Khóa luận tổng quan về theo dõi nồng độ tacrolimus trong máu trên bệnh nhân nhi từ 01 tháng 18 tuổi

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HOÀNG THỊ LIÊN TỔNG QUAN VỀ THEO DÕI NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRONG MÁU TRÊN BỆNH NHÂN NHI TỪ 01 THÁNG-18 TUỔI KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC HÀ NỘI – 2023 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người thực hiện: HOÀNG THỊ LIÊN TỔNG QUAN VỀ THEO DÕI NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRONG MÁU TRÊN BỆNH NHÂN NHI TỪ 01 THÁNG-18 TUỔI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) KHÓA: QH2018.Y Người hướng dẫn: TS.DS Nguyễn Thị Hồng Hà ThS Bùi Sơn Nhật HÀ NỘI – 2023 LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới người hướng dẫn tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp: TS.DS Nguyễn Thị Hồng Hà – Phó chủ nhiệm môn Dược Lâm Sàng, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội Người trực tiếp hướng dẫn, tận tình bảo, đồng thời ln sát sao, động viên tơi suốt q trình thực hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tơi xin bày tỏ lịng kính trọng lời cảm ơn chân thành tới ThS Bùi Sơn Nhật – Nghiên cứu viên Bộ môn Dược lý - Dược lâm sàng, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội Người thầy định hướng cho nhiều lời khuyên quý báu, tâm huyết để hỗ trợ, lắng nghe, giúp tơi hồn thành đề tài nghiên cứu Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn tới gia đình bạn bè tơi, người ln động viên khích lệ giúp tơi vượt qua giai đoạn khó khăn suốt q trình học tập q trình thực khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 10 tháng 05 năm 2023 Sinh viên Hoàng Thị Liên DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ƯCMD Ức chế miến dịch PM Cá thể hóa điều trị (Personalised Medicine) Theo dõi nồng độ thuốc điều trị TDM (Therapeutic drug monitoring) PK Dược động học (Pharmacokinetics) PD Dược lực học (Pharmacodynamics) AUC Diện tích đường cong nồng độ thời gian 𝐶0 Nồng độ đáy 𝐶𝑚𝑎𝑥 Nồng độ đỉnh 𝑇𝑚𝑎𝑥 Thời gian đạt đỉnh CL/F Tỷ lệ tổng khả dụng/tổng liều NODAT Đái tháo đường sau ghép ELISA Kỹ thuật hấp thụ liên kết với enzyme EMIT Kỹ thuật nhân lên enzyme ECLIA Kỹ thuật điện hóa phát quang CMIA Kỹ thuật vi hạt hóa phát quang LC-MS/MS Sắc ký lỏng ghép khối phổ hai lần VAMS Lấy mẫu vi thể hấp thụ thể tích HCV Vi rút viêm gan C HPLC-MS/MS Sắc ký lỏng song song sắc ký lỏng hiệu cao MeSH Medical Subject Headings CNI Chất ức chế calcineurin (Calcineurin inhibitors) CKD Bệnh thận mạn tính (Chronic Kidney Disease) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Mối liên hệ kiểu gen CYP3A5 với phân bố tacrolimus 17 Bảng 2.1 Bảng thiết kế câu lệnh ……………………………………………… 15 Bảng 3.1 Đặc điểm nghiên cứu hiệu theo dõi nồng độ tacrolimus máu bệnh nhân nhi từ 01 tháng – 18 tuổi…………………21 Bảng 3.2 Kết nghiên cứu hiệu theo dõi nồng độ tacrolimus máu bệnh nhân nhi từ 01 tháng – 18 tuổi…………………………….22 Bảng 3.3 Đặc điểm nghiên cứu tác dụng phụ tacrolimus bệnh nhân nhi từ 01 tháng – 18 tuổi…………………………………………….24 Bảng 3.4 Kết nghiên cứu tác dụng phụ tacrolimus bệnh nhân nhi từ 01 tháng tuổi – 18 tuổi…………………………………………… 25 Bảng 3.5 Đặc điểm nghiên cứu độc tính tacrolimus bệnh nhân nhi từ 01 tháng – 18 tuổi………………………………………………….28 Bảng 3.6 Kết nghiên cứu độc tính tacrolimus bệnh nhân nhi từ 01 tháng – 18 tuổi………………………………………… .