Bài giảng Bào chế thuốc tác dụng kéo dài

MỤC LỤC Trang I Đại cương, thuật ngữ II Ưu nhược điểm thuốc TDKD III Yêu cầu hoạt chất cho dạng thuốc TDKD Các yếu tố sinh học 1.1 Thời gian bán hủy 1.2 Sự hấp thu 1.3 Liên kết ( gắn) với protein huyết tương 1.4 Sự phân bố 1.5 Sự chuyển hóa Các yếu tố lý hóa 2.1 Cỡ liều 2.2 Tính tan nước ion hóa 2.3 Hệ số phân bố 2.4 Tính ổn định Các yếu tố khác 3.1 Đường dùng thuốc, dạng thuốc 3.2 Chỉ số trị liệu ( IT) 3.3 Mục đích, thời gian trị liệu, diễn biến bệnh 3.4 Tác dụng không mong muốn 3.5 Nhịp sinh học IV Các phương pháp bào chế Phương pháp sinh lý ( dược lực học, trực tiếp) 1.1 Làm chậm thải trừ thận 1.2 Làm chậm khuếch tán hoạt chất 1.3 Làm chậm họat tính hoạt chất Phương pháp hóa học 2.1 Muối hóa 2.2 Ester hóa 2.3 Biến đổi phân tử hoạt chất 2.4 Các phối hợp khác Phương pháp bào chế 11 3.1 Đường tiêm chích 11 3.1.1 Hỗn dịch dạng vi tinh thể 3.1.2 Dùng dẫn chất có tác dụng chậm 3.1.3 Kết tủa vi tinh thể nơi chích 3.1.4 Chế phẩm vi tinh thể tạo dùng 3.1.5 Viên để cấy 3.2 Đường uống 13 I ĐẠI CƯƠNG – THUẬT NGỮ: - Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) chế phẩm có khả giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để trì nồng độ thuốc máu phạm vi điều trị - khoảng thời gian dài - nhằm nâng cao hiệu điều trị, giảm bớt tác dụng phụ thuốc giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh - Chế phẩm thuốc TDKD đưa thị trường lần vào năm 1952 nang “Spansule”, gồm nhiều loại hạt bao màng có bao có độ dày khác nhau, giải phóng dược chất thời điểm khác Từ đến thuốc TDKD phát triển nhanh chóng - Hiện tài liệu chun mơn có nhiều thuật ngữ để thuốc TDKD, cách phân biệt chưa hoàn toàn thống rõ ràng Có thể chia ra:  Thuốc phóng thích kéo dài: chung hệ trị liệu có khả giải phóng từ từ liên tục dược chất khoảng thời gian mong muốn (có thể hàng ngày hay hàng tháng) để trì nồng độ dược chất phạm vi điều trị  Thuốc phóng thích có kiểm sốt: thuốc TDKD mức cao hơn, bao hàm ý nghĩa trì nồng độ dược chất định máu phạm vi điều trị khu trú tác dụng thuốc phạm vi định thể  Thuốc phóng thích theo chương trình: giống thuốc phóng thích có kiểm sốt tốc độ giải phóng dược chất kiểm sốt chặt theo chương trình thời gian định sẵn - Thuốc phóng thích có kiểm sốt hay thuốc phóng thích theo chương trình địi hỏi kỹ thuật bào chế cao Tuy nhiên giải phóng hấp thu dược chất từ dạng thuốc thể phức tạp, phụ thuộc vào nhiều yếu tố giải phóng hoạt chất khơng hồn thiện yêu cầu cần thiết kế dạng thuốc hai dạng trở thành dạng TDKD thông thường Chỉ có thử nghiệm theo dõi vitro lượng thuốc phóng thích theo thời gian, thử nghiệm in vivo, thông tin chuyên môn chi tiết nhà sản xuất giúp xác định dạng bào chế chế phóng thích hoạt chất  Thuốc phóng thích nhắc lại: chế phẩm chứa liều dược chất giải phóng ngắt quãng sau khoảng thời gian định, nồng độ dược chất máu trì phạm vi điều trị không định  Thuốc giải phóng đích: chế phẩm TDKD giải phóng phần lớn dược chất nơi điều trị, tiết kiệm dược chất phát huy tối đa hiệu điều trị Đây hướng nghiên