Bài giảng Kiểm nghiệm tạp chất liên quan (Related Compound Test, Impurity Test)

Trang 1 Kiểm Nghiệm Tạp Chất Liên QuanRelated Compound Test, Impurity TestPGS.TS.. Nguyễn Đức Tuấn Trang 2 Kiểm nghiệm tạp chất liên quanMục tiêu: Trình bày đượcNhững thách thức hiện n

Trang 1

Kiểm Nghiệm Tạp Chất Liên Quan

(Related Compound Test, Impurity Test)

PGS.TS Nguyễn Đức Tuấn

Bộ môn Hóa phân tích – Kiểm nghiệm Khoa Dược – Đại học Y Dược TPHCM

Trang 2

Kiểm nghiệm tạp chất liên quan

Mục tiêu: Trình bày được

 Những thách thức hiện nay trong kiểm nghiệm tạp chất liên quan

 Định nghĩa tạp chất liên quan, nguồn gốc, phân loại, tạp chất gây đột biến

gen

 Các hướng dẫn và qui định hiện nay về tạp chất liên quan

 Nguồn gốc và kiểm soát tạp chất hữu cơ trong dược chất mới, thuốc mới

và tạp đồng phân

 Một số cơ chế phân hủy thuốc

 Qui trình định danh và đánh giá tạp chất liên quan

 Kỹ thuật phân tích được áp dụng trong kiểm nghiệm tạp chất liên quan

 Thẩm định qui trình phân tích tạp chất liên quan theo ICH, Asean

Trang 3

Kiểm nghiệm tạp chất liên quan

Nội dung

 Giới thiệu - Những thách thức hiện nay trong kiểm nghiệm tạp chất liên quan

 Định nghĩa - Nguồn gốc - Phân loại

 Tạp chất gây đột biến gen

 Các hướng dẫn và qui định hiện nay

 Tạp chất hữu cơ trong dược chất mới

 Tạp chất hữu cơ trong thành phẩm

 Tạp đồng phân

 Kỹ thuật phân tích

 Định danh và đánh giá tạp chất

 Một số ví dụ minh họa

 Thẩm định qui trình phân tích tạp chất liên quan theo ICH, Asean (Thầy Dũng)

 Câu hỏi thảo luận

Trang 4

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

 Tạp chất liên quan (tạp chất) có thể xuất hiện trong quá trình sản xuất nguyên liệu theo các con đường: tổng hợp hóa học, chiết xuất, nuôi cấy tế bào/lên men, bán tổng hợp từ hợp chất tự nhiên

 Để sản xuất nguyên liệu chất lượng cao: cần hiểu rõ nguồn gốc, kiểm soát được tạp chất

 Tá dược và tạp chất trong tá dược có thể làm ổn định hoặc mất ổn định thuốc

 Nhiều hướng dẫn và qui định về kiểm soát tạp chất

 Kỹ thuật phân tích: tăng độ nhạy và mở rộng khoảng động học/tuyến tính

để vừa định lượng dược chất và vừa kiểm tra tạp chất

Giới thiệu

Trang 5

 Cách đây khoảng 20 năm thì khái niệm kiểm tra tạp chất trong dược phẩm còn rất

mơ hồ Hiện nay thì đó là nhân tố chính quyết định chất lượng của sản phẩm

 Đặc biệt chú ý đến các tạp chất gây đột biến gen tồn tại trong dược phẩm Vì vậyđiều cần thiết là phải kiểm soát được nguồn gốc cũng như các phản ứng sinh ra tạpchất trong suốt quá trình sản xuất thuốc

 Định tính sự có mặt của các tạp chất có trong thuốc là bước đầu tiên

 Kiểm tra các phản ứng xảy ra trong quá trình sản xuất nguyên liệu chính là cách đểbiết được sự tồn tại của tạp chất loại nào

 Sử dụng kỹ thuật sắc ký (LC-PDA, LC-MS, …) để kiểm tra sự hiện diện của các tạpchất trong nguyên liệu đầu vào, các sản phẩm trung gian là phương tiện hữu ích đểkiểm soát độ tinh khiết của thuốc, đó cũng chính là biện pháp bảo vệ người tiêudùng

