Thực trạng nhiễm norovirus và mối liên quan với kháng nguyên nhóm máu ở bệnh nhi dưới 5 tuổi điều trị tại bệnh viện đa khoa hà nam năm 2012 2013

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tiêu chảy bệnh có tỷ lệ mắc, tỷ lệ tử vong cao thường gặp trẻ em, theo Tổ chức Y tế Thế giới hàng năm giới có khoảng 1,5 tỷ lượt trẻ bị mắc tiêu chảy 1,5-2,5 triệu trẻ em tuổi tử vong bệnh tiêu chảy, 80% trẻ em tuổi [4], [22] Trung bình trẻ tuổi mắc từ đến đợt tiêu chảy, chí có trẻ mắc đến đợt tiêu chảy năm [2] Tiêu chảy gây ảnh hưởng đến tăng trưởng trẻ gánh nặng khơng kinh tế mà cịn tinh thần cho gia đình cho xã hội, họ c đặc biệt quốc gia nghèo phát triển có Việt Nam [57] Trong năm qua, có nhiều biện pháp tích cực cơng sĩ Y tác phịng chống bệnh tiêu chảy, bệnh tiêu chảy xảy mức n độ cao với nguyên nhân vi rút, vi khuẩn, ký sinh trùng,… Trong tiế số nguyên nhân này, trẻ em, tiêu chảy vi rút thường chiếm ưu án thế, norovirus (NoV) nguyên nhân gây tiêu chảy đứng thứ hai sau n rotavirus (RV) [117], [216] Trên giới NoV đánh giá tác nhân Lu ậ quan trọng gây tiêu chảy trẻ em, số nước châu Á Nhật Bản trẻ tiêu chảy phát NoV phân chiếm 33,8% [135], Hàn Quốc 35,8% [55], Ý, nước thuộc khu vực châu Âu chiếm tới 48,4% [56] NoV thuộc nhóm gen gây bệnh người thường gặp GI GII, Brazil GI chiếm 6,1% GII chiếm 78,7% [39] Tại Việt Nam nhiễm NoV trẻ em phát kỹ thuật Real-time RT-PCR xác định tỷ lệ nhiễm NoV trẻ tiêu chảy nhập bệnh viện Nhi Trung ương chiếm tới 36,3% [142], tương tự tỷ lệ nhiễm NoV nước giới Như vậy, nhờ có kỹ thuật xét nghiệm nhạy đặc hiệu, việc chẩn đốn tình trạng nhiễm NoV đánh giá xác nước phát triển Nghiên cứu cho thấy NoV sử dụng kháng nguyên nhóm máu có niêm mạc dịch tiết thể để xâm nhập vào tế bào biểu mơ ruột [50] Do vậy, có liên quan tình trạng tiết kháng ngun nhóm máu khả cảm nhiễm vi rút Nghiên cứu đánh giá mặt dịch tễ học lâm sàng, số yếu tố ảnh hưởng đến bệnh tiêu chảy phân tích sâu liên quan kháng nguyên nhóm máu với bệnh tiêu chảy NoV trẻ em Việt Nam hạn chế Cho đến hầu hết nghiên cứu Việt Nam dừng lại mức độ xác định tỷ lệ nhiễm NoV số bệnh viện bệnh viện Nhi Trung ương, bệnh viện Đa khoa tỉnh Khánh Hòa, bệnh viện Nhi Đồng I thành phố c Hồ Chí Minh Riêng bệnh viện Đa khoa tỉnh Hà Nam, hàng năm số trường họ hợp tiêu chảy địa bàn tỉnh khoảng 1800 trường hợp, cho thấy Y địa điểm phù hợp để thực nghiên cứu tiêu chảy NoV nhằm làm rõ sĩ (1) Thực trạng nhiễm NoV trẻ tiêu chảy trẻ không tiêu chảy có tiế n điểm đặc trưng gì? (2) Trẻ nhiễm NoV có mối liên quan với khai với tên đề tài: án kháng nguyên nhóm máu? Để trả lời câu hỏi này, nghiên cứu triển Lu ậ n “Thực trạng nhiễm norovirus mối liên quan với kháng nguyên nhóm máu bệnh nhi tuổi điều trị bệnh viện Đa khoa Hà Nam năm 2012-2013” với mục tiêu: Mô tả thực trạng số yếu tố liên quan đến nhiễm norovirus bệnh nhi tuổi có/khơng có triệu chứng tiêu chảy cấp điều trị bệnh viện đa khoa Hà Nam 12/2012-11/2013 Xác định mối liên quan kháng nguyên hệ nhóm máu ABO Lewis với tình trạng nhiễm norovirus CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh tiêu chảy 1.1.1 Một số khái niệm Định nghĩa tiêu chảy Theo Tổ chức Y tế Thế giới: Tiêu chảy tình trạng trẻ ngồi phân lỏng từ lần trở lên 24 giờ, kèm theo triệu chứng nôn, sốt, đau bụng, mệt mỏi…[4], [18] Đợt tiêu chảy họ c Đợt tiêu chảy thời gian kể từ ngày mắc tiêu chảy sau hai ngày phân trẻ trở lại bình thường Nếu sau hai ngày mắc tiêu sĩ Y chảy trở lại trẻ bắt đầu mắc đợt tiêu chảy [5], [19] n Tiêu chảy cấp tiế Tiêu chảy cấp đợt tiêu chảy kéo dài không 14 ngày (thường án ngày) [2] n 1.1.2 Các tác nhân vi rút liên quan đến bệnh tiêu chảy Lu ậ Tác nhân gây tiêu chảy đa dạng, nghiên cứu cho thấy có 26 loại tác nhân khác gây tiêu chảy, rotavirus (RV), norovirus (NoV), adenovirus (Adv), sapovirus (SaV), đến vi khuẩn chủng E.coli gây tiêu chảy, vi khuẩn thuộc họ Vibrio có phảy khuẩn tả (V.cholera), Salmonella, Shigella, ký sinh trùng [21] Trong số tác nhân gây bệnh, nguyên vi rút chiếm tỷ lệ 60-70%, chủ yếu RV NoV, tác nhân vi rút khác chiếm tỷ lệ adenovirus, sapovirus, astrovirus… [106], [116], [144] 1.1.2.1 Norovirus NoV thuộc họ Caliciviridae Họ vi rút có chi, NoV, sapovirus (SaV), Vesivirus Lagovirus Các vi rút gây bệnh cho người chủ yếu thuộc chi NoV với bệnh cảnh viêm dày ruột cấp (gastroenteritis) NoV