quay quanh liên kết đơn mạch Do mạch lân cận quấn vào cách xa TÍNH CHẤT VẬT LÝ Phân tử polymer tồn hai trạng thái vật lý riêng biệt: kết tinh (crystalline) vơ định hình (amorphous) Polymer khơng thể kết tinh 100% (nếu khơng khơng thể nóng chảy cấu trúc có trật tự cao vậy), nên hầu hết polymer xem vật liệu bán kết tinh với mức độ kết tinh tối đa từ 80 90% Trong polymer vơ định hình, phân tử xếp khơng có trật tự Ví dụ: Polystyren, polyvinyl clorua atactic polymer Sự có mặt nhóm phân cực nhóm cacbonyl CO polymer dạng vinyl ( CHRCHR) hạn chế q trình kết tinh hóa Ví dụ: Polyvinyl axetat, polyacrylat polymetacrylat Polyacrylonitril ngoại lệ dù có mặt nhóm cacbonyl kết tinh Mức độ kết tinh thuộc tính vốn có polymer bị ảnh hưởng kiểm sốt q trình polymer hóa đúc khuôn PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP 6.1 Trùng hợp (addition reaction) Các polymer trùng hợp tạo thành cách cộng liên tiếp monome để tạo thành mạch polymer mà không tách loại phần monome Ví dụ phản ứng trùng hợp polyetylen: Phản ứng xảy monome (có nối đôi) xúc tác gốc tự peroxyt (có chứa điện tử tự để tạo liên kết cộng hóa trị với điện tử cùa phân tử khác): Phản ứng bao gồm ba giai đoạn: Giai đoạn khơi mào: - Giai đoạn phát triển mạch: - Giai đoạn kết thúc mạch: Nếu polymer trùng hợp từ loại monome gọi polymer đồng homopolymer) Các monome xếp để tạo cấu trúc mạch thẳng, mạch nhánh cấu trúc mạng lưới, không gian (các mạch nối liên kết hóa học) Ví dụ: PE, PTFE Nếu Polymer trùng hợp từ hai nhiều monome khác gọi polymer đồng trùng hợp (copolymer): Ví dụ: Copolymer Vinyl clorua Vinyl axetat Tùy vào cách xếp monome mà copolyme có dạng sau: Copolymer phân bố ngẫu nhiên (random copolymer): monome khác phân bố ngẫu nhiên mạch polyme Copolymer xen kẽ (alternating copolymer): monome xếp theo trật tự xen kẽ xác định Copolymer khối (block copolymer): loại monome xếp thành khối riêng Copolymer ghép (graft copolymer): mạch monome, cịn mạch monome khác ghép vào mạch 6.2 Trùng ngưng (condensation reaction) So với phản ứng trùng hợp phản ứng trùng ngưng tạo polymer có khối lượng phân tử nhỏ địi hỏi nhiệt độ cao Phản ứng xảy monome có hai nhóm chức có tách loại phân tử nhỏ H2O, HCl, … Ví dụ: Trùng ngưng hexametylen axit adipic để tạo thành Nylon 6-6 Sau giai đoạn này, mạch polymer phát triển cách tạo liên kết với phân tử khác hexametylen axit adipic với dime khác 6.3 Phương pháp đóng rắn: Phương pháp sử dụng phản ứng hoá học để chuyển đổi hỗn hợp chất lỏng thành polymer rắn Ví dụ điển hình q trình tổng hợp polyester thơng qua phản ứng axit rượu 6.4 Phương pháp tái chế: Phương pháp sử dụng q trình hóa học vật lý để tái chế chất thải nhựa thành loại polymer Các ví dụ bao gồm tái chế PET (Polyethylene terephthalate) thành quần áo hay túi xách Tái chế nhựa PET phương pháp thủy phân TÍNH CHẤT - Trạng thái tồn tại: lực liên kết phân tử polymer lớn lực liên kết nguyên tử phân tử polyme không bay thăng hoa Đặc điểm cấu tạo, nhóm chức monome định tính chất hóa học polymer Polymer tồn trạng thái vật lý: thủy tinh, đàn hồi, lỏng nhớt.