Bài giảng Bào chế thuốc tác dụng kéo dài

Nếu điều chế dưới dạng TDKD thì SKD của thuốc bị giảm đi rất nhiều do thuốc được giải phóng từ từ, khi đi qua ruột bị men chuyển hóa thành chất không có tác dụng dược lý ở một tỷ lệ cao,

MỤC LỤC

Trang

I Đại cương, thuật ngữ 1

II Ưu nhược điểm của thuốc TDKD 2

III Yêu cầu của hoạt chất cho dạng thuốc TDKD 3

1 Các yếu tố sinh học 3

1.1 Thời gian bán hủy

1.2 Sự hấp thu

1.3 Liên kết ( gắn) với protein huyết tương

1.4 Sự phân bố

1.5 Sự chuyển hóa

2 Các yếu tố lý hóa 5

2.1 Cỡ liều

2.2 Tính tan trong nước và sự ion hóa

2.3 Hệ số phân bố

2.4 Tính ổn định

3 Các yếu tố khác 8

3.1 Đường dùng thuốc, dạng thuốc

3.2 Chỉ số trị liệu ( IT)

3.3 Mục đích, thời gian trị liệu, diễn biến bệnh

3.4 Tác dụng không mong muốn

3.5 Nhịp sinh học

IV Các phương pháp bào chế 9

1 Phương pháp sinh lý ( dược lực học, trực tiếp) 9

1.1 Làm chậm sự thải trừ ở thận

1.2 Làm chậm sự khuếch tán của hoạt chất

1.3 Làm chậm sự mất họat tính của hoạt chất

2 Phương pháp hóa học 9

2.1 Muối hóa

2.2 Ester hóa

2.3 Biến đổi phân tử hoạt chất

2.4 Các sự phối hợp khác

3 Phương pháp bào chế 11

3.1 Đường tiêm chích 11

3.1.1 Hỗn dịch ở dạng vi tinh thể

3.1.2 Dùng các dẫn chất có tác dụng chậm

3.1.3 Kết tủa vi tinh thể tại nơi chích

3.1.4 Chế phẩm vi tinh thể tạo ra khi dùng

3.1.5 Viên để cấy

3.2 Đường uống 13

I ĐẠI CƯƠNG – THUẬT NGỮ:

- Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ thuốc trong máu trong phạm vi điều trị - trong một khoảng thời gian dài - nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng phụ của thuốc và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh

- Chế phẩm thuốc TDKD được đưa ra thị trường lần đầu tiên vào năm 1952 là nang

“Spansule”, trong đó gồm nhiều loại hạt được bao bằng những màng có bao có độ dày khác nhau, giải phóng dược chất tại các thời điểm khác nhau Từ đó đến nay thuốc TDKD đã phát triển nhanh chóng

- Hiện nay trong các tài liệu chuyên môn có rất nhiều thuật ngữ để chỉ thuốc TDKD, cách phân biệt chưa hoàn toàn thống nhất và rõ ràng Có thể chia ra:

 Thuốc phóng thích kéo dài: chỉ chung các hệ trị liệu có khả năng giải phóng từ từ liên tục dược chất trong khoảng thời gian mong muốn (có thể hàng ngày hay hàng tháng) để duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị

 Thuốc phóng thích có kiểm soát: là thuốc TDKD nhưng ở mức cao hơn, bao hàm ý nghĩa duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong phạm vi điều trị và khu trú tác dụng của thuốc ở những phạm vi nhất định trong cơ thể

 Thuốc phóng thích theo chương trình: giống như thuốc phóng thích có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn

- Thuốc phóng thích có kiểm soát hay thuốc phóng thích theo chương trình đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao Tuy nhiên sự giải phóng và hấp thu dược chất từ một dạng thuốc trong cơ thể rất phức tạp, phụ thuộc vào nhiều yếu tố do đó nếu sự giải phóng hoạt chất không được hoàn thiện như yêu cầu cần thiết kế dạng thuốc thì hai dạng trên sẽ trở thành dạng TDKD thông thường Chỉ có các thử nghiệm theo dõi vitro về lượng thuốc được phóng thích theo thời gian, hoặc thử nghiệm in vivo, cũng như các thông tin chuyên môn chi tiết của nhà sản xuất mới giúp chúng ta xác định được các dạng bào chế trên cũng như cơ chế phóng thích hoạt chất

 Thuốc phóng thích nhắc lại: là những chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong phạm vi điều trị nhưng không hằng định

 Thuốc giải phóng tại đích: là các chế phẩm TDKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, tiết kiệm được dược chất và phát huy tối đa hiệu quả điều trị Đây cũng là hướng nghiên cứu cho thuốc điệu trị ung thư

- Cần lưu ý “sự phóng thích kéo dài” không nói lên ý nghĩa của “tác dụng kéo dài” Chỉ có những thử nghiệm về lâm sàng mới cho phép xác nhận một sự phóng thích kéo dài của hoạt chất, sẽ dẫn đến một hoạt tính trị liệu kéo dài

- Sự phân biệt trên chỉ mang tính chất tương đối Với các thuốc TDKD lưu hành trên thị trường, người ta dùng thuật ngữ retard để chỉ chung tất cả các dạng TDKD

II ƯU, NHƯỢC ĐIỂM CỦA THUỐC TDKD:

1 ƯU ĐIỂM:

- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm được dao động nồng độ thuốc/máu ( tránh được hiện tưởng đỉnh – đáy) do đó làm giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc

- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, tránh quên thuốc,

bỏ thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định, nâng cao hiệu quả điều trị Đặc biệt đối với những bệnh nhân bị bệnh mãn tính phải điều trị nhiều ngày như tiểu đường, huyết áp, tim mạch… trách được những cơn như cơn bộc phát do nồng

độ thuốc không đủ trong cơ thể

- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, tuy giá thành thường cao hơn dạng qui ước nhưng giá thành của cả liệu trình lại giảm

- Nâng cao SKD của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn Trong nhiều trường hợp, thuốc tập trung nồng độ cao ở nơi cần trị liệu, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc

2 NHƯỢC ĐIỂM:

- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay mẫn cảm thuốc thì không thải trừ ngay thuốc

- Không áp dụng được cho các hoạt chất mà sự khảo sát về mặt dược động học chưa được tiến hành một cách đầy đủ

- Không áp dụng được khi hoạt chất có liều lượng trị liệu yêu cầu thật chính xác, có nghĩa là khoảng cách giữa tác dụng trị liệu và tác dụng gây độc rất nhỏ

- Không áp dụng đối với các hoạt chất có tính tích tụ trong cơ thể

- Không áp dụng đối với các hoạt chất có thời gian bán hủy ngắn (< 2 giờ)

- Khi việc xây dựng công thức không hoàn chỉnh, có thể dẫn đến việc phóng thích hoạt chất dưới mức có tác dụng, hoặc ngược lại, sự phóng thích ồ ạt một lượng lớn hoạt chất có thể dẫn đến ngộ độc

- Dạng thuốc là một hệ thống thuốc và chứa nhiều liều, vì vậy, không thể bẻ ra hoặc phân chia nhỏ hoặc cắn vỡ viên ra trong miệng phải dùng nguyên viên

- Khi uống, quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa phụ thuộc rất nhiều yếu tố

do đó nếu có những sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh sẽ dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng

III YÊU CẦU CỦA HOẠT CHẤT DÙNG CHO DẠNG THUỐC CÓ TÁC DỤNG KÉO DÀI:

1 CÁC YẾU TỐ SINH HỌC:

1.1 Thời gian bán hủy t1/2

- Mục đích của dạng thuốc có tác dụng kéo dài là duy trì trong máu một nồng độ cần trị liệu trong một thời gian dài Để đạt được điều này thuốc phải vào hệ tuần hoàn với một vận tốc gần bằng vận tốc thuốc bị thải trừ

- Vận tốc thải trừ được diễn tả một cách định lượng, đó là thời gian bán hủy t1/2 Mỗi thuốc

có một vận tốc thải trừ riêng, là tổng số của các quá trình thải trừ bao gồm sự chuyển hóa thuốc, sự bài tiết nước tiểu và tất cả các quá trình khác đưa thuốc ra khỏi dòng máu

 Hoạt chất phải có t1/2 sinh học ngắn (thường từ 4 – 6 giờ) để có thể dùng nhiều liều trong dạng thuốc, nhưng giảm được số lần dùng trong ngày

 Các thuốc có t1/2 <2 giờ sẽ có bất lợi là phải đưa vào nhiều liều, tổng hàm lượng của một đơn vị thuốc có tác dụng kéo dài sẽ khá lớn, viên thuốc sẽ cồng kềnh quá cỡ Các

thuốc như furosemide, levodopa, ampicillin, cefalexin không thích hợp điều chế dạng thuốc có tác dụng kéo dài