cứu cho thuốc điệu trị ung thư - Cần lưu ý “sự phóng thích kéo dài” khơng nói lên ý nghĩa “tác dụng kéo dài” Chỉ có thử nghiệm lâm sàng cho phép xác nhận phóng thích kéo dài hoạt chất, dẫn đến hoạt tính trị liệu kéo dài - Sự phân biệt mang tính chất tương đối Với thuốc TDKD lưu hành thị trường, người ta dùng thuật ngữ retard để chung tất dạng TDKD II ƯU, NHƯỢC ĐIỂM CỦA THUỐC TDKD: ƯU ĐIỂM: - Duy trì nồng độ dược chất máu phạm vi điều trị, giảm dao động nồng độ thuốc/máu ( tránh tưởng đỉnh – đáy) làm giảm tác dụng khơng mong muốn thuốc - Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, đảm bảo tuân thủ người bệnh theo chế độ liều định, nâng cao hiệu điều trị Đặc biệt bệnh nhân bị bệnh mãn tính phải điều trị nhiều ngày tiểu đường, huyết áp, tim mạch… trách bộc phát nồng độ thuốc không đủ thể - Giảm lượng thuốc dùng cho đợt điều trị, giá thành thường cao dạng qui ước giá thành liệu trình lại giảm - Nâng cao SKD thuốc thuốc hấp thu đặn, triệt để Trong nhiều trường hợp, thuốc tập trung nồng độ cao nơi cần trị liệu, phát huy tối đa tác dụng thuốc NHƯỢC ĐIỂM: - Nếu có tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay mẫn cảm thuốc khơng thải trừ thuốc khỏi thể - Không áp dụng cho hoạt chất mà khảo sát mặt dược động học chưa tiến hành cách đầy đủ - Khơng áp dụng hoạt chất có liều lượng trị liệu u cầu thật xác, có nghĩa khoảng cách tác dụng trị liệu tác dụng gây độc nhỏ - Không áp dụng hoạt chất có tính tích tụ thể - Khơng áp dụng hoạt chất có thời gian bán hủy ngắn (< giờ) - Khi việc xây dựng cơng thức khơng hồn chỉnh, dẫn đến việc phóng thích hoạt chất mức có tác dụng, ngược lại, phóng thích ạt lượng lớn hoạt chất dẫn đến ngộ độc - Dạng thuốc hệ thống thuốc chứa nhiều liều, vậy, khơng thể bẻ phân chia nhỏ cắn vỡ viên miệng phải dùng nguyên viên - Khi uống, trình giải phóng dược chất đường tiêu hóa phụ thuộc nhiều yếu tố có sai sót kỹ thuật bào chế hay thay đổi sinh học cá thể người bệnh dẫn đến thất bại đáp ứng lâm sàng III YÊU CẦU CỦA HOẠT CHẤT DÙNG CHO DẠNG THUỐC CÓ TÁC DỤNG KÉO DÀI: CÁC YẾU TỐ SINH HỌC: 1.1 Thời gian bán hủy t1/2 - Mục đích dạng thuốc có tác dụng kéo dài trì máu nồng độ cần trị liệu thời gian dài Để đạt điều thuốc phải vào hệ tuần hoàn với vận tốc gần vận tốc thuốc bị thải trừ - Vận tốc thải trừ diễn tả cách định lượng, thời gian bán hủy t1/2 Mỗi thuốc có vận tốc thải trừ riêng, tổng số trình thải trừ bao gồm chuyển hóa thuốc, tiết nước tiểu tất trình khác đưa thuốc khỏi dịng máu  Hoạt chất phải có t1/2 sinh học ngắn (thường từ – giờ) để dùng nhiều liều dạng thuốc, giảm số lần dùng ngày  Các thuốc có t1/2 8 giờ) digoxin, warfarin, phenyltoin không cần thiết kế điều chế dạng tác dụng kéo dài thân thuốc có tác dụng trì 1.2 Sự hấp thu: - Mức độ tốc độ hấp thu định SKD chế phẩm thuốc Dạng thuốc có tác dụng kéo dài phải có vận tốc phóng thích chậm vận tốc hấp thu để kéo dài hấp thu - Với thuốc uống, thời gian thuốc vào hệ thống thuốc qua vùng hấp thu hệ tiêu hóa khoảng từ – 12 giờ, bán thời gian hấp thu tối đa từ – giờ, số tốc độ hấp thu tối thiểu từ 0.17 – 0.23 h-1 cho 80 – 95% dược chất hấp thu Vì thuốc hấp thu chậm khơng nên điều chế dạng TDKD - Tính tốn trường hợp dược chất hấp thu đồng tồn chiều dài đường tiêu hóa Trên thực tế, có dược chất hấp thu phần định đường tiêu hóa (Riboflavin, sắt sulfat…) Với dược chất người ta khuyên không nên điều chế dạng TDKD dược chất khơng hấp thu hết nên SKD thấp Một biện pháp trì thuốc dày, cho phép phóng thích chậm, sau vận chuyển đến vị trí hấp thu Các quan sát phối hợp dùng thuốc với thức ăn giúp thuốc có tác dụng trì, nhiên biến thiên tác dụng cao, khơng kiểm sốt Hiện có phương pháp đề nghị sau:  Điều chế viên nén, viên nang, vi hạt có tỉ trọng thấp Khi uống, chúng lên bề mặt dịch vị, làm chậm di chuyển khỏi vùng dày  Dùng vật liệu dán sinh học Đây dạng thuốc chứa polime dính có lực với niêm mạc dày, thường lớp bao mucin Các chất dán sinh học dùng nhiều trước cho vùng miệng, mắt, âm đạo Hiện nghiên cứu áp dụng cho dạng uống  Dùng chất hóa học (chất diện hoạt) giúp tăng cường xuyên thấm chất hấp thu yếu Các chất tăng cường làm thay đổi tính chất niêm mạc tiêu hóa Tuy nhiên cần lưu ý nguy hiểm niêm mạc bị thủng, bị biến đổi… có nguy thuốc tác nhân tăng cường gây độc tính cao 1.3 Liên kết (gắn) với protein huyết tương: - Các thuốc máu thường dạng tự có hoạt tính, dạng liên kết protein huyết tương chưa có hoạt tính - Các thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương thường giữ lại lâu hơn, hoạt chất phóng thích từ từ tác dụng kéo dài (coumarin, diazepam)  Các hoạt chất không thích hợp để điều chế dạng thuốc có tác dụng kéo dài 1.4 Sự phân bố: - Sau hấp thu vào máu, thuốc phân phối đến tổ chức để phát huy tác dụng điều trị - Thể tích phân phối biểu kiến (Vd) liên quan đến nồng độ thuốc máu Cp toàn lượng thuốc thể: Vd = liều dùng/Cp Thể tích phân bố vận dụng để xem xét thiết kế liều cho dạng thuốc tác dụng kéo dài điều chỉnh liều sử dụng thuốc 1.5 Sự chuyển hóa: - Một số dược chất bị chuyển hóa hệ men thành ruột bị chuyển hóa qua gan lần đầu Nếu điều chế dạng TDKD SKD thuốc bị giảm nhiều thuốc giải phóng từ từ, qua ruột bị men chuyển hóa thành chất khơng có tác dụng dược lý tỷ lệ cao, nồng độ thuốc máu không ổn định Với dược chất tốt dùng dạng tiền thuốc, sau qua ruột tác dụng men - giải phóng trở lại dược chất ban đầu chế dạng cốt trao đổi Thí dụ: Aloprenolol chuyển hóa khắp vùng thành ruột dùng dạng TDKD Levodopa thường bị chuyển hóa men decarboxylase có thành ruột Để tăng tính khả dụng thuốc, phối hợp với chất có khả ức chế men decarboxylase để giúp lượng levodopa hấp thu nhiều hơn, kéo dài tác dụng trị liệu CÁC YẾU TỐ LÝ HÓA: 2.1 Cỡ liều: - Lượng dược chất chứa đơn vị liều thuốc TDKD thường lớn dạng thuốc qui ước Điều gây nguy hiểm khơng khống chế tốc độ giải phóng dược chất - Tuy nhiên, thực tế cỡ liều thuốc TDKD lớn đến mức trình bày dạng bào chế, bệnh nhân chấp nhận Đối với thuốc uống, đơn vị liều tối đa khoảng 0.5 – g  Để đảm bảo an tồn cho người bệnh, dược chất có số điều trị thấp, khoảng trị liệu hẹp, không nên điều