Giới thiệu

Trang 6

Những thách thức hiện nay

 Ngày 16/11/2007: Công ty dược phẩm Ranbaxy thu hồi 73 triệu viên

gabapentin do hàm lượng tạp chất (loại 3 theo nguy cơ gây đột biến gen)

vượt quá giới hạn cho phép, theo yêu cầu của FDA (FDAnews Drug Daily Bulletin)

 Errin, Camila (Viên nén Norethindrone) của Teva Pharmaceuticals và USA Inc, bị thu hồi do chỉ tiêu tạp chất không đạt và xuất hiện 1 tạp mới là N- Butyl-Benzen Sulfonamid (NBBS) trong khi kiểm nghiệm tạp chất

 Sirô ranitidin của Actavis South Atlantic LLC bị thu hồi do tạp chất C của ranitidin vượt quá mức chất lượng sau 9 tháng theo dõi độ ổn định

 Seasonale, Camrese (Viên nén Levonorgestrel/Ethinyl Estradiol Tablets) của Teva Pharmaceuticals và Sellersville, PA bị thu hồi do chỉ tiêu tạp chất không đạt

Trang 7

Những thách thức hiện nay

 Việc kiểm soát các tạp chất liên quan trong nguyên liệu và đặc biệt là trong thành phẩm tương ứng chưa được quan tâm nhiều tại Việt Nam vì một số lý

do như một số tạp chất chuẩn vẫn chưa có hoặc nếu có thường rất đắt tiền

và phải mua từ nước ngoài

 Trong khi đó, phần lớn các chuyên luận trong Dược điển nước ngoài (USP,

EP, BP) và một số chuyên luận trong dược điển Việt Nam IV bắt buộc phải kiểm soát tạp chất liên quan

 Gần đây, cục Quản lý Dược Việt Nam đã có yêu cầu phải kiểm tra tạp chất liên quan một cách chặt chẽ trong nguyên liệu và thành phẩm đăng ký cho sản xuất và lưu hành

Trang 8

Trang 9

Nguồn gốc

Nguyên liệu tổng hợp dược chất

Sản phẩm trung gian của phản ứng

Dược chất (bảo quản)

Thành phẩm (sản xuất & bảo quản)

Tạp chất của nguyên

liệu đầu vào

Sản phẩm phụ

Tạp phân hủy

Trang 10

Phân loại

Hữu cơ

Vô cơ

Dư lượng dung môi Tạp chất

Nguyên liệu đầu vàoSản phẩm phụ

Sản phẩm trung gianSản phẩm phân hủyThuốc thử

Phối tửChất xúc tác

Trang 11

Tạp chất có nguy cơ gây độc ?

O

OR OH

Dimerisation O

HO

O

OR OH

Dimerisation O

Trang 12

Tạp chất có nguy cơ gây độc ?

Sản phẩm thế không đúng vị trí hoặc

thế 2 vị trí có thể xảy ra

X X

- Các chất có cấu trúc hóa học thuộc nhóm

“cấu trúc cảnh báo” (alert structures) đượcxem có nguy cơ gây đột biến gen

Trang 13

Tạp chất gây đột biến gen

 Là những tạp chất tác động lên vật liệu di truyền (AND) bằng cách gây đột biến: phá vỡ cấu trúc nhiễm sắc thể, sắp xếp lại trình tự các base nucloeotid, liên kết đồng hóa trị hoặc chèn vào AND trong quá trình sao chép

Trang 14

Phân loại theo nguy cơ gây đột biến gen

Gây đột biến

gen và ung

thư

Gây đột biến gen nhưng nguy cơ gây ung thư chưa được biết

Có cấu trúc cảnh báo, không liên quan tới cấu trúc của dược chất và nguy cơ gây đột biến gen chưa được biết

Có cấu trúc cảnh báo, liên quan tới cấu trúc của dược chất

Không có cấu trúc cảnh báo hoặc có đủ bằng chứng không gây đột biến gen

Trang 15

Các hướng dẫn và qui định hiện nay

US FDA

 Bộ luật liên bang (Code of federal Regulations, CFR) yêu cầu các công ty dược phải đảm bảo tính đồng nhất, độ ổn định, chất lượng và độ tinh khiết/hàm lượng của dược chất và thành phẩm

 21CFR312: áp dụng cho dược chất mới

 21CFR314: áp dụng cho thuốc mới được FDA phê chuẩn đưa ra thị trường

 21CFR211: GMP hiện tại

EMEA (European Medicines Agency)