 Nếu hoạt chất công tác có t1/2 khá lớn (>8 giờ) như digoxin, warfarin, phenyltoin không cần thiết kế điều chế dưới dạng tác dụng kéo dài vì bản thân thuốc đã có tác dụng duy trì rồi

1.2 Sự hấp thu:

- Mức độ và tốc độ hấp thu quyết định SKD của chế phẩm thuốc Dạng thuốc có tác dụng kéo dài phải có vận tốc phóng thích chậm hơn vận tốc hấp thu để kéo dài sự hấp thu

- Với thuốc uống, thời gian thuốc vào hệ thống thuốc đi qua vùng hấp thu của hệ tiêu hóa khoảng từ 8 – 12 giờ, bán thời gian hấp thu tối đa từ 3 – 4 giờ, hằng số tốc độ hấp thu tối thiểu từ 0.17 – 0.23 h-1 sẽ cho 80 – 95% dược chất được hấp thu Vì vậy các thuốc hấp thu chậm không nên điều chế dưới dạng TDKD

- Tính toán trên đây chỉ đúng trong trường hợp dược chất hấp thu đồng đều trên toàn bộ chiều dài đường tiêu hóa Trên thực tế, có những dược chất chỉ được hấp thu tại một phần nhất định của đường tiêu hóa (Riboflavin, sắt sulfat…) Với những dược chất này người ta khuyên không nên điều chế dạng TDKD vì dược chất không được hấp thu hết nên SKD thấp Một trong các biện pháp là duy trì thuốc tại dạ dày, cho phép phóng thích chậm, sau đó

sẽ vận chuyển đến vị trí hấp thu Các quan sát về sự phối hợp dùng thuốc với thức ăn có thể giúp thuốc có tác dụng duy trì, tuy nhiên sự biến thiên về tác dụng khá cao, không kiểm soát được Hiện nay có các phương pháp được đề nghị như sau:

 Điều chế các viên nén, viên nang, vi hạt có tỉ trọng thấp Khi uống, chúng sẽ nổi lên bề mặt của dịch vị, làm chậm sự di chuyển ra khỏi vùng dạ dày

 Dùng vật liệu dán sinh học Đây là dạng thuốc chứa một polime dính có ái lực với niêm mạc dạ dày, thường là lớp bao mucin Các chất dán sinh học này đã được dùng nhiều trước đây cho vùng miệng, mắt, âm đạo Hiện nay đang nghiên cứu áp dụng cho dạng uống

 Dùng chất hóa học (chất diện hoạt) giúp tăng cường sự xuyên thấm đối với các chất hấp thu yếu Các chất tăng cường này sẽ làm thay đổi tính chất của niêm mạc

tiêu hóa Tuy nhiên cần lưu ý rất nguy hiểm nếu niêm mạc bị thủng, bị biến đổi… sẽ

có nguy cơ thuốc hoặc các tác nhân tăng cường này gây độc tính cao

1.3 Liên kết (gắn) với protein huyết tương:

- Các thuốc trong máu thường ở dạng tự do có hoạt tính, và dạng liên kết protein huyết tương chưa có hoạt tính

- Các thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương thường được giữ lại lâu hơn, hoạt chất được phóng thích từ từ và tác dụng sẽ được kéo dài (coumarin, diazepam)

 Các hoạt chất này không thích hợp để điều chế dạng thuốc có tác dụng kéo dài

1.4 Sự phân bố:

- Sau khi hấp thu vào máu, thuốc được phân phối đến tổ chức để phát huy tác dụng điều trị

- Thể tích phân phối biểu kiến (Vd) liên quan đến nồng độ thuốc trong máu Cp và toàn bộ lượng thuốc trong cơ thể:

lý ở một tỷ lệ cao, do đó nồng độ thuốc trong máu không ổn định

Với các dược chất này tốt nhất là dùng dưới dạng tiền thuốc, sau khi qua ruột hoặc dưới tác dụng của men - sẽ giải phóng trở lại dược chất ban đầu hoặc chế dưới dạng cốt trao đổi

Thí dụ: Aloprenolol được chuyển hóa ở khắp các vùng thành ruột khi dùng ở dạng TDKD Levodopa thường bị chuyển hóa bởi men decarboxylase có tại thành ruột Để tăng tính khả dụng của thuốc, có thể phối hợp với một chất có khả năng ức chế men decarboxylase để giúp lượng levodopa được hấp thu nhiều hơn, và có thể kéo dài tác dụng trị liệu