chế TDKD 2.2 Tính tan nước ion hóa: - Mục đích thuốc TDKD trì hấp thu đặn dược chất để đạt nồng độ thuốc/máu định phạm vi điều trị Muốn hấp thu trước hết dược chất phải hịa tan mơi trường hấp thu, độ tan dược chất ảnh hưởng trực tiếp đến trình hấp thu dược chất  Với dược chất có độ tan nhỏ, tốc độ hịa tan hạn chế tốc độ hấp thu khơng cần điều chế dạng TDKD ( 0.01 mg/ml) Khi điều chế dạng TDKD, người ta tìm cách hạn chế tốc độ hòa tan dược chất để kéo dài hấp thu nhằm trì nồng độ thuốc/máu phạm vi điều trị - Khi điều chế dạng TDKD, độ tan dược chất quy định cấu tạo dạng thuốc Ví dụ: với dược chất tan khơng chọn hệ khuếch tán khơng tạo chênh lệch nồng độ cần thiết - Tuy nhiên với thuốc dùng để uống hịa tan dược chất phụ thuộc vào bậc thang pH đường tiêu hóa Trên thực tế phần lớn dược chất dạng acid yếu base yếu có độ tan thay đổi theo pH mơi trường hịa tan Thí dụ thuốc có tính acid yếu, độ tan dạng ion hóa dạng khơng ion hóa (S) phụ thuộc vào pH sau: St = So (1+10) (pH – pKa) Trong đó: St : độ tan dạng ion hóa khơng ion hóa So: độ tan dạng ion khơng ion hóa pKa: số phân ly acid  Trong dịch vị, độ acid cao (pH = 1-2) thuốc có tính acid yếu tồn dạng khơng ion hóa Dạng dễ thấm qua màng lipid, hấp thu nhiều dày  Đến phần ruột non, pH acid (pH = 5-7) thuốc có tính acid yếu tồn dạng ion hóa, hấp thu Do dược chất có mức độ ion hóa q cao khơng điều chế dạng TDKD  Với base yếu ngược lại, dược chất tan dịch ruột không nên điều chế thuốc TDKD Trong chế phẩm thuốc TDKD, người ta phối hợp dược chất có khả giải phóng hấp thu vùng pH khác đường tiêu hóa để kéo dài tác dụng 2.3 Hệ số phân bố: - Thuốc dùng đường uống phải vượt qua nhiều màng sinh học để tác dụng trị liệu vùng khác thể Phần lớn màng sinh học có chất lipoprotein dược chất phải có hệ số phân bố thích hợp dễ thấm qua màng - Hệ số phân bố (K) xác định tỷ lệ phần thuốc tướng dầu (CD) so với tướng nước (CN) trạng thái cân K = CD/CN  Các chất có hệ số phân bố khoảng 1.000 dễ khuếch tán qua màng  Các chất có hệ số phân bố tương đối cao tan dầu nhiều tan nước Các chất lâu thể định vị màng lipid tế bào ( phenothiazine)  Các chất có hệ số phân bố thấp khó thấm qua màng, kết tạo sinh khả dụng Các dược chất không thích hợp cho thuốc TDKD 2.4 Tính ổn định: - Một số dược chất dùng qua đường tiêu hóa bị giảm tác dụng khơng bền môi trường acid hay môi trường kiềm bị phân hủy hệ men Thuốc dạng rắn có vận tốc phân hủy dạng khác Vì phần lớn thuốc có tác dụng kéo dài có kiểm soát thường điều chế dạng rắn - Dạng TDKD có nhiều ưu điểm việc bảo vệ hoạt chất, hạn chế giảm tác dụng đường tiêu hóa  Đối với thuốc khơng bền mơi trường dày, dạng TDKD có lợi thuốc thiết kế để phóng thích vị trí thuận lợi ruột non  Đối với dược chất khơng bền pH dịch ruột dạng TDKD khơng mang lại nhiều lợi điểm dược chất giải phóng hấp thu chủ yếu ruột non CÁC YẾU TỐ KHÁC: 3.1 Đường dùng thuốc, dạng thuốc: - Khi lựa chọn đường dùng thuốc uống, tiêm, dán qua da… phải đáp ứng sinh khả dụng cao - Chọn lựa dạng bào chế thích hợp cho bệnh nhân viên nén, viên