 Hướng dẫn của ICH [Q3A(R2)]: tạp chất trong dược chất mới

 Hướng dẫn của ICH [Q3B(R2)]: tạp chất trong thuốc mới

Trang 16

Hướng dẫn của ICH [Q3A(R2)]: tạp chất trong dược chất mới

 Khuyến cáo hàm lượng tạp chất có thể chấp nhận được trong một dược chất

vì sự an toàn cho bệnh nhân

 Các tạp chất có hàm lượng ít hơn 1% phải được báo cáo với hai số có nghĩa sau dấu phẩy

Liều dược chất tối

0,15% hoặc 1,0 mg/ngày (bất kỳ giá trị nào thấp hơn)

Trang 17

 Trường hợp không thể định tính được tạp chất, cần có bảng tóm tắt các nghiên cứu

đã thực hiện để chứng minh rằng những nỗ lực không thành công

 Không cần thiết phải định tính tạp chất có hàm lượng không cao hơn ngưỡng địnhtính

 Tuy nhiên, nên xây dựng qui trình phân tích các tạp chất (ở hàm lượng không cao hơnngưỡng định tính) có khả năng gây độc hoặc ảnh hưởng tới tác động dược lý củadược chất

Trang 18

an toàn đã được biết

Dư lượng dung môi

 Việc kiểm soát dư lượng dung môi được sử dụng trong quá trình sản xuất dược chất

mới nên được tham khảo theo hướng dẫn của ICH Q3C (R5) Guideline for Residual

Solvents

Trang 19

Ví dụ báo cáo kết quả phân tích tạp chất

 Liều tối đa mỗi ngày 0,5 g

 Ngưỡng báo cáo = 0,05%

Tổng lượng tạp chất hàng ngày được tính toán (TDI) (mg) (Kết quả được làm tròn

đến mg)

Hành động

Định tính(trên ngưỡng 0,10%)

Thử nghiệm tính

an toàn sinh học(trên ngưỡng 0,15%)

Trang 20

Ví dụ báo cáo kết quả phân tích tạp chất

Tổng lượng tạp chất hàng ngày được tính toán (TDI) (mg) (Kết quả được làm tròn

đến mg)

Hành động

Định tính(trên ngưỡng 0,10%)

an toàn sinh học(trên ngưỡng 1,0

mg TDI)

Trang 21

Hướng dẫn của ICH [Q3B(R2)]: tạp chất trong thuốc mới

 Khuyến cáo hàm lượng tạp chất cho phép trong thành phẩm

 Chỉ áp dụng cho các tạp chất trong thuốc tân dược mới (dược chất mới được sản xuất bằng con đường tổng hợp hóa học)

 Phạm vi hướng dẫn

 Tạp chất phân hủy của dược chất

 Sản phẩm từ phản ứng của dược chất với tá dược và/hoặc bao bì trực tiếp

Trang 22

 Tạp chất có mặt trong dược chất không cần phải được theo dõi tiếp trong thành phẩmngoại trừ tạp chất phân hủy

 Cần định tính bất kỳ sản phẩm phân hủy nào được phát hiện trong nghiên cứu độ ổnđịnh ở điều kiện dài hạn (điều kiện bảo quản được khuyến cáo) có hàm lượng lớn hơnngưỡng định tính

 Trường hợp không thể định tính được tạp chất phân hủy, cần có bảng tóm tắt cácnghiên cứu đã thực hiện để chứng minh rằng những nỗ lực không thành công

 Không cần thiết phải định tính tạp chất phân hủy có hàm lượng không cao hơnngưỡng định tính

 Tuy nhiên, nên xây dựng qui trình phân tích các tạp chất phân hủy (ở hàm lượngkhông cao hơn ngưỡng định tính) có khả năng gây độc hoặc ảnh hưởng đáng kể tớitác động dược lý của thuốc

Trang 23

Liều tối đa hàng ngày Ngưỡng

≤ 1 g 0,1% TDI

> 1 g 0,05% TDI

< 1 mg 1,0% TDI hoặc 5 µg, giá trị bất kỳ thấp hơn

1 mg - 10 mg 0,5% TDI hoặc 20 µg, giá trị bất kỳ thấp hơn

>10 mg - 2 g 0,2% TDI hoặc 2 mg, giá trị bất kỳ thấp hơn

> 2 g 0,10% TDI

Ngưỡng báo cáo

Ngưỡng định tính

< 10 mg 1,0% TDI hoặc 50 µg, giá trị bất kỳ thấp hơn

10 mg - 100 mg 0,5% TDI hoặc 200 µg, giá trị bất kỳ thấp hơn

>100 mg - 2 g 0,2% TDI hoặc 3 mg, giá trị bất kỳ thấp hơn

> 2 g 0,15% TDI

Ngưỡng an toàn

sinh học

Trang 24

Ngưỡng báo cáo, định tính và an toàn sinh học của sản phẩm phân hủy là hàm số của liều tối đa hàng ngày