2 CÁC YẾU TỐ LÝ HÓA:

2.1 Cỡ liều:

- Lượng dược chất chứa trong một đơn vị liều của thuốc TDKD thường lớn hơn dạng thuốc qui ước

Điều này có thể gây nguy hiểm nếu không khống chế tốc độ giải phóng dược chất

- Tuy nhiên, trên thực tế cỡ liều của thuốc TDKD cũng chỉ lớn đến mức khi trình bày dưới dạng bào chế, bệnh nhân còn chấp nhận được Đối với thuốc uống, một đơn vị liều tối đa cũng chỉ khoảng 0.5 – 1 g

 Để đảm bảo an toàn cho người bệnh, các dược chất có chỉ số điều trị thấp, khoảng trị liệu hẹp, không nên điều chế TDKD

2.2 Tính tan trong nước và sự ion hóa:

- Mục đích chính của thuốc TDKD là duy trì một sự hấp thu đều đặn dược chất để đạt được nồng độ thuốc/máu hằng định trong phạm vi điều trị Muốn được hấp thu trước hết dược chất phải hòa tan trong môi trường hấp thu, do vậy độ tan của dược chất ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình hấp thu của dược chất

 Với dược chất có độ tan nhỏ, tốc độ hòa tan sẽ hạn chế tốc độ hấp thu do đó không cần điều chế dạng TDKD ( <0.01 mg/ml)

 Với dược chất quá dễ tan trong nước, thường hấp thu nhanh và dễ gây hiện tượng đỉnh nồng độ máu vượt qua giới hạn an toàn tối thiểu, dẫn đến tác dụng không mong muốn Các dược chất này khó điều chế dưới dạng TDKD vì khó điều tiết tốc độ hấp thu

 Do vậy thuốc TDKD thường chứa các dược chất tương đối dễ tan trong nước (>0.01 mg/ml) Khi điều chế dạng TDKD, người ta tìm cách hạn chế tốc độ hòa tan của dược chất để kéo dài sự hấp thu nhằm duy trì nồng độ thuốc/máu trong phạm vi điều trị

- Khi điều chế dạng TDKD, độ tan của dược chất quy định cấu tạo của dạng thuốc Ví dụ: với dược chất ít tan thì không chọn hệ khuếch tán vì không tạo được sự chênh lệch nồng độ cần thiết

- Tuy nhiên với các thuốc dùng để uống thì sự hòa tan của dược chất còn phụ thuộc vào bậc thang pH của đường tiêu hóa Trên thực tế phần lớn các dược chất ở dạng acid yếu hoặc base yếu có độ tan thay đổi theo pH môi trường hòa tan

Thí dụ đối với thuốc có tính acid yếu, độ tan ở dạng ion hóa và dạng không ion hóa (S) phụ thuộc vào pH như sau:

St = So (1+10) (pH – pKa)Trong đó: St : độ tan của cả dạng ion hóa và không ion hóa

So: độ tan dạng ion không ion hóa

pKa: hằng số phân ly acid

 Trong dịch vị, ở độ acid cao (pH = 1-2) thuốc có tính acid yếu tồn tại dưới dạng không ion hóa Dạng này dễ thấm qua màng lipid, được hấp thu nhiều ở dạ dày

 Đến phần trên của ruột non, pH ít acid hơn (pH = 5-7) thuốc có tính acid yếu tồn tại dưới dạng ion hóa, ít được hấp thu hơn Do đó các dược chất có mức độ ion hóa quá cao không điều chế dạng TDKD

 Với base yếu thì ngược lại, các dược chất ít tan trong dịch ruột cũng không nên điều chế thuốc TDKD

Trong cùng một chế phẩm thuốc TDKD, người ta có thể phối hợp các dược chất có khả năng giải phóng và hấp thu ở các vùng pH khác nhau trong đường tiêu hóa để kéo dài tác dụng 2.3 Hệ số phân bố:

- Thuốc dùng đường uống phải vượt qua nhiều màng sinh học để tác dụng trị liệu ở các vùng khác nhau của cơ thể Phần lớn màng sinh học có bản chất lipoprotein do đó dược chất phải

có một hệ số phân bố thích hợp mới dễ thấm qua màng

- Hệ số phân bố (K) được xác định là tỷ lệ của phần thuốc trong tướng dầu (CD) so với tướng nước (CN) ở trạng thái cân bằng