gây bệnh người khó ni cấy dịng tế bào Bảng 1.1.Tỷ lệ nhiễm NoV gây tiêu chảy Việt Nam [141],[185],[194] Thời gian Địa điểm Tuổi (Tháng) Tỷ lệ (%) 2007-2008 Thành phố Hà Nội 0-59 36,3 2005-2006 Khánh Hòa < 44 6,0 2002-2003 Thành phố Hồ Chí Minh 0-59 7,1 họ c 1.1.2.2 Rotavirus, adenovirus, astrovirus sapovirus Trong số RV gây bệnh cho người, vi rút thuộc nhóm A hay gặp sĩ Y nhất, gây tiêu chảy nặng trẻ em Rotavirus nhóm B thường gây vụ n dịch tiêu chảy nặng người lớn, RV nhóm C gây án tiế trường hợp tiêu chảy lẻ tẻ trẻ em Địa điểm Tuổi (Tháng) Tỷ lệ (%) Thành phố Hà Nội 6-60 46,7 2005-2006 Khánh Hòa < 44 47,5 2002-2003 Thành phố Hồ Chí Minh 0-60 67,4 2001-2002 Lu ậ Thời gian n Bảng 1.2 Tỷ lệ nhiễm RV gây tiêu chảy Việt Nam [140], [141], [185] Các nghiên cứu cho rằng, adenovirus (Adv) gây bệnh bội nhiễm với vi rút khác, đặc biệt kết hợp với RV Sự kết hợp hai loại vi rút giải thích sau: RV gây nhiễm bề mặt vi nhung mao tế bào ruột non, kết hợp với adenovirus gây nhiễm tế bào đáy (basal) (tế bào có khả nhân lên) cho nguyên nhân gây tiêu chảy nặng lớp tế bào có chức thay tái tạo [116] Bảng 1.3 Tỷ lệ nhiễm adenovirus gây tiêu chảy Việt Nam [140], [16] Thời gian Địa điểm Tuổi (Tháng) Tỷ lệ (%) 2011-2012 Thái Bình 0-59 3,2 2002-2003 Thành phố Hồ Chí Minh 0-59 5,5 Astrovirus gây bệnh tiêu chảy đào thải số lượng lớn phân Astrovirus truyền qua đường tiêu hóa thơng qua thực phẩm nước bị ô nhiễm từ người sang người bề mặt bị ô nhiễm Astrovirus họ c gây bệnh trẻ sơ sinh, trẻ em, người cao tuổi người bị suy giảm miễn dịch Bảng 1.4 Tỷ lệ nhiễm astrovirus gây tiêu chảy trẻ em Việt Nam [16], 2011-2012 Thái Bình n Địa điểm tiế Thời gian sĩ Y [140] Tỷ lệ (%) 0-59 2,4 0-59 0,6 Lu ậ n án 2002-2003 Thành phố Hồ Chí Minh Tuổi (Tháng) Sapovirus gây bệnh cho người với bệnh cảnh viêm dày ruột cấp Đây tác nhân gây dịch tiêu chảy người lớn trẻ em [68], [70] Bảng 1.5 Tỷ lệ nhiễm sapovirus gây tiêu chảy trẻ em Việt Nam [140], [194] Thời gian Địa điểm Tuổi (Tháng) Tỷ lệ (%) 2007-2008 Thành phố Hà Nội 0-59 1,4 2002-2003 Thành phố Hồ Chí Minh 0-59 0,8 1.2 Tình hình nghiên cứu nhiễm NoV trẻ em tuổi giới Việt Nam 1.2.1 Tình hình nghiên cứu nhiễm NoV trẻ em mắc tiêu chảy NoV tác nhân gây nên vụ dịch tiêu chảy tất nhóm tuổi, gặp chủ yếu trẻ em Sau thành công điều tra dịch tễ học RV, nước bắt đầu tiến hành phát vi rút gây tiêu chảy khác Ở Brazil, 33% trẻ mắc tiêu chảy cấp nhiễm NoV, GI chiếm 6,1% GII chiếm 78,7%, lại bội nhiễm genogroup Một nghiên cứu khác Tokyo Osaka Nhật Bản cho thấy NoV tác nhân quan trọng họ c thứ sau RV, phát 29% trẻ mắc tiêu chảy, nhóm gen GII chiếm 98,6% GII.4 chiếm tới 77,4%[135] Tỷ lệ mắc cao đến 48,4% Ý sĩ Y lần đánh giá tầm quan trọng vi rút tiêu chảy trẻ [56] n Ở Ấn Độ Thái Lan, tỷ lệ nhiễm vi rút dao động từ 12 - 44%, tùy theo tiế phương pháp sử dụng để phát tác nhân gây tiêu chảy NoV [101], án [128] Các tác giả khác giới cho thấy tiêu chảy NoV dao động từ n 12% đến 36% cho thấy tác nhân phổ biến gây tiêu chảy trẻ em Tác giả Abugalia Ajjampur Al –Thani Huhulescu Ltuririza Li Oryan Podkolzin Xi Wang Lu ậ Bảng 1.6 Tỷ lệ nhiễm NoV trẻ tiêu chảy số nước giới Quốc gia Libya Ấn độ Qutar Austria Anh Hồng Kông Chile Nga Trung Quốc Năm 2008 2008 2009 2009 2009 2008 2008 2007 2015 NoV(%) 17,5 15,8 28,5 36,0 24,5 23,0 18,0 12,5 23,6 TLTK [28] [29] [32] [84] [87] [111] [146] [156] [212] Nhiều kiểu gen NoV gây bệnh cho người phát hiện, 25 kiểu gen nhiều phân nhóm khác đa dạng chủng Trong năm gần đây, chủng NoV GII ghi nhận bắt đầu chiếm ưu nguyên nhân gây tiêu chảy Các nghiên cứu từ 1999-2004 vụ dịch quân đội Israel cho thấy chủng phân lập GII.6, nhanh chóng chuyển thành chủng vi rút GII.4 từ 2005 đến [45] Điều tra Mỹ CDC tiến hành cuối năm 2006 cho thấy tỷ lệ trường hợp nhiễm với GII.4 tăng lên rõ rệt tất bang Mỹ [117] Ngoài tượng đột biến điểm, tượng tái tổ hợp chế biến đổi phổ biến vi rút thuộc họ Caliciviridae Tái tổ hợp xảy thường xuyên NoV Chủng NoV Mc37 phân lập Thái Lan có đến 97,2% đồng trình tự họ c nucleotide với chủng Saitama U1 ORF1, lại giống 71,3% 67,9% trình tự thuộc ORF2 ORF-3 Tương tự vậy, chủng NoV 026 sĩ Y phân lập Việt Nam chủng có trình tự tái tổ hợp [101], n [128] tiế Từ năm 1990, chủng GII.4 xuất trở thành chủng án phổ biến Điều quan trọng sau 2-3 năm lại có chủng GII.4 xuất n