Đau kéo dài triền miên hàng tháng hằng năm - Đặc điểm của cơn đau thượng vị do loét HTT: Đau thượng vị khơng lan, đau quặn và đau khi đĩi; khoảng cách giữa các lần đau 2-6giờ, thời gian
LOÉT DẠ DÀY - HÀNH TÁ TRÀNG BS Trần Ngọc Ánh Bộ môn Nội tổng hợp - Trường Đại học Y Hà Nội Mục tiêu giảng dạy Nêu ñược xét nghiệm cần làm bệnh nhân loét dày HTT Chẩn đốn xác định bệnh nhân lt dày HTT Nêu ñược tên thuốc sử dụng ñiều trị loét dày HTT Nêu ñược phác ñồ ñiều trị diệt trừ Helicobacter pylori Nêu ñược phác ñồ ñiều trị loét dày ñợt tiến triển Nêu ñược phác ñồ ñiều trị loét HTTñợt tiến triển Nêu ñược phác ñồ ñiều trị loét trơ với ñiều trị loét dày HTT tái phát Hướng ñiều trị bệnh nhân loét dày HTT có biến chứng I Đại cương loét dày tá tràng Dịch tễ - Loét dày HTT bệnh thường gặp bệnh lý đường tiêu hố Tại Mỹ hàng năm có khoảng 500.000 ca mắc triệu ca loét dày HTT tái phát Theo thống kê khác Mỹ năm 1995 có triệu ca lt daỳ HTT ñến khám sở y tế Bệnh ñã tiêu tốn khoản chi phí lớn ngành y tế, ước chừng chi phí hàng năm cho bệnh tỷ ñến 10 tỷ Những tiến lớn việc tìm Helicobacter pylori thuốc ñiều trị loét dày HTT ñã làm giảm cách ñáng kể tỷ lệ tử vong bệnh - Loét dày thường gặp lứa tuổi 40-60, loét HTT thường gặp lứa tuổi trẻ hơn: 20-50 tuổi - Tỷ lệ nam/ nữ loét dày, 3/1-4/1 loét HTT Chẩn đốn xác định lt dày HTT 2.1 Lâm sàng * Đau thượng vị: triệu chứng thường gặp bệnh nhân loét dày HTT Triệu chứng xuất 94% bệnh nhân loét dày HTT, số trường hợp bệnh nhân có triệu chứng khó chịu tức nặng thượng vị - Đặc ñiểm ñau loét dày HTT: Đau kiểu nóng bỏng, vị trí vùng thượng vị, không lan, xuất sau ăn 2-3 hay lúc nửa ñêm, giảm ñi ăn hay dùng thuốc trung hoà axit - 10% bệnh nhân loét dày HTT bệnh nhân có dùng thuốc chống viêm khơng steroid phát bệnh giai đoạn có biến chứng xuất huyết tiêu hố, thủng dày - Đặc ñiểm ñau thượng vị loét dày: Đau thượng vị không lan, ñau kiểu quặn xoắn, khoảng cách lần ñau từ 1-4h; ñau giảm nhanh chóng sau dùng thuốc trung hoà axit Đau kéo dài triền miên hàng tháng năm - Đặc ñiểm ñau thượng vị loét HTT: Đau thượng vị không lan, ñau quặn ñau ñói; khoảng cách lần ñau 2-6giờ, thời gian tiến triển từ 2-4 tuần, đau thường xảy vào mùa đơng, đau xảy tự nhiên hay có dùng thuốc chống viêm không steroid * Các triệu chứng khác - Nôn, buồn nôn + Nôn sớm sau ăn loét tâm vị, tâm vị + Nôn muộn sau ăn: hẹp môn vị, loét tiền môn vị, hành tá tràng - Ợ hơi, ợ chua - Thiếu máu thiếu sắt - Xuất huyết tiêu hoá - Gầy sút - Khám bụng bình thường vùng thượng vị tăng cảm giác đau - Thầy thc cần ý yếu tố + Tiền sử gia đình + Thuốc + Rượu + Do dùng thuốc chống viêm không steroid 2.2 Các xét nghiệm cận lâm sàng * Nội soi dày HTT: xét nghiệm hàng ñầu tiêu chuẩn vàng giúp cho chẩn đốn xác định lt dày HTT Nội soi có tác dụng xác định vị trí ổ lt, kích thước ổ lt hình dạng ổ loét, tiến triển ổ loét ñã