( nhiệt độ thủy tinh nhiệt độ xảy chuyển đổi trạng thái thủy tinh sang đàn hồi ngược lại, nhiệt độ chảy lỏng nhiệt độ chuyển đổi hai trạng thái đàn hồi lỏng nhớt) - Sự trương nở, hòa tan polymer dung mơi: Hịa tan polymer q trình tự diễn biến tạo hệ bền vững nhiệt động học tạo hệ đồng thể Trải qua giai đoạn: giai đoạn (polymer trương nở nhờ solvat hóa), giai đoạn (trương nở polymer nhờ khuếch tán chiều phân tử dung môi vào pha polymer), giai đoạn (hòa tan polymer tạo dung dịch) Sự trương nở thường kèm với tỏa nhiệt - Tính hấp phụ tính thấm: Sự hấp phụ polymer tan nước (các polymer gelatin, gơm hấp thụ lên bề mặt phân cách pha, ứng dụng làm chất bảo vệ, tăng độ ổn định hệ keo, nhũ tương, hỗn dịch) Tính thấm chất qua màng polymer khơng tan nước ( polymer sơ nước có vai trị quan trọng công nghệ dược dùng làm tá dược bao màng, đồ đóng gói dược phẩm, ống dẫn dịch truyền Tuy nhiên bề mặt polymer không tan nước cho chất thâm nhập thấm qua) ỨNG DỤNG CỦA POLYMER TRONG CÔNG NGHỆ DƯỢC: 8.1 Ứng dụng công nghệ bào chế 8.1.1 Dùng polymer làm vật liệu bao màng mỏng: Có tác dụng bảo vệ, kiểm sốt tốc độ giải phóng thuốc theo chế thẩm thấu, khuếch tán Thành phần: polymer, chất hóa dẻo, chất nhũ hóa, chất ổn định, chất rắn vô làm đục 8.1.2 Dùng polymer làm vật liệu tạo cốt chứa dược chất: Polyme tan nước dùng làm tạo cốt thân nước, nước thấm vào tạo thể gel Dược chất giải phóng có kiểm soát nhờ khuếch tán chậm qua gel polymer + Tạo cốt khuếch tán quan lỗ xốp + Tạo cốt khuếch tán qua gel + Tạo cốt hòa tan, trương nở khuếch tán + Tạo cốt nhựa trao đổi qua ion + Tạo cốt sáp thủy phân, hòa tan mòn dần 8.1.3 Dùng polymer bào chế viên giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu Dược chất trộn với tá dược tan nước đem dập viên Sau bao màng polymer có đặc tính thẩm thấu Dùng tia laser khoan lỗ nhỏ màng Nước hấp thu qua màng, hòa tan dược chất tá dược Nồng độ chất tan viên tạo áp suất thẩm thấu, bơm dịch thuốc qua lỗ màng bao 8.1.4 Dùng polymer tạo vỏ vi nang: Vi nang tiểu phân nhỏ bao lớp vỏ chứa nhân nhiều nhân Đơng tụ polymer tạo vỏ vi nang Trùng hợp tạo vỏ vi nang 8.1.5 Dùng polyme tạo hệ tiểu phân nano: Hệ tiểu phân nano hệ điều trị gồm tiểu phân siêu nhỏ kích thước nano có tác dụng đích thấm vào nội bào tốt hệ tiểu phân micro Gồm hệ nanocapsul nanosphere 8.2 Ứng dụng nano polymer làm chất dẫn thuốc,đưa thuốc đến tế bào đích 8.2.1 Dendrimer: - Là loại đại phân tử polymer có nhiều nhánh, đối xứng dạng cầu chiều với hạt có kích cỡ phân tử lượng xác định rõ - - - Trong hệ thống đưa thuốc, dendrimer sử dụng để vi nang hoá tác nhân trị liệu vào bên cấu trúc liên hợp với chúng bề mặt Dendrimer có chứa thành phần bao gồm lõi, nhánh thành phần bề mặt Được điều chế hai phương pháp phân kỳ hội tụ, ngồi ra, cịn có thêm phương pháp khác phương pháp hội tụ giai đoạn kép Những loại thuốc vi nang hoá sử dụng dendrimer bao gồm doxorubicin, paclitaxel, 10-hydroxycamptothecin, 7-butyl-10-aminocamptothecin, flurbiprofen, ibuprofen Đối với tế bào ung thư bạch cầu L1210: phức PAMAMcisPlatin cisPlatin có tác dụng tương đương nhau, nhiên tế bào ung thư sắc tố B16F10 phức PAMAM-cisPlatin có tác dụng tốt cisPlatin khơng có tác dụng Và PAMAM-cis-Platin độc thể so với cisPlatin khoảng 10 lần Khi tổng hợp phức dendrimer G1.0, G2.0 có nhóm ngồi acid citric với cisplatin làm cho phức dendrimer-cisplatin dễ dàng xâm nhập vào gây độc tế bào ung thư hiệu cisplatin Phức dendrimer G1.0-cisplatin có khả gây độc tế bào ung thư biểu mô liên kết HT1080, tế bào ung thư trực tràng CT26 cao cisplatin 3,7 lần Nghiên cứu thực loại tế bào thường tế bào ung thư vũ (human breast adenocarcinoma) với tạo khối u phương pháp xeniograft Kết nghiên cứu cho thấy chất mang PAMAM mang thuốc chống ung thư tác nhân đến đích ưu tiên diệt tế bào ung thư tế bào thường 10 - - - - - - 8.2.2 Nanogel-nanocapsule Các vật liệu nano sử dụng làm tác nhân từ tính gắn chất chống ung thư khác dùng cho chuẩn đoán ung thư hình ảnh cộng hưởng tử Các bao nặng nano pluronic chitosan chứa hạt nano oxide sắt: tổng hợp việc phân tán hạt nano oxide sắt biến tính kỵ nước dẫn xuất pluronic dung mơi hữu cơ, sau nhũ hóa dung dịch nước chilosan siêu âm Các bao nang nano tổng hợp với liên kết chéo lớp vỏ có cấu trúc bình chứa nang dạng đơn lại vỏ: bao nang nano có gắn rhodamine đồng hóa cách hiệu tế bào ung thư phổi tiếp xúc với vùng từ trường Nanogel thay đổi thể tích theo nhiệt độ gây phịng nội bào để làm chết tế bào bị hoại tử: nanogel thay đổi từ kích thước nano thành kích thước micro theo thay đổi nhiệt độ, ứng dụng để giết chết tế bào ung thư Các nanogel hình thành cách tạo liên kết chéo oligo(L-lactic add)poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)- poly(ethylene oxide)-oligo (L-lactic acid) poly(ethylene glycol) ghép với poly(L-lysine), nanogel có thay đổi thể tích nghịch từ - 150 nm 37 °C thành -14 um 15 "C Khi bệnh nhân ung thư điều trị kỹ thuật sắc lạnh, nanogel nội bào phồng to lên đột ngột làm phá vỡ cấu trúc mạng lưới tự tập hợp mức tế bào gồm có khung tế bào màng túi tiết, làm phá vỡ cấu trúc màng tế bào phương pháp vật lý, dẫn đến kết tế bào chết bị hoại tử Các "bom nano (bombnano)" thông minh bị nổ tác nhân kích thích bên ngồi sử dụng cách hiệu để làm phá vỡ tế bào 8.2.3 Polymer liposome Liposome lăng hợp từ lipid mang điện trung tính số phương pháp vi nang hoa ép đun màng polycarbonat đồng hoa áp suất cao, bốc pha đảo, sử dụng siêu âm hay ép đùn thủy hoá màng lipid sử dụng sóng siêu âm 11 - - - Các loại thuốc khác vi nang hóa tạo dạng liposome thuốc kháng ung thư nhur methotrexate, doxorubion N-butyldeoxynojinmycin, ciprofloxacin, clotrimazole, tretinoin 8.2.4 Micelle polymer (micelle trùng hợp) Tạo chất mang thuốc cô cầu trúc nano chúng có kích thước nhỏ độ ổn định cao Cấu tạo micelle gồm: thân nước thân dầu phức hợp polyion Chúng điều chế số kỹ thuật thông dùng tách dung môi, thẩm phân, đúc khuôn dung dịch (solution casting) Một số tác nhân trị liệu vi nang hoá phương pháp để làm tăng độ tan tác dụng điều trị, bao gồm doxorubicin (micelle pluronic), paclitaxel, camptothecin, oxaliplatin, B- lapachone, amphotericin B geldanamycin, andriamycin, cyclosporin A, rapamycin số dạng chế phẩm chứa gen vi khuẩn TÀI LIỆU THAM KHẢO Trương Văn Tân, Polymer cách điện polymer dẫn điện, http://vietsciences.free.fr/inventions/polymercachdienvapolymerdandien.htm Lê Văn Thắng, Cơ sở khoa học vật liệu – Chương – Cấu trúc vật liệu Polyme IUPAC, https://goldbook.iupac.org/terms/view/M03667 Bộ mơn Hóa hữu cơ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Ứng dụng Polymer, https://www.scribd.com/document/616583956/%E1%BB%A8ngd%E1%BB%A5ng-polymer-trong-nganh-d%C6%B0%E1%BB%A3c Bệnh viện y khoa Vinh, Phần I: Công nghệ nano ứng dụng y học, https://www.benhviendaihocykhoavinh.vn/phan-i-cong-nghe-nano-da-va-dangduoc-ung-dung-trong-y-hoc/ Vật liệu nanpolymer ứng dụng y dược, vật liệu mới, Trung tâm Thông tin Khoa học Công nghệ TP HCM 12