sau nhanh chóng trở thành tác nhân vụ dịch Lu ậ Khả lây nhiễm lan tràn chủng GII.4 chúng có khả tóm bắt rộng rãi loại kháng nguyên A, B, H hệ kháng nguyên nhóm máu, genotype khác khó nhận biết kháng nguyên hệ với phổ hẹp hơn, khơng có ưu chủng GII.4 Một số nghiên cứu NoV GII.4 tiến hóa theo giai đoạn, giống vi rút cúm tiến hóa bị ảnh hưởng miễn dịch cộng đồng Bề mặt tiếp xúc HBGA NoV bảo thủ, cho thấy HBGA đóng vai trị tiến hóa NoV Theo dõi tiến hóa chủng GII.4 có ý nghĩa quan trọng việc phát triển vắc xin phòng NoV [80] Phan T.G (2006) nghiên cứu vùng Nhật Bản từ tháng 7/2003 đến 6/2006 với 402 trẻ bị tiêu chảy cho thấy GII chiếm 98,3% với chủng phát GI.4, GII.2, GII.3, GII.4 GII.6, GII.3 chiếm 43,9%, GII.4 gọi Lordsdale chiếm 35,1% chủng có biến thể GIIb’’ GII/4’’ phát lưu hành Nhật Bản Lần xuất chủng GIIb GII/3 dạng tái tổ hợp, chủng chiếm tới 96% chủng phân lập [155] Nghiên cứu Italy Ramirez cs thấy có xuất chủng biến thể GII.4 2002, GII.4 2004, GII.4 2006a GII.4 2006b [159] Như năm 2006 tìm thấy chủng GII.4 gọi Lordsdale, Năm 2013 lưu hành chủng GII.4SYDNEY tác nhân gây tiêu chảy, nhiên đến năm họ c 2015 tác giả Haili Chen cs nghiên cứu Thượng Hải, Trung Quốc tìm thấy chủng GII.17 thay chủng GII.4 tồn thập kỷ [79] sĩ Y Ở nước ta, nhóm Nguyễn Vân Trang cộng nghiên cứu 501 n mẫu phân trẻ em bị viêm dày ruột cấp tính bệnh viện Nhi Trung ương tiế từ tháng 11/2006 đến 10/2007 kỹ thuật Real time RT-PCR xác định án tỷ lệ nhiễm NoV 36,3% Kết giải trình tự gen chủng NoV phân n lập cho thấy NoV GII.4 genotype phổ biến thuộc cluster Lu ậ Minerva GII.42006b, khác với cluster chủng GII.4 phân lập năm 1998-1999 bệnh viện [194] Tác giả Tamura T cộng đưa tỷ lệ nhiễm NoV 6,0% trẻ em bệnh viện Đa khoa tỉnh Khánh Hòa từ tháng 12/2005 - 6/2006, với GII genogroup Trong nghiên cứu này, tác giả sử dụng phương pháp khuếch đại chuỗi axit nucleic NASBA (Kainos Laboratories Inc, Nhật Bản) để định genotype NoV [185] Khi nghiên cứu trẻ tiêu chảy cấp bệnh viện Nhi Đồng thành phố Hồ Chí Minh, Nguyễn Anh Tuấn cộng kỹ thuật RT-PCR xác định tỷ lệ nhiễm NoV có 7,1% [140] Theo nghiên cứu khác Việt Nam Nguyễn Vân Trang tiến hành bệnh viện Nhi Thái Bình từ 9/2011 đến 9/2012 260 trẻ tuổi bị viêm dày ruột, có 77 mẫu dương tính với NoV (27,5%) kiểu gen GII.4, GII.3 GII.13 22, 28 [20] Như có khác tỷ lệ nhiễm NoV nghiên cứu vùng khác toàn quốc Tuy nhiên, khác biệt địa dư, thời điểm triển khai nghiên cứu, kỹ thuật áp dụng, phương pháp chọn mẫu dẫn đến chênh lệch 1.2.2 Tình hình nghiên cứu nhiễm NoV trẻ em không mắc tiêu chảy họ c NoV gây tiêu chảy cấp cho trẻ, mà cịn mối nguy hiểm cho cộng đồng, nghiên cứu Ấn Độ cho thấy trẻ lành mang NoV sĩ Y chiếm tới 6,6%, nguồn lây lan mạnh cộng đồng đặc biệt nhà n trẻ, trường học tiế Người lành nhiễm NoV không biểu bệnh mối đe dọa cho án cộng đồng nguy bùng phát dịch lớn Trên giới có số n nghiên cứu tình trạng nhiễm NoV khơng biểu lâm sàng tiêu chảy [41], Lu ậ [128] Theo nghiên cứu tác giả Miguel L O’ Ryan cs 198 trẻ Chile (2009), tỷ lệ nhiễm NoV RV không biểu triệu chứng lâm sàng 8% 1,3% [125] Một nghiên cứu khác thực Mexico Herbert cs năm 2006 63 trẻ em cho thấy tỷ lệ nhiễm NoV không biểu tiêu chảy 19,8% [82] Shuwan Zhang cs Trung Quốc nghiên cứu 201 trẻ tiêu chảy 53 trẻ không tiêu chảy bệnh viện thấy tỷ lệ nhiễm NoV biểu tiêu chảy lâm sàng chiếm tỷ lệ 35,9% không biểu triệu chứng 9% [177] Tại Anh (2010) tỷ lệ nhiễm NoV khơng có triệu chứng lâm sàng 10% [74] Một nghiên cứu đánh giá tình trạng nhiễm NoV 229 bệnh nhân tiêu chảy 90 bệnh nhân không tiêu chảy Vitoria Brazil (2010) cho thấy 17% bệnh nhân có triệu chứng 13% bệnh nhân 10 khơng có triệu chứng tiêu chảy nhiễm NoV [62] Tại Hàn Quốc năm 2010, nghiên cứu thực Doo-Sung Cheon phân tích tỷ lệ nhiễm NoV khơng biểu triệu chứng có khác theo mùa, mùa đơng 5,5%, mùa hè 3,5% [66] Barreira cộng chủng NoV GII.4 chủng phổ biến trẻ mắc tiêu chảy, cịn chủng GII.3 thường tìm thấy trẻ khơng có triệu chứng [39] Do cần có thêm nghiên cứu sử dụng phương pháp nhạy để đánh giá mức độ biểu bệnh, mối liên quan với chủng vi rút khác họ c 1.3 Dịch tễ học bệnh tiêu chảy NoV 1.3.1 Nguồn bệnh sĩ Y Ổ chứa vi rút người bệnh, vi rút có phân bệnh nhân, có n nhiều ngày trước sau bệnh nhân có biểu lâm sàng, tiế thải với số lượng lớn thời kỳ tiêu chảy Số lượng vi rút