… 30 Bảng 3.7 Đặc điểm nghiên cứu yếu tố đặc điểm người bệnh ảnh hưởng tới trình theo dõi nồng độ tacrolimus máu bệnh nhân nhi từ 01 tháng - 18 tuổi………………………………………………………… ……………31 Bảng 3.8 Kết nghiên cứu yếu tố đặc điểm người bệnh ảnh hưởng tới trình theo dõi nồng độ tacrolimus máu bệnh nhân nhi từ 01 tháng 18 tuổi……………………………………………… ………………………32 Bảng 3.9 Đặc điểm chung nghiên cứu phương pháp việc theo dõi nồng độ tacrolimus máu………………………………33 Bảng 3.10 Kết nghiên cứu phương pháp việc theo dõi nồng độ tacrolimus máu………………………………………………37 DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức hóa học tacrolimus (FK-506) ………………………….3 Hình 1.2 Cơ chế tác dụng tacrolimus ……………………………………… Hình 3.1 Sơ đồ tóm tắt quy trình lựa chọn loại trừ nghiên cứu………… 19 Hình 3.2 Biểu đồ tỉ lệ % nghiên cứu TDM tacrolimus phân loại theo nội dung 20 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tacrolimus 1.1.1 Lịch sử tìm hoạt chất tacrolimus 1.1.2 Công thức hóa học 1.1.3 Dược lực học chế tác dụng 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Độc tính 1.1.6 Chỉ định liều dùng trẻ từ 01 tháng – 18 tuổi 1.2 Theo dõi nồng độ thuốc máu (TDM) 10 1.2.1 Định nghĩa theo dõi nồng độ thuốc máu 10 1.2.2 Mục đích theo dõi nồng độ thuốc máu 10 1.2.3 Nguyên tắc theo dõi nồng độ thuốc máu 10 1.2.4 Vai trò theo dõi nồng độ tacrolimus máu 11 1.2.5 Phương pháp theo dõi nồng độ thuốc máu thông qua nồng độ đáy tacrolimus 12 1.2.6 Thời điểm định lượng nồng độ đáy 𝐶0 tacrolimus 13 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Đối tượng nghiên cứu 14 2.2 Nguồn liệu 14 2.3 Chiến lược tìm kiếm 14 2.3.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 18 2.3.2 Tiêu chuẩn loại trừ 18 2.4 Chiết xuất liệu 18 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 19 3.1 Tìm kiếm lựa chọn nghiên cứu 19 3.1.1 Tóm tắt quy trình tìm kiếm lựa chọn nghiên cứu 19 3.1.2 Số lượng nghiên cứu TDM Tacrolimus bệnh nhân nhi từ 01 tháng – 18 tuổi 20 3.2 Kết nghiên cứu thực TDM tacrolimus bệnh nhân nhi từ 01 tháng – 18 tuổi 21 3.2.1 Hiệu việc theo dõi nồng độ tacrolimus máu 21 3.2.2 Tác dụng phụ độc tính tacrolimus bệnh nhân nhi từ 01 tháng – 18 tuổi 24 3.2.3 Đặc điểm bệnh nhân ứng dụng 29 3.2.4 Các phương pháp việc theo dõi nồng độ tacrolimus máu 33 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 46 4.1 Đặc điểm chung nghiên cứu TDM tacrolimus bệnh nhân nhi từ 01 tháng – 18 tuổi 46 4.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ tacrolimus máu bệnh nhân nhi từ 01 tháng – 18 tuổi 46 4.3 Một số hạn chế ý nghĩa đề tài nghiên cứu 48 10 [27] Clarke, W.a.A.D., Clinical challenges in therapeutic drug monitoring: special populations, physiological conditions and pharmacogenomics 2016: Elsevier [28] Birkett, D.J., Pharmacokinetics made easy 2002: McGraw Hill Professional [29] Tuzimski, T and A Petruczynik, Review of Chromatographic Methods Coupled with Modern Detection Techniques Applied in the Therapeutic Drugs Monitoring (TDM) Molecules, 2020 25(17) [30] Stockmann, C., et al., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antifungals in children and their clinical implications Clin Pharmacokinet, 2014 53(5): p 429-54 [31] Stratta, P., et al., The interactions of age, sex, body mass index, genetics, and steroid weight-based doses on tacrolimus dosing requirement after adult kidney transplantation Eur J Clin Pharmacol, 2012 68(5): p 671-80 [32] Kocur, A., et al., Therapeutic Drug Monitoring of Tacrolimus Based on Volumetric Absorptive Microsampling Technique (VAMS) in Renal Transplant Pediatric Recipients-LC-MS/MS Method Development, Hematocrit Effect Evaluation, and Clinical Application Pharmaceutics, 2023 15(1) [33] Kuypers, D.R., et al., Time-related clinical determinants of long-term tacrolimus pharmacokinetics in combination therapy with mycophenolic acid and corticosteroids: a prospective study in one hundred de novo renal transplant recipients Clin Pharmacokinet, 2004 