nang, thuốc tiêm, thuốc dán qua da… 3.2 Chỉ số trị liệu (IT = index therapeutique): - Yêu cầu thuốc có tác dụng kéo dài phải có số trị liệu IT cao nghĩa tỉ số liều gây chết 50% (DL 50) liều có tác dụng 50% (DE 50) lớn tốt; tỉ số liều tối tối thiểu có tác dụng liều tối thiểu gây chết lớn tốt IT = DL50/DE50 - Các thuốc IT < 10 digoxin, phenobarbital… khơng an tồn cho dạng thuốc TDKD u cầu có ý nghĩa quan trọng để giúp tránh tai nạn nghiêm trọng trường hợp thuốc phóng thích hoạt chất khơng đốn trước ạt 3.3 Mục đích, thời gian trị liệu, diễn biến bệnh: - Cần phải xem xét kỹ lưỡng trước áp dụng hoạt chất để xây dựng công thức áp dụng trị liệu dạng thuốc có tác dụng kéo dài  Tác dụng nhanh phenobarbital: giấc ngủ đến sau 45 phút sau dùng thuốc kéo dài -10 2.3 Các phối hợp khác: - Phối hợp hoạt chất với kim loại protein: Thí dụ: Insulin phối hợp với kẽm, kẽm với protein (protamine) dùng dạng hỗn dịch tiêm ACTH dạng hỗn dịch nước hấp thu kẽm hydroxyd với tên biệt dược Synacthene retard - Phối hợp nhựa trao đổi ion: Nhựa dùng tùy vào chất hóa học hoạt chất Nếu hoạt chất có tính acid : dùng nhựa anion, amin hóa Nếu hoạt chất có tính base: dùng nhựa cation loại carboxylic sunfonic Thí dụ: nhựa carboxylic hoạt chất dạng base: R – COOH + R’ NH2 > R – COO –NH3+ - R Những chế phẩm thường dùng đường uống dạng viên nang, viên nén hay hỗn dịch uống, đường tiêu hóa xảy trao đổi hoạt chất gắn nhựa ion dịch tiêu hóa (dạ dày, ruột) Thí dụ phóng thích hoạt chất base: R – COO – NH3 – R’ + XCl  R – COO – X + R’ – NH2HCl X = H phóng thích hoạt chất xảy dày X = Na+ phóng thích xảy ruột Sự phóng thích hoạt chất tùy theo nhiều yếu tố như: chất nhựa (sulfonic carboxylic), mức độ tạo mạch lưới nhựa, cỡ hạt nhựa… Người ta giảm vận tốc trao đổi cách thêm vào phức chất “nhựa – hoạt chất: nhựa dạng tự để tăng cạnh tranh với ion ống tiêu hóa, làm chậm phóng thích hoạt chất PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ: Tùy đường sử dụng tiêm chích đường uống có cách giải sau: 3.1 Đường tiêm chích: Thay dung dịch lỏng hoạt chất loại chế phẩm khác 11 3.1.1 Hỗn dịch dạng vi tinh thể: - Cơ chế tác động: sau tiêm bắp tiêm da dạng hỗn dịch này, dung môi phân tán mơ vi tinh thể cịn giữ lại điểm chích thuốc Sự hấp thu thuốc tuân theo định luật lũy thừa, nghĩa dạng hoạt chất (dq) hòa tan thời điểm (dt) tỉ lệ với lượng hoạt chất dạng rắn -dq/dt =kq Trong đó: q0: lượng hoạt chất dùng q = q0e-kt k: số vận tốc hấp thu t: thời gian - Động học hấp thu hoạt chất tùy vào chất chất dẫn dùng, kích thước vi tinh thể Vì vây, thời gian tác động hỗn dịch dầu cao so với hỗn dịch nước Hơn nữa, vận tốc hấp thu tùy thuộc vào kích thước phân tử Đường kính vi tinh thể phải < 10 µm Thí dụ: insulin retard ta phân biệt:  Insulin – kẽm vơ định hình có cỡ hạt nhỏ  Insulin – kẽm tinh thể có cỡ hạt lớn  Insulin – kẽm hỗn hợp hỗn hợp gồm loại khác Vì vậy, hỗn hợp nước insulin kẽm dạng tinh thể hấp thu chậm hỗn hợp dịch insulin kẽm hỗn hợp loại hấp thu chậm insulin kẽm vơ định hình 3.1.2 Dùng chất dẫn có tác