án đào thải ngồi tới 1011 vi rút/ml phân Sau đào thải ngoài, vi Lu ậ khác n rút tồn phân môi trường lâu để lây nhiễm cho người 1.3.2 Đường lây truyền Bệnh lây truyền qua đường phân - miệng, phương thức chứng minh người tình nguyện động vật thực nghiệm Vi rút lây truyền từ người sang người khác bị nhiễm phân chứa vi rút qua đường ăn uống, thức ăn, nước uống bị nhiễm bẩn phân người súc vật mang mầm bệnh nguồn gây bệnh cho cộng đồng Một đường lây truyền khác không phần quan trọng lây qua đường giao tiếp thành viên gia đình, gia đình có trẻ mắc tiêu chảy lây thành viên tập thể trường học, nhà trẻ 142 143 Nishio O, Matsui K, Isumura S (2009), "Rotavirrus infection among infan with diarrhoea in VietNam" Pediatri Int, pp 422-424 144 Nokes DJ, Peenze I, Netshifhefhe L, Abwao J, et al (2010), "Rotavirus genetic deversity, disease association, and temporal change in hospitalized rural Kenyan children" J Infect Dis, 202 Suppl, pp 180-186 145 O' Brien, et al (2015), "Family impact of Rotavirus Gastroenteritis in Taiwan and Vietnam: an Ethnographic Study" Infectious Diseases, 15 146 O'Ryan M L., Y Lucero, V Prado, H Cortes and N Mamani (2009), "Symptomatic and asymptomatic rotavirus and norovirus infections during họ c infancy in a Chilean birth cohort" Pediatr Infect Dis J, 28(10), pp 879-84 Y 147 Okame M., S Akihara, G Hansman, Y Hainian, et al (2006), sĩ "Existence of multiple genotypes associated with acute gastroenteritis during n 6-year survey of norovirus infection in Japan" J Med Virol, 78(10), pp 1318- tiế 24 án 148 Oldak E., A Sulik, D Rozkiewicz, et al (2009), "Norovirus and n Rotavirus two major causative agents of sporadic viral gastroenteritis in Lu ậ hospitalized Polish children" Adv Med Sci, 54(2), pp 183-6 149 Parra GI and Green KY (2014), "Sequential gastroenteritis episodes caused by norovirus genotypes" Emerg Infect Dis., 20(6), pp 1016-8 150 Patel M M., et al (2008), "Systematic literature review of role of noroviruses in sporadic gastroenteritis" Emerg Infect Dis, 14, pp 1224-31 151 Patel M M., et al (2009), "Noroviruses: A comprehensive review" J Clin Virol, 44, pp 1-11 152 Pham N T., et al (2007), "Isolation and molecular characterization of Aichi viruses from fecal specimens collected in Japan, Bangladesh, Thailand, and Vietnam" J Clin Microbiol, 45, pp 2287-99 143 153 Phan T G., et al (2005), "Viral diarrhea in Japanese children: Results from a one- year epidemiologic study" Clin Lab., 52, pp 183-91 154 Phan T G., et al (2007), "Gentic heterogenity, evolution and recombination in noroviruses" J Med Virol., 79, pp 1388-95 155 Phan T G., T Kuroiwa, K Kaneshi, Y Ueda, and H Ushijima (2006), "Changing distribution of norovirus genotypes and genetic analysis of recombinant GIIb among infants and children with diarrhea in Japan" J Med Virol, 78(7), pp 971-8 156 Podkolzin A T., E B Fenske, N Y Abramycheva, et al (2009), họ c "Hospital-based surveillance of rotavirus and other viral agents of diarrhea in Y children and adults in Russia, 2005-2007" J Infect Dis, 200 Suppl 1, pp sĩ S228-33 n 157 R Desai, et al (2012), "Severe outcomes are associated with genogroup án Dis, 55, pp 189-193 tiế genotype norovirus outbreaks: a systematic literature review" Clin Infect n 158 R Khare, et al (2014), "Comparative evaluation of two commercial Lu ậ multiplex panels for detection of gastrointestinal pathogens by use of clinical stool specimens" J Clin Microbiol, 52, pp 3667-3673 159 Ramirez S., G M Giammanco, S De Grazia, et al (2009), "Emerging GII.4 norovirus variants affect children with diarrhea in Palermo, Italy in 2006" J Med Virol, 81(1), pp 139-45 160 Rimoldi S G., F Stefani, C Pagani, et al (2011) "Epidemiological and clinical characteristics of pediatric gastroenteritis associated with new viral agents" Arch Virol, 156(9), pp 1583-9 161 Rockx B., M De Wit, H Vennema, J Vinje, et al (2002), "Natural history of human calicivirus infection: a prospective cohort study" Clin Infect Dis, 35(3), pp 246-53 144 162 Rockx B.H., et al (2005), "Association of histo-blood group antigens and susceptibility to norovirus infections" J Infect Dis, 191(5), pp 749-54 163 Ruuska T Vesikari T (1990), "Rotavirus disease in Finnish children: use of numerical scores for clinical severity of diarrhoeal episodes" Scand