Trang 25

Ngưỡng báo cáo, định tính và an toàn sinh học của sản phẩm phân hủy là hàm số của liều tối đa hàng ngày

Trang 26

Ví dụ báo cáo kết quả phân tích tạp chất phân hủy

 Liều tối đa mỗi ngày 50 mg

Tổng lượng tạp chất phân hủy hàng ngày được tính toán (TDI) (mg) (Kết quả được làm tròn

đến mg)

Hành động

Định tính(trênngưỡng 0,2%)

an toàn sinh học(trên ngưỡng 200

Trang 27

Ví dụ báo cáo kết quả phân tích tạp chất phân hủy

Tổng lượng tạp chất phân hủy hàng ngày được tính toán (TDI) (mg) (Kết quả được làm tròn

đến mg)

Hành động

Định tính (trênngưỡng 2 mg

TDI)

an toàn sinh học(trên ngưỡng 3

Trang 28

Trang 29

Tạp chất hữu cơ trong dược chất mới

Nguồn gốc

 Tạp quá trình : xuất hiện trong quá trình sản xuất dược chất

 Tạp phân hủy : xuất hiện trong quá trình bảo quản dược chất

 Tạp ô nhiễm :

 Không liên quan đến dược chất nhưng bị nhiễm tình cờ trong quá trình sản xuất và bảo quản dược chất

 Không liên quan đến quá trình tổng hợp, chiết xuất, lên men

 Cần quan tâm đến tạp gây độc: theo USP 38 là những tạp

 Gây tác dụng sinh học đáng kể nhưng không mong muốn

 Gây phản ứng dị ứng và gây bệnh lý miễn dịch

Trang 30

Tạp quá trình

 Tạp hữu cơ

 Sản phẩm phụ của phản ứng hóa học, quá trình chiết xuất, tinh chế, phản ứngtổng hợp giai đoạn sau, quá trình lên men, sản phẩm tái tổ hợp

 Xuất hiện bởi nhiều con đường khác nhau

 Phản ứng của sản phẩm trung gian với dung môi

 Sản phẩm đóng vòng theo hướng không mong muốn

 Tạp chất của nguyên liệu ban đầu

 Thuốc thử phản ứng

 Nguyên liệu ban đầu không phản ứng và sản phẩm trung gian

 Enzym được sử dụng trong tổng hợp hóa học

 Quá trình công nghệ sinh học: thành phần môi trường, protein ký chủ

 Lô nguyên liệu khác nhau có thể có các tạp khác nhau

 Cần hiểu rõ nguồn gốc tạp chất để tìm giải pháp loại bỏ tạp và thu được dượcchất có chất lượng cao

Trang 31

Tạp quá trình

 Tạp vô cơ

 Nước, muối từ dung dịch đệm, phối tử, chất xúc tác, kim loại nặng, dư lượng kimloại khác, hợp chất vô cơ sử dụng trong quá trình tổng hợp như vật liệu lọc, thanhoạt

 Chất rò rĩ từ dụng cụ

 Dư lượng dung môi

 Dung môi hòa tan hoặc dung môi tạo hỗn dịch không được loại bỏ trong sản xuấtnguyên liệu

 Dung môi sử dụng giai đoạn cuối của quá trình sản xuất nguyên liệu càng cónguy cơ hiện diện trong dược chất

 Dung môi có khả năng bay hơi thấp đươc sử dụng trong giai đoạn đầu vẫn còntồn tại trong dược chất

Trang 32

Tạp phân hủy

 Thường là sản phẩm phân hủy dược chất trong quá trình bảo quản

 Hiếm gặp: tạp chất được tạo thành khi dược chất tương tác với các hợp chất kháchoặc với tạp ô nhiễm

 Được tạo thành do sự phân hủy vật lý Ví dụ: kết tập vật liệu có protein; dimer, trimercủa sản phẩm tổng hợp; chất đa hình của sản phẩm tổng hợp