dụng chậm: - Ứng dụng: Những chế phẩm dùng để tiêm bắp, tiêm da Cần lưu ý hai tính chất độ nhớt tính hỗn hịa nước chất dẫn - Cơ chế tác dụng: Nhờ độ nhớt, chất dẫn làm chậm khuếch tán hoạt chất quanh điểm chích máu nhờ nối liên kết với hoạt chất (nối hydrogen), dung mơi phóng thích hoạt chất cách từ từ - Có nhiều chất dẫn dùng như: Dầu ô liu, dầu đậu phụng trung tính (dược điển Pháp), PVP dạng dung dịch tan nước 25%, dung dịch pectin, dung dịch Na CMC, dung dịch dextran Tuy nhiên dung dịch có độ nhớt cao thường khó dung nạp 12 3.1.3 Kết tủa vi tinh thể nơi chích: - Có thể áp dụng cho họat chất không tan dung môi nước hỗn hịa với nước trietilenglycol - Thí dụ: dung dịch hoạt chất trietilenglycol tiêm bắp thịt Sau tiêm, dung môi phân tán nhanh mô hoạt chất kết tủa dạng vi tinh thể thuốc hấp thu từ từ 3.1.4 Chế phẩm vi tinh thể tạo dùng: - Phương pháp gồm việc điều chế trước dùng hỗn dịch bơm tiêm dùng để chích - Thí dụ: Một dung dịch nước lecithin trộn với dung dịch hoạt chất dung môi tan nước bơm tiêm Hoạt chất không tan nước kết tủa dạng vi tinh thể hỗn dịch thu dùng để chích 3.1.5 Viên để cấy: - Đây viên tiệt trùng cấy da sau gây tê chỗ rạch da - Dạng cho tác dụng chậm kéo dài tác dụng từ vài tuần đến vài tháng Sự phóng thích hoạt chất xảy sau tiềm thời - Sự dung nạp chỗ bị biến đổi viên bị thải cách tự nhiên, tạo thành nang cứng Ngồi ra, hoạt chất bị hấp thu cách ạt, trường hợp phải lấy viên tức thời 3.2 Đường uống: - Những dạng thuốc có tác dụng kéo dài thường dùng đường uống nhiều Trong thành phần cơng thức, có chứa phần khác biệt hoạt chất mà dược động học phóng thích hoạt chất phần hồn tồn khác nhau:  Một phần chứa liều ban đầu dạng phóng thích nhanh, mục đích có tác dụng tức thời, liều cơng (Di)  Một phần khác gọi liều trì (Dm) có tác dụng chậm để thay liều ban đầu, bù vào giảm nồng độ hoạt chất máu 13 I Hệ TDKD giải phóng dược chất theo chế khuếch tán: A Hệ màng bao khuếch tán: Cấu tạo, nguyên tắc:  Cấu tạo: - Dược chất bao màng polymer không tan dịch tiêu hóa – đóng vai trị hàng rào khuếch tán kiểm sốt tốc độ giải phóng dược chất  Ngun tắc giải phóng dược chất: - Nước từ mơi trường bên thấm vào màng, màng hút nước trương nở ( Giai đoạn cần thời gian tiềm tàng - tùy theo khả thấm môi trường màng) - Hòa tan dược chất hệ - Khuếch tán dược chất mơi trường bên ngồi ( Trước khuếch tán dược chất mơi trường bên ngồi, dược chất cần phân bố bão hòa màng) Các yếu tố ảnh hưởng: Tốc độ khuếch tán dược chất tuân theo định luật Fick:  Như vậy, tốc độ giải phóng dược chất khỏi hệ phụ thuộc vào hệ số khuếch tán dược chất màng, tức phụ thuộc vào: 2.1 Bản chất dược chất: - Kích thước tiểu phân ( phân tử lớn khó khuếch tán) - Ái lực dược chất với màng - Độ tan dược chất ( dược chất tan khó khuếch tán) 2.2 Bản chất màng: - Bản chất polymer dùng để bao màng định tốc độ giải phóng dược chất - Ngoài ra, chất phụ gia như: chất làm dẻo, chất làm tăng độ thấm ảnh hưởng - Thành phần màng bao khác tạo nên khả trương nở hịa tan khác nhau, tạo nên mật độ kích thước kênh