J Infect Dis, 22, pp 259-267 164 Ruvoën-Clouet N., Belliot G and Le Pendu J (2013), "Noroviruses and histo-blood groups: the impact of common host genetic polymorphisms on virus transmission and evolution" Rev Med Virol., 23(6), pp 355-66 165 Rydell G E., J Nilsson, J Rodriguez-Diaz, et al (2009), "Human họ c noroviruses recognize sialyl Lewis x neoglycoprotein" Glycobiology, 19(3), Y pp 309-20 sĩ 166 Rydell G E., L Svensson, G Larson, L Johannes and W Romer (2011) n "Human GII.4 norovirus VLP induces membrane invaginations on giant tiế unilamellar vesicles containing secretor gene dependent alpha1,2-fucosylated án glycosphingolipids" Biochim Biophys Acta, 1828(8), pp 1840-5 n 167 Sai L., J Sun, L Shao, S Chen, H Liu and L Ma (2013) "Epidemiology Lu ậ and clinical features of rotavirus and norovirus infection among children in Ji'nan, China" Virol J, 10, pp 302 168 Saito M, and et al (2014), "Multiple norovirus infections in a birth cohort in a Peruvian Periurban community." Clin Infect Dis., 58(4), pp 48391 169 Sasirekha Ramani, Robert L Atmar and Mary K Estes (2014), "Epidemiology of human noroviruses and updates on vaccine development" Curr Opin Gastroenterol, 30(1), pp 25-33 170 Schreier Marina Hoehne and Eckart (2006), "Detection of Norovirus genogroup I and II by multiplex real time RT-PCR using a 3ﾒ-minor groove binder-DNA probe" BMC infection deseases, 69, pp 250-59 145 171 Sdiri-Loulizi K., H Gharbi-Khelifi, et al (2008), "Acute infantile gastroenteritis associated with human enteric viruses in Tunisia" J Clin Microbiol, 46(4), pp 1349-55 172 Shanker S., Czako R., Sankaran B., et al (2014), "Structural analysis of determinants of histo-blood group antigen binding specificity in genogroup I noroviruses" J Virol., 88(11), pp 6168-80 173 Shiota T., et al (2007), "Characterization of a broadly reactive monoclonal antibody against norovirus genogroups I and II: Recognition of a novel conformational epitope" J Virol., 81, pp 122-28 họ c 174 Shirato-Horikoshi H., S Ogawa, T Wakita, N Takeda and G S Y Hansman (2007), "Binding activity of norovirus and sapovirus to histo-blood sĩ group antigens" Arch Virol, 152(3), pp 457-61 n 175 Shirato H (2012), "Norovirus recognition sites on histo-blood group tiế antigens." Front Microbiol., 3, pp 1-3 án 176 Shirato H., Ogawa S., Ito H., Sato T., Takeda N (2008), "Noroviruses n distinguish between type and type histo-blood group antigens for Lu ậ binding" J Virol., 82(21), pp 10756-67 177 Shuwan Zhang, et al (2011), "Symptomatic and Asymptomatic Infection of Rotavirus, Norovirus, and Adenovirus Among Hospitalized Children in Xi'an, China" Journal of Medical Virology, 83, pp 1476-1484 178 Singh BK, Leuthold MM and Hansman GS (2015), "Human noroviruses' fondness for histo-blood group antigens" J Virol., 89(4), pp 2024-40 179 Subekti D., M Lesmana, P Tjaniadi, and B A Oyofo (2002), "Incidence of Norwalk-like viruses, rotavirus and adenovirus infection in patients with acute gastroenteritis in Jakarta, Indonesia" FEMS Immunol Med Microbiol, 33(1), pp 27-33 146 180 T Kageyama, et al (2003), "Broadly reactive and highly sensitive assay for Norwalk-like viruses based on real-time quantitative reverse transcriptionPCR" J Clin Microbiol, 41, pp 1548-1557 181 T Miura, et al (2013), "Environmental detection of genogroup I, II, and IV noroviruses by using a generic real-time reverse transcription-PCR assay" Appl Envi- ron Microbiol, 79, pp 6585-6592 182 Tajiri H., et al (2008), "Abnormal computed tomography findings among children with viral gastroenteritis and symptoms mimicking acute appendicitis" Pediatr Emerg Care, 24(9), pp 601-04 họ c 183 Takeshi Tsugawa, et al (2006), "Virological, Serological, and Clinical Y Features of an Outbreak of Acute Gastroenteritis Due to Recombinant n Microbiology, 44(1), pp 177-182 sĩ Genogroup II Norovirus in an Infant Home" Journal of Clinical tiế 184 Takeshi Tsugawa, et al (2008), "Abnormal computed tomography án findings among children with viral gastroenteritis and symptoms mimicking n acute appendicitis" Pediatr Emerg Care, 24(9), pp 601-04 Lu ậ 185 Tamura T, Nishikawa M, Anh DD, Suzuki H (2010), "Molecular epidemiological study of rotavirus and norovirus infections among children with acute gastroenteritis in Nha