liền sẹo hay chưa, biến chứng có xuất huyết tiêu hố Đồng thời qua nội soi can thiệp biện pháp ñiều trị tiêm cầm máu ổ loét, clip hay laser 10% trường hợp ổ loét bị bỏ sót qua nội soi * XQ dày tá tràng: khơng cịn định với chẩn đốn lt kinh điển - Chỉ chụp XQ dày tá tràng khi: ung thư thể thâm nhiễm, có chống định nội soi, chuẩn bị phẫu thuật, khơng có điều kiện làm nội soi * Cơng thức máu: ñánh giá mức ñộ thiếu máu * Xét nghiệm phát HP: Có nhiều phương pháp phát HP nhiên phạm vi giới thiệu phương pháp áp dụng tuyến huyện xã - Test Urease: HP với lượng urease tiết ra, có tác dụng phân huỷ urê có mơi trường thành NH4+ HCO3- làm tăng pH>6.0 dẫn ñến thay ñổi màu cảu chất thị pH phenol từ màu vàng sang màu hồng cánh sen - Mô bệnh học: lát cắt, người ta quan sát thấy HP có dạng xoắn khuẩn nằm lớp niêm dịch, lớp biểu mô bề mặt hay khe thấy tế bào * Một số xét nghiệm chuyên sâu bệnh loét dày HTT: Định lượng gastrin, Test ño chức tiết dày, Siêu âm nội soi hay Chụp cắt lớp ổ bụng Các xét nghiệm ñược ñịnh trường hợp ñặc biệt bác sỹ chuyên khoa tiêu hoá sở y tế chuyên sâu Biến chứng loét dày HTT 3.1 Xuất huyết tiêu hoá - Gặp 15% trường hợp loét dàyHTT tăng cao cách ñáng kể bệnh nhân sử dụng thuốc chống viêm không steroid Khoảng 10-20% bệnh nhân xuất huyết tiêu hố lt dày HTT mà khơng có tiền sử bệnh trước - Triệu chứng: Nơn máu, ngồi phân đen, thiếu máu tuỳ theo mức độ máu Có thể có triệu chứng shock máu trường hợp nặng: Bệnh nhân hoa mắt chóng mặt vã mồ hơi, mạch nhanh huyết áp tụt 3.2 Thủng dày - Biến chứng gặp so với xuất huyết tiêu hoá gặp nhiều so với hẹp môn vị, biến chứng gặp 7% bệnh nhân xuất huyết tiêu hoá - Triệu chứng: Đau ñột ngột dội vùng thượng vị, bệnh nhân có shock đau Khám bụng cứng gỗ, phản ứng thành bụng XQ ổ bụng có liềm 3.3 Thủng dày bít Cơ chế bệnh sinh giống thủng tạng rỗng nhiên chất chứa dày ñược quan khác bít lại, thủng dày thường gan trái bít lại 3.4 Hẹp mơn vị.: Biến chứng ngày gặp xuất nhiều thuốc ñiều trị - Triệu chứng: bệnh nhân ñau thương vị liên tục, nôn thức ăn ngày hôm trước Thay đổi tồn trạng Chụp dày có tượng ứ ñọng thức ăn dày II Các thuốc ñiều trị loét dày HTT Điều trị loét dày hành tá tràng ñã ñạt ñược tiến vượt bậc thập kỷ gần ñây Việc ñời hàng loạt thuốc chống tiết axit ñiều trị diệt trừ Helicobacter pylori ñã làm thay ñổi hẳn hướng ñiều trị, bệnh trở thành bệnh ñiều trị nội khoa ñiều trị ngoại khoa ñặt trường hợp có biến chứng hay loét trơ với ñiều trị Điều trị loét dày HTT trước năm 1970 chủ yếu dùng thuốc trung hoà axit, thuốc tác ñộng lên hệ cholinergic, thay ñổi chế ñộ ăn nghỉ ngơi Đến năm 1977 thuốc gắn lên quan thụ cảm H2 ñược ñưa vào sử dụng lần ñầu tiên Mỹ ñã thu ñược thành công lớn với tỷ lệ liền vết loét từ 80-95% trường hợp sau 6-8 tuần ñiều trị Trong thập kỷ việc ñời thuốc ức chế bơm proton phát vai trò HP bệnh loét dày HTT ñã tạo