khuếch tán khác nhau, làm thay đổi khả khuếch tán dược chất qua màng - Ngồi cịn phụ thuộc vào bề dày diện tích bề mặt khuếch tán màng  Nhận xét: - Với hệ xác định, yếu tố D,S,h khơng đổi tốc độ giải phóng dược chất chủ yếu phụ thuộc vào chênh lệch nồng độ 14 - Khi tốc độ hòa tan lớn tốc độ khuếch tán nhiều lần, hệ tạo nên dung dịch bão hòa nồng độ dược chất ngồi màng xem khơng đáng kể tốc độ giải phóng đạt mức định theo động học bậc lúc giải phóng 80-90% dược chất - Khi tất dược chất hệ giải phóng hết, nồng độ dược chất màng giảm giải phóng dược chất tuân theo động học bậc Ưu nhược điểm: - Theo lý thuyết, giải phóng không bị ảnh hưởng điều kiện môi trường giải phóng ( pH, tiết dịch tiêu hóa, thời gian thuốc qua đường tiêu hóa) Tuy nhiên, thực tế q trình giải phóng dược chất hệ thể phức tạp nhiều Ví dụ: Sự trương nở màng điều kiện khác làm cho bề dày màng thay đổi, kích thước mật độ lỗ xốp màng thay đổi, dẫn đến hệ số khuếch tán dược chất luôn đồng  vậy, tốc độ giải phóng dược chất khơng phải trì mức định Tuy vậy, mặt đáp ứng lâm sàng, nồng độ dược chất máu dao động phạm vi điều trị coi giải phóng dược chất định - Hệ màng bao khuếch tán có ưu điểm dễ đạt giải phóng dược chất định theo động học bậc để trì nồng độ thuốc máu phạm vi điều trị Tốc độ giải phóng dược chất thay đổi tùy theo trường hợp cách thay đổi cách bao Phương pháp tạo màng bao khuếch tán: - Nguyên liệu tạo màng: + Là polymer không tan nước: EC, polyvinyl acetate, hỗn hợp Eudragit + Ngoài ra, thêm chất làm dẻo: PEG, Glycerin + Khi cần điều chỉnh tốc độ khuếch tán dược chất, cho vào màng chất tan nước, để chất hòa tan tạo kênh khuếch tán + Một số chất diện hoạt cho vào màng để tăng khả thấm nước màng - Dược chất đem bao màng dạng: tiểu phân, hạt viên nén Các tiểu phân dược chất thường bao kỹ thuật vi nang: 15 + Với dược chất không tan polymer, người ta tạo màng từ hỗn dịch: Phân tán tiểu phân dược chất vào dung dịch polymer dung mơi hữu  sau bay dung môi hữu  polymer tạo màng bao quanh tiểu phân dược chất dạng pellet + Trên thực tế, phần lớn vi nang điều chế từ nhũ tương: Hòa tan dược chất vào pha nước  sau nhũ hóa vào pha dầu hay vào dung dịch polymer dung môi hữu với chất nhũ hóa thích hợp  làm đơng tụ polymer nhiệt độ thấp cách thay đổi điểm đẳng điện  polymer bao quanh dược chất tạo thành vi nang - Thiết bị bao màng khuếch tán: + Hiện nay, tiến kỹ thuật bao phim, người ta thường bao màng khuếch tán thiết bị tầng sôi Dược chất đem bao tinh thể xát thành hạt kích thước xác định Nếu lượng chất ít, xát hạt với tá dược độn dùng hạt trơ, sau bao dược chất lên bề mặt hạt trơ vao màng khuếch tán bên + Việc bao màng từ hạt viên nén, cịn thực nồi bao truyền thống Tuy nhiên, thường màng bao có độ dày khơng đồng - Đóng nang: Vi nang hạt tạo xong thường đóng vào nang cứng dập thành viên nén TDKD + Khi đóng nang, phối hợp hạt bao với hạt không bao để giải phóng dược chất nhanh liều ban đầu + Cũng phối hợp loại hạt có độ dày màng bao khác để trì giải phóng liên tục định dược chất + Khi dập viên từ vi