Trang, Vietnam, December 2005-June 2006" Jpn J Infect Dis, 63, pp 405-411 186 Tan M, Jiang X (2005), "Norovirus and its histo-blood group antigen receptors: an answer to a historical puzzle" Trends Microbiol, 13, pp 285293 187 Tan M., et al (2009), "Conversation of carbohydrate binding interfaces: Evidence of human HBGA selection in norovirus evolution" PLoS One, 4, pp 1-11 147 188 Tan M., R S Hegde and X Jiang (2004), "The P domain of norovirus capsid protein forms dimer and binds to histo-blood group antigen receptors" J Virol, 78(12), pp 6233-42 189 Tan M., M Jin, H Xie, Z Duan, X Jiang and Z Fang (2008), "Outbreak studies of a GII-3 and a GII-4 norovirus revealed an association between HBGA phenotypes and viral infection" J Med Virol, 80(7), pp 1296-301 190 Thongprachum A and et al (2014), "Molecular epidemiology of norovirus associated with gastroenteritis and emergence of norovirus GII.4 họ c variant 2012 in Japanese pediatric patients" Infect Genet Evol., 23, pp 65- Y 73 sĩ 191 Tian G., Jin M., Li H., Li Q., Wang J and Duan ZJ (2014), "Clinical n characteristics and genetic diversity of noroviruses in adults with acute án 1235-42 tiế gastroenteritis in Beijing, China in 2008-2009" J Med Virol., 86(7), pp n 192 Tian P., A L Engelbrektson and R E Mandrell (2008), "Seasonal Lu ậ tracking of histo-blood group antigen expression and norovirus binding in oyster gastrointestinal cells" J Food Prot, 71(8), pp 1696-700 193 Tian P., A Engelbrektson and R Mandrell (2008), "Two-log increase in sensitivity for detection of norovirus in complex samples by concentration with porcine gastric mucin conjugated to magnetic beads" Appl Environ Microbiol, 74(14), pp 4271-6 194 Trang NV, Luan le T, Kim-Anh le T, Hau VT, Nhung le TH, Phasuk P, Setrabutr O, Shirley H, Vinje J, Anh DD, Mason CJ (2012), "Detection and molecular characterization of noroviruses and sapoviruses in children admitted to hospital with acute gastroenteritis in Vietnam" J Med Virol, 84, pp 290-297 148 195 Trivedi TK, Desai R., Hall AJ, Patel M., and Lopman BA (2013), "Clinical characteristics of norovirus-associated deaths: a systematic literature review" Am J Infect Control, 41(7), pp 654-7 196 Tsai CN, Lin CY, Lin CW, Shih KC, Chiu CH and Chen SY (2014), "Clinical relevance and genotypes of circulating noroviruses in northern Taiwan, 2006–2011" J Med Virol., 86(2), pp 335-46 197 Tsang O T., A T Wong, C B Chow, and S H Liu (2008), "Clinical characteristics of nosocomial norovirus outbreaks in Hong Kong" J Hosp Infect, 69(2), pp 135-40 họ c 198 Van Trang N., H T Vu, P Huang, X Jiang and D D Anh (2014) Y "Association between norovirus and rotavirus infection and histo-blood group sĩ antigen types in Vietnamese children" J Clin Microbiol, 52(5), pp 1366-74 n 199 Vega E, et al (2014), "Genotypic and epidemiologic trends of norovirus án 155 tiế outbreaks in the United States, 2009 to 2013" J Clin Microbiol, 52, pp 147- n 200 Vernacchio L., R M Vezina, et al (2006), "Characteristics of persistent Lu ậ diarrhea in a community-based cohort of young US children" J Pediatr Gastroenterol Nutr, 43(1), pp 52-8 201 Vernacchio L., R M Vezina, A A Mitchell, et al (2006), "Diarrhea in American infants and young children in the community setting: incidence, clinical presentation and microbiology" Pediatr Infect Dis J, 25(1), pp 2-7 202 Verónica Costantini, et al (2010), "Diagnostic accuracy and analytical sensitivity of IDEIA Norovirus assay for routine screening of human norovirus" J Clin Microbiol, 48, pp 2770–2778 203 Vesna Blazevic, et al (2016), "Rotavirus capsid VP6 protein acts as an adjuvant in vivo for norovirus virus-like particles in a combination vaccine" Human Vaccines & Immunotherapeutics(3), pp 740-748 149 204 Vildevall M., A Grahn, S L Oliver, J C et al (2013) "Human antibody responses to bovine (Newbury-2) norovirus (GIII.2) and association to histoblood group antigens" J Med Virol, 82(7), pp 1241-6 205 Vinjé Jan (2015), "Advances in Laboratory Methods for Detection and Typing of Norovirus" J Clin Microbiology, 53, pp 373-381 206 Vipin Kumar Menon, et al (2013), "Short Report: Norovirus Genogroup II Gastroenteritis in Hospitalized Children in South India" Am J Trop Med Hyg., 89(5), pp 1019-1022 họ Cohort in Southern India" Plos One, 