nên bước ngoặt vĩ ñại việc ñiều trị bệnh Các thuốc trung hoà ức chế tiết axit 1.1 Thuốc trung hoà axit 1.1.1 Dược học - Các thuốc trung hồ axít với thành phần chủ yếu muối nhơm canxi, magie Thuốc sử dụng sau ăn - Cơ chế tác dụng: thuốc tác ñộng lên hệ prostaglandin niêm mạc dày, kết hợp với EGF, kích thích tiết lớp nhầy bicarbonat, bảo vệ dịng máu ni dưỡng niêm mạc, gắn với axit mật ức chế hoạt tính pepsin - Thuốc ñược dung nạp tốt bệnh nhân có chức thận bình thường Tác dụng phụ chủ yếu ỉa chảy 1.1.2 Các biệt dược liều lượng sử dụng (Stocel, Stomafar, Stomalen, Relcer, Triamford, Varogel, Antacil, Atigas, Beargel, Digel, Doeftacid, Gastrofast, Kremil S): 2-3 viên/ngày 1.2 Thuốc ức chế tiết axit 1.2.1 Thuốc gắn lên quan thụ cảm H2 Bảng Các hệ antiH2 liều lượng cách dùng Đặc tính Cimetidine Ranitidine Nizatidine Famotidine Khả ức chế tiết axit Liều tương ñương Khả sinh học Thời gian ñạt nồng ñộ cao huyết tương (giờ) t/2 (giờ) Bài tiết qua nước tiểu Hàm lượng 4-8 4-8 20-50 1600mg 60-80% 1-2 300mg 50-60% 1-3 300mg 90-100% 1-3 40mg 40-50% 1-3 1,5-2,5 50% 2-3 30% 1-2 >90% 2,5-4 30% 200mg 300mg 400mg 300mg 400mg 800mg 150mg 300mg 150mg 300mg 20mg 40mg 150mg lần 300mg 150mg lần 300mg 20mg lần 40mg 40mg 150mg/ngày Chưa chứng minh 150mg/ngày Liều ñiều trị ñợt cấp loét HTT Liều ñiều trị ñợt cấp loét dày Liều ñiều trị ngăn ngừa tái phát 800mg/ngày 400mg/ngày 20mg/ngày * Dược học - Các hệ thuốc dược FDA công nhận: Cimetidine, Ranitidine, Famotidine, Nizatidine - Cơ chế tác dụng: thuốc có tác dụng ức chế có đảo ngược cạnh tranh với tác dụng ức chế tiết axit histamin invivo Tất thuốc antiH2 hấp thu nhanh chóng ruột non, khơng bị tác ñộng thức ăn dày niên bị giảm tác dụng thuốc trung hoà axit hay sucralfate 30% trường hợp * Các biệt dược liều lượng sử dụng: 1.3 Các thuốc ức chế bơm proton Bảng 2: Biệt dược liều sử dụng thuốc ức chế bơm proton Thuốc Omeprazole Lansoprazole Pantoprazole Rabeprazole Esomeprazole Biệt dược Romesec, Dotrome, Durosec, Getzone, Hycid20 Prazex, Propilan, Anzo, Bivilans, Interlansil, Lansoprol Pantoloc, Pantoprazol, Prasocid, ProtinP Pariet, Ramprazole, Veloz, Intas Rabium20 Nexium Viên (mg) 20 40 Loét HTT Loét dày 2040mg/ngày*2-4 tuần 20-40mg/ngày*4-8 tuần Loét AINS: 20mg/ngày*4-8 tuần 30 30mg/ngày*4 tuần 30mg/ngày*8 tuần 20 40 40mg*2/ngày*4 tuần 40mg*2/ngày*4 -8tuần 10 20 20mg/ngày*4-8 tuần 20mg/ngày*6-12 tuần 20 40 2040mg/ngày*4 tuần 20-40mg/ngày*4-8 tuần Loét AINS:20mg/ngày*4-8 tuần 1.3.1 Dược học - Hiện có loại ức chế bơm proton sử dụng rộng rãi là: Omeprazole, Esomeprazole, Lansoprazole, Pantoprazole Rabeprazole Tất thuốc ức chế bơm proton có tác dụng ức chế tiết axit axit kích thích Chúng có tác dụng giảm tiết axit dày thông qua ức chế bơm H+K+ATPaseSau dùng liều Omeprazole theo ñường uống, tác dụng ức chế tiết axit ñạt hiệu tối ña sau giờ, BAO bị ức