 Bản chất hóa học cũng giống tạp quá trình nhưng hàm lượng gia tăng trong quátrình bảo quản (tạp quá trình không đổi)

 Tốc độ gia tăng tạp phân hủy tùy thuộc vào bản chất hóa học của dược chất

 Cần hiểu biết về con đường phân hủy dược chất để chọn được điều kiện bảo quảntốt nhất, dẫn đến hàm lượng tạp thấp nhất

Trang 33

Tạp ô nhiễm

 Là những chất nhiễm tình cờ được tìm thấy trong dược chất Ví dụ: rò rĩ chì từ hệthống đường ống hoặc bồn chứa trong sản xuất; tóc người, mãnh sơn tường, chấtsát trùng như cloramin, acid mono-, di-, tricloroacetic

 Với dược chất có nguồn gốc thực vật: tạp ô nhiễm có thể là

 Thuốc diệt cỏ

 Kim loại nặng hay hydrocarbon thơm đa vòng hiện diện trong đất được hấp thụqua rễ cây

 Hydrocarbon thơm đa vòng hiện diện trong không khí được hấp thụ qua lá cây

 Các tạp này hiện diện trong dược chất nếu quá trình lựa chọn, làm sạch, chiếtxuất và tinh chế không loại bỏ hoặc làm giảm bớt

Tạp khác

 Chất đa hình của dược chất do thay đổi quá trình sản xuất

 Ví dụ: dung dịch hydroalcol ritonavir (Norvir) có tạp chất là dạng đa hình ritonavir íttan trong nước

Trang 34

Kiểm soát tạp chất trong dược chất

 Tạp chất cần được kiểm soát để có được dược chất có chất lượng ổn định

 Tạp chất chỉ được phép tồn tại với hàm lượng thấp

 Giới hạn tối đa cho phép của dược chất trong mỗi dược chất được đề cập trongchuyên luận dược điển hoặc TCCL khi nộp cho cơ quan quản lý dược

Kiểm soát dư lượng dung môi (tạp chất hữu cơ bay hơi)

Phân loại dung môi theo ICH Q3C (R5) dựa theo khía cạnh gây độc

 Loại 1: dung môi gây độc, cần tránh

 Loại 2: dung môi cần hạn chế

 Loại 3: dung môi cần hạn chế theo yêu cầu của GMP hoặc các yêu cầu dựa vàochất lượng khác

 Giới hạn nghiêm ngặt với dung môi gây độc nhất

 Giới hạn thấp hơn với dung môi ít độc hơn

 Cần kiểm soát dung môi dưới giới hạn cho phép (theo ICH Q3C)

Trang 35

Giải pháp loại bỏ dư lượng dung môi trong dược chất

 Rửa với nước để loại dung môi tan trong nước

 Chưng cất

 Làm khô dưới áp suất giảm

 Thay đổi qui trình tổng hợp để loại bỏ dung môi dễ dàng

 Sử dụng nguyên liệu ban đầu, thuốc thử chất lượng cao

 Cần có qui tình tinh chế ở các giai đoạn phản ứng trung gian và sau cùng

 Tạp chất của cùng dược chất được tổng hợp theo những con đường khác nhau sẽkhác nhau Ví dụ fluoxetin HCl từ 4 nhà cung cấp

Trang 36

HPLC chromatograms of samples of fluoxetine hydrochloride from four different suppliers (A–D) (Column 250 4.6 mm i.d 5 μm Zorbax SB-C8; mobile-phase gradient acetonitrile : water : trifluoroacetic:

20 : 80 : 0.07 for 5 min, to 85 : 15 : 0.07 over 25 min, maintain at 85 : 15 : 0.07 for 5 min, return to initial conditions over 5 min, re-equilibrate for 10 min; flow rate: 1 ml/min; injection: 10 μl of 10 mg/ml solution in the initial mobile phase; detector UV: 260 nm.)