11(6) c 207 Vipin Kumar Menon et al (2016), "Norovirus Gastroenteritis in a Birth Y 208 Wang L., Cao D., Wei C., Meng XJ, Jiang X and Tan M (2014), "A sĩ dual vaccine candidate against norovirus and hepatitis E virus" Vaccine, n 32(4), pp 445-52 tiế 209 Wang QH, Constantini V, and S LJ (2007), "Porcine enteric án caliciviruses: genetic and antigenic relatedness to human caliciviruses, n diagnosis and epidemiology" Vaccin, 25(30), pp 5453-66 Lu ậ 210 Xi Jiang, et al (1990), "Norwalk virus genome cloning and characterization" Science, 250, pp 1580-1583 211 Xiaoli Wang, et al (2015), "A bivalent virus-like particle based vaccine induces a balanced antibody response against both enterovirus 71 and norovirus in mice" Vaccine, 33(43), pp 5779–5785 212 Xin Wang, et al (2015), "Etiology of Childhood Infectious Diarrhea in a Developed Region of China: Compared to Childhood Diarrhea in a Developing Region and Adult Diarrhea in a Developed Region" Plos One, 10(11) 150 213 Xu J., Y Yang, J Sun and Y Ding (2009), "Molecular epidemiology of norovirus infection among children with acute gastroenteritis in Shanghai, China, 2001-2005" J Med Virol, 81(10), pp 1826-30 214 Yazawa S., T Yokobori, G Ueta, et al (2013) "Blood group substances as potential therapeutic agents for the prevention and treatment of infection with noroviruses proving novel binding patterns in human tissues" PLoS One, 9(2), pp 890- 97 215 Zeng M., X Xu, C Zhu, J Chen, Q Zhu, et al (2013) "Clinical and molecular epidemiology of norovirus infection in childhood diarrhea in họ c China" J Med Virol, 84(1), pp 145-51 Y 216 Zhang LJ, Fang ZY, Zeng G, Steele D, Jiang BM, Kilgore P (2007), sĩ "Relationship between severity of rotavirus diarrhea and serotype G and n genotype" Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi, 21, pp tiế 144-146 án 217 Zhang XF, Tan M., Chhabra M., and Jiang X (2013), "Inhibition of n histo-blood group antigen binding as a novel strategy to block norovirus Lu ậ infections" PLoS One, 8(7), pp 1-9 151 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Y sĩ tiế án n Lu ậ VLP RV WHO c Từ nghĩa tiếng Việt Chu kỳ ngưỡng Axít Deoxyribonucleic Kháng ngun nhóm máu Nhóm gen hiển vi điện tử miễn dịch Hiển vi điện tử trực tiếp thử nghiệm miễn dịch enzym Virút Noro Tỷ suất chênh Khung đọc mở Phản ứng khuếch đại gen Thử nghiệm thử nghiệm miễn dịch phóng xạ Axít Ribonucleic Phản ứng chuỗi gen mã ngược Hạt giả virút Virút Rota Tổ chức Y tế Thế giới họ Từ Tiếng Anh Threshold Cycle Acid Deoxyribonucleic Histo Blood Group Antigen Genogroup Immu Electron Microscopy Electron microscopy Enzym Immune Assay Norovirus Odd Ratio Open Reading Frame Polymerase Chain Reaction Proof of concept Radio Immuno Assay Acid Ribonucleic ReverseTranscriptase Polymerase Chain Reaction Virus like particle Rotavirus World Health Organization n Từ Viết tắt Ct DNA HBGA G IEM EM EIA NoV OR ORF PCR POC RIA RNA RT-PCR 152 MỤC LỤC họ c Đặt vấn đề CHƯƠNG 1: Tổng quan tài liệu 1.1 Bệnh tiêu chảy 1.1.1 Một số khái niệm 1.1.2 Các tác nhân virus gây bệnh tiêu chảy 1.2 Tình hình nghiên cứu nhiễm NoV trẻ em tuổi giới Việt Nam 1.21 Tình hình nghiên cứu nhiễm NoV trẻ em mắc tiêu chảy 1.2.2 Tình hình nghiên cứu nhiễm NoV trẻ em không mắc tiêu chảy 1.3 Dịch tễ học bệnh tiêu chảy NoV 1.4 Đặc điểm lâm sàng tiêu chảy vi rút (nói chung) NoV (nói riêng) 1.5 Điều trị phòng bệnh tiêu chảy 1.6 Cấu trúc di truyền NoV 1.7 Các phương pháp chẩn đoán NoV Y 1.7.1 Chẩn đoán NoV Lu ậ n án tiế n sĩ 1.7.2 Định typ NoV 1.8 Kháng ngun nhóm máu tình trạng nhiễm NoV 1.8.1 Kháng nguyên nhóm máu ABO 1.8.2 Kháng nguyên nhóm máu Lewis 1.8.3 Mối liên quan Kháng nguyên nhóm máu nhiễm NoV CHƯƠNG 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1.Thiết kế nghiên cứu 2.3.2 Quy trình nghiên cứu 2.3.3 Cỡ mấu nghiên cứu cách chọn mẫu 2.3.4 Biến số, số 2.3.5 Kỹ thuật công cụ thu thập thông tin 2.4 Phương pháp xác định NoV 2.5 Phương pháp Elisa xác định kháng nguyên nhóm máu 2.6 Quản lý, xử lý, phân tích số liệu khống chế sai số 2.7 Cán tham gia 2.8 Đạo đức nghiên cứu 2.9 Hạn chế đề tài CHƯƠNG 3: Kết 3.1 Thực trạng số yếu tố liên quan đến nhiễm NoV trẻ tuổi bệnh viện đa khoa tỉnh Hà Nam 3.1.1 Thực trạng nhiễm NoV trẻ có/khơng có triệu chứng tiêu chảy 3 3 6 10 15 20 22 27 27 33 35 35 36 39 45 45 46 