chế 66% tiết axit kích thích bị ức chế 71% - Các thuốc ñều ñược dung nạp tốt 1.3.2 Các biệt dược liều lượng cách sử dụng: xem bảng 2 Các thuốc có tác dụng bảo vệ niêm mạc dày 2.1 Sucralfate 2.1.1 Dược học - Sucralfate có nhiều chế tác dụng bệnh loét dày HTT: thuốc kết hợp với protein mô tạo thành hàng rào chắn ngăn chặn tác dụng hấp thu axit mật pepsin, làm chậm khuyếch tán thành thần chứa axit vào lòng dày, có tác dụng bình ổn lớp niêm mạc dày Ngồi cịn có tác dụng lên bề mặt vùng tăng sinh tế bào tăng lớp nhày niêm mạc dày Thuốc gắn với lớp biểu mỏ yếu tố tăng trưởng fibroblast tác ñộng lên vận mạch, hình thành mơ hạt tái tạo lại lớp biểu mô ổ loét Thuốc cịn kích thích tiết nhày tiết bicarbonat có tác dụng cải thiện hệ thống bảo vệ niêm mạc dày -3% bệnh nhân có táo bón dùng thuốc * Liều lượng cách sử dụng: Sucralfate (Sucrahasan) coi có tác dụng làm liền vết loét ngang với thuốc tác dụng lên quan thụ cảm H2 với liều 1g * 4lần/ngày (2g*2lần/ngày)*4-8 tuần 2.2 Các dẫn chất có chứa bismuth * Dược học Các dẫn chất Bismuth dùng đơn độc hay dùng phác ñồ ñiều trị diệt trừ HP - Có loại Bismuth sử dụng rộng rãi giới + Colloidal bismuth subcitrate (CBS): viên 120mg có chứa 108mg bismuth + Bismuth subsalicylate(BBS): dạng uống 30ml có chứa 303mg bismuth 260mg salicylate hay dạng viên có chứa 151mg bismuth 102mg salicylate CBS bị cấm sử dụng Mỹ lại ñược sử dụng rộng rãi châu Âu BBS ñược sử dụng rộng rãi Mỹ Cả loại Bismuth phức hợp muối bismuth khơng hồ tan nước tác dụng môi trường axit trung tính - Cơ chế tác dụng Bismuth cịn chưa làm sáng tỏ hồn tồn Nó khơng có tác dụng lên việc tiết axit có tác dung nhỏ lên hoạt tính peptic Thuốc có tác dụng liền ổ loét hình thành nên phức hợp glycoprotein bismuth bảo vệ lớp niêm mạc dày khỏi tác dụng tiêu hố pepsin Bismuth có tác dụng tạo thành lớp bảo vệ niêm mạc dày, kích thích lớp niêm mạc tiết prostaglandinE2 tiết Bicarbonate Thuốc cịn có tác dụng ức chế phát triển Helicobacter pylori - Có độc tính với thần kinh * Liều lượng cách sử dụng: Trymo 120mg*4viên/24h*4-8 tuần 2.3 Các ñồng phân Prostaglandin * Dược học - Các chất ñồng phân Prostalandin ñược sử dụng rộng rãi lâm sàng bao gồm + PEG2: arbaprostil, enprostil, trimosprostil + PEG1: misoprostol, rioprostol Tuy nhiên có Misoprostol FDA cơng nhân dụng ñiều trị loét dày tá tràng - Cơ chế tác dụng: Misoprostol có tác dụng ức chế tiết axit kích thích hệ thống bảo vệ niêm mạc dày - 10-30% bệnh nhân có ỉa chảy dùng thuốc * Liều lượng cách sử dụng Misoprostol (viên-200mcg)(Alsoben, Misoprostol Stada): 1viên*4 lần/ngày*4-8 tuần Các thuốc tác ñộng lên hệ thần kinh thực vật: ñược sử dụng tác dụng phụ nhiều tác dụng liền ổ loét 6.1 Anticholinergic - Các thuốc tác dụng chọn lọc hay không chọn lọc lên hệ cholinergic có tác dụng ức chế tiết axit vưa phải, thuốc có tác dụng làm giảm BAO 50% axit tiết