K = CD/CN

 Các chất có hệ số phân bố khoảng 1.000 dễ khuếch tán qua màng

 Các chất có hệ số phân bố tương đối cao sẽ tan trong dầu nhiều hơn và rất ít tan trong nước Các chất này sẽ ở lâu trong cơ thể hơn vì sẽ định vị trong màng lipid của

tế bào ( như phenothiazine)

 Các chất có hệ số phân bố quá thấp sẽ khó thấm qua màng, kết quả là tạo ra một sinh khả dụng kém Các dược chất này đều không thích hợp cho thuốc TDKD

2.4 Tính ổn định:

- Một số dược chất khi dùng qua đường tiêu hóa sẽ bị giảm tác dụng do không bền trong môi trường acid hay môi trường kiềm hoặc bị phân hủy bởi hệ men Thuốc ở dạng rắn có vận tốc phân hủy ít hơn các dạng khác

Vì vậy phần lớn thuốc có tác dụng kéo dài hoặc có kiểm soát thường được điều chế ở dạng rắn

- Dạng TDKD có nhiều ưu điểm trong việc bảo vệ hoạt chất, hạn chế sự giảm tác dụng trong đường tiêu hóa

 Đối với thuốc không bền trong môi trường dạ dày, dạng TDKD sẽ có lợi vì thuốc được thiết kế để phóng thích ở những vị trí thuận lợi hơn như ở ruột non

 Đối với dược chất không bền trong pH dịch ruột thì dạng TDKD cũng không mang lại nhiều lợi điểm vì dược chất vẫn được giải phóng và hấp thu chủ yếu ở ruột non

3 CÁC YẾU TỐ KHÁC:

3.1 Đường dùng thuốc, dạng thuốc:

- Khi lựa chọn đường dùng thuốc như uống, tiêm, dán qua da… phải đáp ứng được sinh khả dụng cao

- Chọn lựa dạng bào chế thích hợp nhất cho bệnh nhân như viên nén, viên nang, thuốc tiêm, thuốc dán qua da…

3.2 Chỉ số trị liệu (IT = index therapeutique):

- Yêu cầu thuốc có tác dụng kéo dài phải có chỉ số trị liệu IT cao nghĩa là tỉ số giữa liều gây chết 50% (DL 50) và liều có tác dụng 50% (DE 50) càng lớn càng tốt; hoặc tỉ số giữa liều tối tối thiểu có tác dụng và liều tối thiểu gây chết càng lớn càng tốt

IT = DL50/DE50

- Các thuốc IT < 10 như digoxin, phenobarbital… không an toàn cho dạng thuốc TDKD

Yêu cầu này có một ý nghĩa rất quan trọng để giúp tránh những tai nạn nghiêm trọng trong trường hợp thuốc phóng thích hoạt chất không đoán trước được và ồ ạt

3.3 Mục đích, thời gian trị liệu, diễn biến bệnh:

- Cần phải xem xét kỹ lưỡng trước khi áp dụng hoạt chất để xây dựng công thức cũng như áp dụng trị liệu dạng thuốc có tác dụng kéo dài

- Thường áp dụng cho các trường hợp bệnh kinh niên ( tiểu đường, tim mạch, huyết áp….) hoặc phải dùng thuốc dài ngày (ngừa thai, cai thuốc lá, giảm đau ) hoặc muốn đưa thuốc đến nơi cần điều trị

3.4 Tác dụng không mong muốn:

- Chọn lựa hoạt chất có tác dụng không mong muốn ít nhất

- Trên nguyên tắc, đối với một hoạt chất, dạng thuốc có tác dụng kéo dài sẽ giảm được các tác dụng không mong muốn so với các dạng thuốc qui ước thông thường

- Hoạt chất khi sử dụng quá liều không xuất hiện tác dụng không mong muốn sẽ thích hợp,

an toàn cho dạng thuốc có tác dụng kéo dài

3.5 Nhịp sinh học:

- Thuốc được dùng phải phù hợp và không làm thay đổi nhịp sinh học của bệnh nhân

IV CÁC PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ:

1 PHƯƠNG PHÁP SINH LÝ (DƯỢC LỰC HỌC, TRỰC TIẾP):

- Điều này khó và ít được thực hiện vì dễ xảy ra nguy hiểm

- Thực hiện bằng cách thêm vào trong công thức thuốc một chất phụ có tính chất dược lực làm chậm các quá trình thải trừ, phân hủy hoặc khuếch tán của hoạt chất