Trang 37

 Với hầu hết các dược chất: nếu hàm lượng tạp

 Trên 0,05%: tạp không định danh và đưa vào tổng hàm lượng tạp

 Trên 0,10%: tạp cần định danh và đưa vào tiêu chuẩn chất lượng

 Trên 0,15%: cần đánh giá độc tính

 Tạp gây đột biến gen: cần đưa ra giới hạn cho phép rất thấp để kiểm soát

 Tạp cần được đánh giá độc tính khi dược chất được đưa ra thị trường lần đầu

 Khi thay đổi qui trình tổng hợp dẫn đến sự xuất hiện tạp mới hoặc tạp đã tồn tại vớihàm lượng cao hơn ngưỡng an toàn sinh học, thì cần phải thực hiện thêm các thửnghiệm đánh giá độc tính tiền lâm sàng

 Tương tự, dược chất từ một nhà cung cấp mới có các tạp chất giống như dược chấtban đầu thì nói chung không cần thử nghiêm thêm độc tính Tuy nhiên, dược chất cótạp mới hoặc tạp đã tồn tại với hàm lượng cao hơn ngưỡng an toàn sinh học, thì cóthể cần phải thử nghiệm đánh giá độc tính

Trang 38

Kiểm soát tạp trong các sản phẩm sinh học hoặc từ thực vật

 Sử dụng dung môi và điều kiện chiết khác nhau dẫn đến sự xuất hiện tạp khác nhau

 Các lô khác nhau của cùng một cây có thể dẫn đến tạp khác nhau do thay đổi theomùa, vị trí địa lý, thổ nhưỡng, bộ phận cây, vật chất di truyền của cây

 Sản phẩm lên men, sản phẩm tái tổ hợp: sự khác nhau nhỏ từ tế bào gốc cũng dẫnđến hàm lượng tạp chất khác nhau

 Mặc dù không thể kiểm soát nguồn gốc thực vật hoặc điều kiện chiết để thu được 1thành phần duy nhất, cần kiểm soát để thu được 1 hỗn hợp ổn định

 Tạp chất của các sản phẩm từ thực vật thường được theo dõi bởi nhiều qui trìnhphân tích khác nhau để đảm bảo chất lượng sản phẩm

 Thành phần thứ yếu có tác dụng dược lý không được xem là tạp chất vì trong nhiềutrường hợp tác dụng của sản phẩm lên men, từ thực vật hoặc từ công nghệ sinh học

là do sự hiện diện của nhiều thành phần Trong trường hợp này, cần theo dõi nhiềuthành phần khác nhau để bảo đảm sản phẩm có chất lượng ổn định

 Cần lưu ý cơ sở vật chất và thiết bị riêng biệt cho một qui trình sản xuất dược chất

để tránh nhiễm chéo Ví dụ: sản xuất penicillin gây nhiễm chéo, dẫn đến dị ứng và

có thể gây sốc phản vệ

Trang 39

Kiểm soát tạp trong quá trình tinh chế

 Kết tinh, rây, lọc, sắc ký điều chế

 Có khả năng đưa thêm tạp chất vào

 Cần hiểu biết về điều kiện và vật liệu tinh chế Ví dụ: sử dụng dung môi thích hợp đểkết tinh dược chất và hòa tan tạp chất; sử dụng dung môi không bay hơi dẫn đến dưlượng dung môi trong dược chất; dược chất tan được trong dung môi nên dùngphương pháp lọc

 Dược chất tổng hợp: thường tinh chế bằng phương pháp kết tinh

 Dược chất từ công nghệ sinh học: sắc ký điều chế (có tính chọn lọc cao) hiện nayđang được sử dụng rộng rãi hơn so với dược chất tổng hợp vì nền mẫu phức tạp

Trang 40

Ví dụ: độ tinh khiết pravastatin natri trước (a) và sau (b) tinh chế bằng SK điều chế

Purification of pravastatin sodium by preparative liquid chromatography (Column 125 4.6 mm i.d 3

μm Hypersil ODS; mobile-phase gradient methanol : water : triethylamine : acetic acid: 45 : 54.8 : 0.1 : 0.1 for 13 min, to 99.8 : 0 : 0.1 : 0.1 over 9 min; flow rate: 1.2 ml/min; detector UV: 235 nm.)

Tiêu đề	Kiểm Nghiệm Tạp Chất Liên Quan (Related Compound Test, Impurity Test)
Tác giả	Nguyễn Đức Tuấn
Người hướng dẫn	PGS.TS. Nguyễn Đức Tuấn
Trường học	Đại học Y Dược TPHCM
Chuyên ngành	Hóa phân tích – Kiểm nghiệm
Thể loại	bài giảng
Thành phố	TPHCM

Định dạng
Số trang	130
Dung lượng	3,74 MB