kích thích 30% - Các thuốc: Atropin, Pirezepine, Telenzeipine - Hiện ñược sử dụng ñiều trị loét dày HTT 6.2 Thuốc chống trầm cảm vịng: - Thuốc có tác dụng giảm tiết vưa phải axit tiết pepsin qua trung gian hệ cholinergic quan thụ cảm H2 - Thuốc có nhiều tác dụng phụ nên khơng cịn sử dụng điều trị thực hành 6.3.Carrbenoxolone: khơng cịn sử dụng thực hành ñiều trị III Điều trị loét dày HTT tiến triển Thuốc trung hoà giảm tiết axit * Thuốc trung hoà axit: 120-200mmol/ngày*4 tuần * Thuốc ức chế tiết axit * Thuốc tác ñộng lệ hệ cholinergic 2.Thuốc tăng cường hệ thống bảo vệ * Sucralfate * Dẫn chất Bismuth * Các ñồng phân Prostaglandin IV Điều trị diệt trừ Helicobacter pylori Phác ñồ thuốc -Bismuth viên*4lần/ngày -Metronidazole 250mg*4lần/ngày -Tetracycline: 500mg*4lần/ngày Phác đồ thuốc có thuốc ức chế bơm proton -PPI*2 lần/ngày -Amoxicillin 1000mg*2lần/ngày -Clarithromycin 500mg*2lần/ngày (Hoặc Metronidazole 500mg*2lân/ngày) Phác ñồ thuốc -PPI*2 lần/ngày -Bismuth viên*4lần/ngày -Metronidazole 500mg*3lân/ngày -Tetracyline 500mg*3-4 lần/ngày Các thuốc kháng sinh * Metronidazol/Tinidazole * Amoxixilin * Clarithromyxin * Tetraxyclin * Furazolidone * Rifabutin * Fluoroquinolones Các thuốc ñiều trị ñặc hiệu * Dẫn chất Bismuth * Ranitidine Bismuth Citrate * Thuốc ức chế bơm proton Khuyến cáo ñiều trị 3.1.Phác ñồ ñiều trị * Phác ñồ thuốc: kháng sinh + thuốc ức chế bơm proton: * Phác ñồ thuốc: kháng sinh+1 thuốc ức chế bơm proton * Phác ñồ thuốc: khán sinh+2 thuốc ñặc hiệu 3.2 Khuyến cáo ñiều trị: thời gian ñiều trị 10-15 ngày V Điều trị phòng ngừa tổn thương dày HTT dùng thuốc chống viêm không steroid Điều trị loét tiến triển 1.1 Các thuốc sử dụng * Các thuốc ức chế tiết axit - Các thuốc tác ñộng lên quan thụ cảm H2: có tác dụng với ổ loét nhỏ thời gian tuần - Các thuốc ức chế bơm proton - Omeprazole: 20-40mg/24giờ*4-8 tuần - Esomeprazole: 20mg/24h*4-8 tuần * Misoprostol: viên 4lần/24giờ*4-8 tuần * Các thuốc bảo vệ niêm mạc dày: Khơng có tác dụng 1.2 Khuyến cáo ñiều trị - Ngừng AINS ñiều trị cho phép - Ổ loét lớn có biến chứng: thuốc ức chế bơm proton Điều trị phòng ngừa ổ loét 2.1.Các thuốc sử dụng * Các đồng phân Prostaglandin: có hiệu thuốc tác dụng lên quan thụ cảm H2 Liều: 1viên*4 lần/24 * Các thuốc bảo vệ niêm mạc dày: Sucralfate * Các thuốc ức chế tiết axit - Omeprazole: 20mg/ngày - Esomeprazole: 20mg/ngày 2.2 Khuyến cáo ñiều trị - Với bệnh nhân có tiền sử loét dùng AINS: Misoprostol - Bệnh nhân có HP dương tính: điều trị diệt trừ HP trước dùng AINS VI Điều trị phòng ngừa tái phát ổ loét: 50-60% bệnh nhân loét dày HTT có tái phát sau điều trị vịng 1-2năm Điều trị phịng ngừa tái phát ổ loét * Thuốc tác ñộng lên quan thụ cảm H2: nửa liều công*6tháng-1 năm * Sucralfate: 1g* 2lần/6 tháng * Các thuốc khác: thuôc trung hồ axit Điều trị trì, diệt trừ Helicobacter pylori loét tái phát Khuyến cáo ñiều trị loét tái phát: - Điều trị diệt trừ HP yếu tố để phịng tái phát ổ loét - Khi dùng thuốc ức chế tiết axit kéo dài: gây tượng tăng gastrin máu, tăng vi khuẩn lòng dày, ruột; tượng thiểu axit dày gây nên viêm teo dày, tăng nguy nhiễm khuẩn, tăng nitrate, Nitrite yếu tố gây ung thư dày Loét trơ với ñiều trị 5-10% ổ lt trơ với điều trị.