1.1 Làm chậm sự thải trừ ở thận:

- Chất phụ (adjuvant) được dùng có cùng hệ số thanh thải với hoạt chất, sẽ được thải trừ cùng một kiểu như hoạt chất nhưng ưu tiên hơn

- Thí dụ dùng probennecide để giảm thải trừ của penicillin G

1.2 Làm chậm sự khuếch tán của hoạt chất:

- Thí dụ dùng adrenalin phối hợp trong thuốc gây tê tại chỗ như lidocaine dạng tiêm dưới da Adrenalin có tác dụng như một chất co mạch làm chậm sự khuếch tán của chất gây tê

1.3 Làm chậm sự mất hoạt tính của hoạt chất:

- Thí dụ nội tiết tố ACTH được dùng chung với polyphloretine phosphate, vì chất sau này ức chế enzyme chuyển hóa hormone này trong cơ thể

2 PHƯƠNG PHÁP HÓA HỌC (GIÁN TIẾP):

- Hoạt chất được chuyển thành dẫn chất ít tan trong nước, nhờ vậy thuốc sẽ được hấp thu cũng như thải trừ chậm hợn hoặc ở mức kiểm soát được

- Có nhiều phương pháp được ứng dụng

2.1 Muối hóa( salification):

- Chức acid của penicillin được muối hóa nhờ một base “nặng” (procain, quinine) Muối thu được có thời gian bán hủy rất cao so với penicillin G Muối quinine hoặc procain penicillinat được dùng tiêm bắp (IM) dưới dạng hỗn dịch, trong đó được phối hợp với một penicillin thông thường để đảm bảo nồng độ penicillin trong máu (*Bipenicillin)

- Dibenzyl etilendiamin penicillinat cũng được sự dụng dưới dạng này ở liều 600.000 đơn vị

để đảm bảo nồng độ penicillin trong máu khoảng 2 tuần

cơ thể và đưa đến tác dụng kéo dài theo thời gian

- Bản chất của acid được chọn có ảnh hưởng đến động học của sự phóng thích hormone như:

 Estradiol benzoate có thời gian tác dụng đến 24 giờ

 Estradiol hexahydro bezoat kéo dài thời gian tác dụng lên đến 15 ngày

2.3 Biển đổi phân tử các hoạt chất:

- Hoạt tính và tác dụng nhanh của loại thuốc ngủ loại barbituric này có liên quan đến tính tan trong dầu của chúng và thời gian tác dụng phụ thuộc vào sự phân hủy nhiều hoặc ít của hệ enzyme trong cơ thể

Vì vậy, bằng cách thay đổi bản chất những dây nối gắn trên nhân malonilure, ta có thể thay đổi tính thân dầu và sự chuyển hóa của những phân tử này để có tác dụng nhanh và kéo dài

Phân biệt 3 loại barbituric:

 Tác dụng nhanh như hexobarbital: giấc ngủ đến sau 5 phút khi dùng thuốc và kéo dài 3 giờ

 Tác dụng nhanh như secobarbital: giấc ngủ đến sau 15 phút sau khi dùng thuốc và

 Tác dụng nhanh như phenobarbital: giấc ngủ đến sau 45 phút sau khi dùng thuốc

và kéo dài 6 -10 giờ

Thí dụ: nhựa carboxylic và hoạt chất ở dạng base:

R – COOH + R’ NH2 > R – COO –NH3+ - R

Những chế phẩm này thường được dùng đường uống dạng viên nang, viên nén hay hỗn dịch uống, ở đường tiêu hóa xảy ra sự trao đổi giữa hoạt chất gắn trên nhựa và những ion của dịch tiêu hóa (dạ dày, ruột)

Thí dụ sự phóng thích hoạt chất base:

R – COO – NH3 – R’ + XCl  R – COO – X + R’ – NH2HCl

X = H nếu sự phóng thích hoạt chất này xảy ra ở dạ dày

X = Na+ nếu sự phóng thích xảy ra ở ruột

Sự phóng thích hoạt chất tùy theo nhiều yếu tố như: bản chất nhựa (sulfonic hoặc carboxylic), mức độ tạo mạch lưới của nhựa, cỡ hạt của nhựa…

Người ta có thể giảm vận tốc trao đổi trên bằng cách thêm vào phức chất “nhựa – hoạt chất: các nhựa ở dạng tự do để tăng sự cạnh tranh với các ion trong ống tiêu hóa, và làm chậm sự phóng thích hoạt chất