nang hạt, người ta thường cho thêm 20-30% tá dược độn để cách lý hạt, tránh hạt dính lại với làm tăng độ dày màng bao, làm chậm tốc độ khuếch tán dược chất + Mặt khác, phải xác định độ nén thích hợp để tránh làm rách, làm vỡ màng bao dẫn đến tăng tốc độ khuếch tán dược chất Tuy vậy, có 20-30% số hạt bị nứt vỡ màng bao giải phóng dược chất dạng liều ban đầu Các dạng chế phẩm thường gặp: 5.1 Viên bao khô: 16 - Là dạng viên nén gồm nhân, xung quanh nén với loại hạt thứ – tạo lớp bao khô Lớp ngồi chứa liều cơng, viên nhân liều trì giúp giải phóng dược chất từ từ 5.2 Viên nén nhiều lớp: - Nói chung nên giới hạn khoảng lớp - Một lớp chứa liều cơng, lớp cịn lại chứa liều trì 5.3 Viên nén viên nang gồm nhiều hạt bao khác nhau: - Spansules: loại viên nang chứa nhiều loại hạt có lớp bao khác Ví dụ viên Aspirin Rhonal - Một số dược chất bào chế dạng màng bao khuếch tán: Theophyllin, Indomethacin, Nitroglycerin, Papaverin HCL, Aspirin B Hệ cốt trơ khuếch tán: Cấu tạo, nguyên tắc:  Cấu tạo: - Dược chất phân tán vào cốt trơ xốp, khơng tan đường tiêu hóa – đóng vai trị khung mang thuốc Sau uống, thuốc giải phóng khỏi cốt cách khuếch tán từ cốt dịch tiêu hóa cốt đào thải nguyên vẹn  Nguyên tắc: Dược chất thường phân tán cốt dạng bột mịn Q trình giải phóng dược chất hệ xảy theo bước sau: - Cốt thấm môi trường khuếch tán Hòa tan lớp dược chất bề mặt hệ - Dung mơi thấm sâu vào phía cốt thông qua hệ thống vi mao quản cốt Hịa tan lớp dược chất lịng cốt mơi trường bên ngồi - Cốt giải phóng hết dược chất đào thải khỏi đường tiêu hóa Các yếu tố ảnh hưởng: Tốc độ giải phóng dược chất khỏi hệ cốt phụ thuộc vào yếu tố chính: - Khả thấm dung mơi hệ - Tốc độ khuếch tán dung dịch dược chất khỏi hệ 17 Tốc độ giải phóng dược chất khỏi hệ chủ yếu phụ thuộc vào hệ số khuếch tán dược chất cốt, tức phụ thuộc vào: 2.1 Bản chất dược chất: - Cấu trúc hóa học - Kích thước tiểu phân phân tán - Độ tan - Nồng độ phân tán cốt 2.2 Bản chất cốt: - Loại nguyên liệu tạo cốt - Hình dáng, khối lượng cốt - Mật độ kích thước hệ thống vi mao quản  Nhận xét: - Khác với hệ khác, hệ cốt giải phóng dược chất, thơng số q trình khuếch tán ln ln thay đổi: + Tổng diện tích bề mặt khuếch tán giảm dần + Cịn chiều dài khuếch tán tăng dần từ ngồi vào lịng cốt  Do vậy, giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào hình dạng hệ khó đạt tốc độ định - Qua nghiên cứu, người ta thấy tốc độ giải phóng hệ tỷ lệ thuận với bậc thời gian Đây phụ thuộc tuyến tính khơng tn theo động học bậc 0, đó, hệ cốt khó đạt đến giải phóng dược chất định Ưu, nhược điểm: - Sự giải phóng dược chất từ cốt khuếch tán bị ảnh hưởng yếu tố ngoại môi như: pH, nồng độ ion, hoạt tính hệ men đường tiêu hóa hay nhu động ruột ( phụ thuộc vào mơi trường đường tiêu hóa) Trên thực tế, cốt trơ thường khơng giải phóng hết hồn tồn dược chất - Ưu điểm hệ cốt kỹ thuật bào chế đơn giản hệ TDKD khác chủ yếu vận dụng kỹ thuật kinh điển như: tạo hạt, dập viên - Khác với màng bao khuếch tán, hệ cốt khuếch tán áp dụng cho dược chất có phân tử lượng lớn 18