Ơ lt coi trơ với ñiều trị: sau ñiều trị tuần ổ loét không liền 4.1 Các yếu tố ảnh hưởng - Dùng thuốc khơng đủ liều - Nhiễm trùng HP - Bệnh nhân ngừng thuốc ñỡ ñau - Hút thuốc 4.2 Đánh giá ñiều trị loét trơ - Ngừng hút thuốc - Thận trọng dùng thuốc giảm đau chống viêm - Đánh giá tình trạng nhiễm HP - Định lượng Gastrin máu ñể loại trừ hội chứng Zollinger-Ellison 4.3.Khuyến cáo ñiều trị - Omeprazole:40mg/ngày - Diệt trừ HP - Duy trì thuốc tác dụng lên quan thụ cảm H2 nửa liều VII Điều trị biến chứng loét dày HTT Xuất huyết tiêu hoá - Xuất huyết tieu hoá loét dày tá tràng khống chế 80% trường hợp Việc điều trị phải có phối hợp chặt chẽ bác sỹ tiêu hoá ngoại khoa 1.1 Đánh giá xuất huyết tiêu hoá: * Qua nội soi phân loại ổ loét sau: Theo phân loại Forrest Finlayson’s Týp 1: Xuất huyết tiêu hoá ñang tiến triển 1a: ổ loét ñang phun máu ñỏ thành tia 1b: ổ loét ñang rỉ máu ñỏ Týp 2:Xuất huyết tiêu hố 2a: có mạch máu đáy ổ lt khơng có chảy máu 2b: có cục máu đơng 2c.có cục máu đơng đen 10 Týp 3: ñáy ổ loét * Dựa vào lâm sàng nội soi việc ñánh giá bệnh nhân xuất huyết tiêu hố tiến hành sau Các yếu tố Điểm số 80 HA tâm thu100lần/phút Suy tim, thiếu máu tim, số biến chứng khác Chẩn đốn nội soi Mallory Weiss, khơng xác định tổn thương Khơng có thối triển ác tính Tổn thương ác tính Dấu hiệu ổ lt Khơng hay có máu đen ổ lt Suy thận Suy gan Đơng máu rải rác lịng mạch Máu dày, tổn thương mạch ổ loét Số ñiểm tối ña 11 1.2 Điều trị qua nội soi * Tiêm cầm máu qua nội soi: dùng adrenalin 1/10.000 tiêm cầm máu qu nội soi hay chất tiêm xơ khác, nước muối ưư trương * Phương pháp dùng nhiệt qua nội soi: Dùng heat probe áp vào tổn thương * Cácphương pháp cầm máu học: clip cầm máu 1.3 Điều trị thuốc ức chế tiết axit: dùng thuốc tác ñộng lên quan thụ cảmH2 hay thuốc ức chế bơm proton 1.4 Phẫu thuật: Khi can thiệp qua nội soi làm ngừng chảy máu, máu nhiều dày không tiêm cầm máu được, hay xuất huyết tiêu hố tái phát Thủng thủng bít dày: Phẫu thuật Hẹp môn vị: Phẫu thuật hay can thiệp qua nội soi 11 TÀI LIỆU THAM KHẢO NJ Talley., CJ Martin (1996) Clinical Gastroenterology Page 50-91 B Cryer., SJ Spechler Peptic Ulcer Disease MFeldman, LS Friedman, LJ Brandt (2006) Gastrointestinal and Liver Disease Saunders Elsevier Page 1089-1111 YBenhamou., WBerrebi., D Gargot.(1994) Ulcer gastrique, Ulcer duodenale HepatoGastroenterologie Estem Page 231-239 J D Valie, H Cohen, L Laine 2002.Acid Peptic Disorders, Textbook og Gastroenterology Volume Page 1370-1381 12