47 47 47 47 51 53 56 60 61 62 62 63 64 64 64 153 Lu ậ n án tiế n sĩ Y họ c 3.1.2 Thực trạng nhiễm NoV bệnh nhân tiêu chảy 3.1.3 Một số yếu tố liên quan đến nhiễm NoV trẻ tuổi có/khơng có triệu chứng tiêu chảy cấp 3.2 Mối liên quan kháng nguyên hệ nhóm máu ABO Lewis với tình trạng nhiễm NoV CHƯƠNG 4: Bàn luận 4.1 Thực trạng số yếu tố liên quan đến nhiễm NoV trẻ tuổi có/khơng có triệu chứng tiêu chảy cấp 4.1.1 Thực trạng nhiễm NoV trẻ có/khơng có triệu chứng tiêu chảy cấp 4.1.2 Thực trạng nhiễm NoV trẻ tiêu chảy tuổi 4.1.3 Một số yếu tố liên quan tới tình trạng nhiễm NoV bệnh nhi tuổi 4.2 Mối liên quan kháng nguyên hệ nhóm máu ABO Lewis với tình trạng nhiễm NoV Kêt luận Kiến nghị Danh mục cơng trình cơng bố tác giả có liên quan đến luận án Tài liệu tham khảo Phụ lục 66 77 80 90 90 90 91 106 109 122 124 125 154 DANH MỤC BẢNG 3.8 3.9 3.10 3.11 3.12 3.13 3.14 3.15 3.16 3.17 3.18 3.19 tiế n sĩ Y họ c Phân bố nhóm máu hệ ABO Tần xuất xuất kháng nguyên Lea Leb Kiểu hình kháng nguyên nhóm máu hệ Lewis Các kiểu tóm bắt HBGA genotype NoV Cơng thức tính yếu tố liên quan nhiễm NoV Thành phần kỹ thuật Realtime RT-PCR đơn cặp primer probe phát NoV genotype GI Thành phần kỹ thuật Realtime RT-PCR đơn cặp primer probe phát NoV genotype GII Phân bố nhiễm NoV tình trạng bệnh Phân bố bệnh nhân theo tuổi tình trạng bệnh Phân bố bệnh nhân theo giới tình trạng bệnh Phân bố bệnh nhân theo địa dư tình trạng bệnh Phân bố bệnh nhân theo tuổi tình trạng nhiễm NoV tiêu chảy Phân bố bệnh nhân theo giới tình trạng nhiễm NoV tiêu chảy Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng lâm sàng tình trạng nhiễm NoV tiêu chảy Tần xuất tiêu chảy /ngày theo tình trạng nhiễm NoV Phân bố bệnh nhân mắc tiêu chảy theo tình trạng nơn tình trạng nhiễm NoV Tần xuất nơn /ngày theo tình trạng nhiễm NoV Phân bố bệnh nhân theo tình trạng sốt nhiễm NoV tiêu chảy Phân bố bệnh nhân theo mức độ sốt tình trạng nhiễm NoV Mức độ biểu bệnh theo thang điểm Vesikari Mức độ biểu bệnh theo thang điểm Clark Phân bố độ nước lâm sàng theo tình trạng nhiễm NoV Thuốc điều trị tiêu chảy tình trạng nhiễm NoV Thuốc kháng sinh tình trạng nhiễm NoV tiêu chảy Liên quan tuổi với tỷ lệ nhiễm NoV Liên quan tháng mùa với tỷ lệ nhiễm NoV án 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 Các xét nghiệm phân tích phát NoV n 2.3 Tên bảng Tỷ lệ nhiễm NoV gây tiêu chảy Việt Nam Tỷ lệ nhiễm RV gây tiêu chảy Việt Nam Tỷ lệ nhiễm Adenovirus gây tiêu chảy Việt Nam Tỷ lệ nhiễm Astrovirus gây tiêu chảy Việt Nam Tỷ lệ nhiễm Sapovirus gây tiêu chảy Việt Nam Tỷ lệ nhiễm NoV trẻ tiêu chảy số nước giới Tình hình phát triển số vắc xin Phân loại lâm sàng tiêu chảy nước theo WHO Thang điểm Vesikari Clark đánh giá mức độ biểu bệnh Lu ậ Bảng 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 2.1 2.2 Trang 4 5 15 18 19 32 36 38 39 41 49 57 58 64 64 65 65 66 67 69 70 71 72 73 73 74 75 75 76 77 78 78 155 c họ Y sĩ Mối liên quan kiểu hình ABO với tình trạng nhiễm NoV GII n 3.33 3.34 3.35 tiế 3.32 án 3.30 3.31 n 3.29 Liên quan tiền sử sinh với tỷ lệ nhiễm NoV Liên quan tình trạng dinh dưỡng với tỷ lệ nhiễm NoV Liên quan sử dụng Vắc xin với tỷ lệ nhiễm NoV Phân bố kiểu gen virus Noro tình trạng bệnh Phân bố kháng nguyên Lewis ab trẻ nhiễm NoV Phân bố kháng nguyên Lewis xy trẻ nhiễm NoV Tổ hợp kiểu hình Lewis ab Lewis xy trẻ nhiễm NoV Phân bố kháng nguyên hệ nhóm máu ABO trẻ nhiễm NoV Mối liên quan kiểu hình Lewis ab Lewis xy với tình trạng nhiễm NoV Mối liên quan cặp kiểu hình Lewis với tình trạng nhiễm NoV Mối liên quan kháng nguyên tiết với kiểu gen NoV Mối liên quan kiểu hình Lewis ab Lewis xy với tình trạng nhiễm NoV GI Mối liên quan kiểu hình Lewis ab Lewis xy với tình trạng nhiễm NoV GII Mối liên quan kiểu hình ABO với tình trạng nhiễm NoV Mối liên quan kiểu hình ABO với tình trạng nhiễm NoV GI Lu ậ 3.20 3.21 3.22 3.23 3.24 3.25 3.26 3.27 3.28 79 79 80 81 82 82 83 83 84 85 86 87 88 88 89 89 156 DANH MỤC BIỂU ĐỒ n án tiế n sĩ Y họ c Tên biểu đồ Phân bố tuổi cộng dồn tình trạng nhiễm NoV tiêu chảy Phân bố bệnh nhân theo địa dư tình trạng nhiễm NoV Phân bố bệnh nhân theo tháng tình trạng nhiễm NoV Số ngày tiêu chảy theo tình trạng nhiễm NoV Số ngày nơn theo tình trạng nhiễm NoV tiêu chảy Lu ậ Biểu đồ 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 Trang 67 68 68 70 72