43(11): p 741-62 [34] Borobia, A.M., et al., Trough tacrolimus concentrations in the first week after kidney transplantation are related to acute rejection Ther Drug Monit, 2009 31(4): p 436-42 [35] Oellerich, M., et al., Therapeutic drug monitoring of cyclosporine and tacrolimus Update on Lake Louise Consensus Conference on cyclosporin and tacrolimus Clin Biochem, 1998 31(5): p 309-16 [36] Dansirikul, C., et al., Sampling times for monitoring tacrolimus in stable adult liver transplant recipients Ther Drug Monit, 2004 26(6): p 593-9 [37] Mathew, B.S., et al., Analytical and clinical validation of dried blood spot and volumetric absorptive microsampling for measurement of tacrolimus and creatinine after renal transplantation Clin Biochem, 2022 105-106: p 25-34 [38] Tron, C., et al., Volumetric absorptive microsampling for the quantification of tacrolimus in capillary blood by high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2021 1165: p 122521 [39] Schiff, J., E Cole, and M Cantarovich, Therapeutic monitoring of calcineurin inhibitors for the nephrologist Clin J Am Soc Nephrol, 2007 2(2): p 374-84 [40] Jenuwine, E.S and J.A Floyd, Comparison of Medical Subject Headings and text-word searches in MEDLINE to retrieve studies on sleep in healthy individuals J Med Libr Assoc, 2004 92(3): p 349-53 [41] Kueht, M., & Vaishnav, Impact of tacrolimus vs cyclosporine immunosuppression on outcomes in liver transplantation.World journal of hepatology, (2020) 6(11), 835–841 [42] Kamar, N., Rostaing, L., Alric, L., Cybulla, M., & Cointault, O Efficacy and safety of tacrolimus versus ciclosporin microemulsion in kidney transplant recipients: a randomized multicenter study Transplant international, (2019) 32(5), 494–503 [43] Undre, N A., Van Hooff, J P., Christiaans, M H., Vanrenterghem, Y., Donck, J V., Verpooten, G A., & Vanholder, R C Monitoring of tacrolimus as rescue therapy in renal transplantation Therapeutic drug monitoring, (1998) 20(4), 379–386 [44] He, Y F., Li, X D., Chen, J H., Chen, J B., Han, X W., Wang, X D., & Wu, Q R Tacrolimus versus cyclosporine microemulsion for prophylaxis of acute graft-versus-host disease after hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors Chinese medical journal, (2016).129(7), 824–829 [45] Rhee, E H., Kim, J H., Park, J M., Kang, H G., Ha, I S., & Cheong, H I Adverse events in pediatric kidney transplant recipients receiving tacrolimus-based immunosuppression Pediatric transplantation, (2020) 24(2), e13616 [46] Wang, Y N., Liu, L J., Wang, F., Jiang, G R., Shi, X Y., Liu, X H., Cai, G Y., & Chen, X M Efficacy and safety of tacrolimus combined with mycophenolate mofetil in children with primary nephrotic syndrome European review for medical and pharmacological sciences, (2019) 23(4), 1659–1665 [47] Wong, H R., Atkinson, S J., Cvijanovich, N Z., Anas, N., Allen, G L., Thomas, N J., Bigham, M T., Weiss, S L., Fitzgerald, J C., Checchia, P A., Meyer, K., Quasney, M., Hall, M., Gedeit, R., Freishtat, R J., Nowak, J., Raj, S S., Gertz, S., Lutfi, R., Frank, E., … Shanley, T P Revised pediatric risk of mortality score for severe sepsis Pediatric critical care medicine, (2018) 19(4), 327–334 [48] Wu, C Y., Chang, Y T., Chen, Y C., Hsu, C K., Chen, M J., Hung, C F., Yang, C H., & Lee, J Y Cutaneous adverse drug reactions in a pediatric outpatient population: a retrospective study Pediatrics and neonatology, (2017) 58(4), 350–356 [49] Zhang, Y., Jiang, L., Lin, T., & Cao, R Tacrolimus-associated posterior reversible encephalopathy syndrome in pediatric renal transplantation: case report and literature review, Experimental and therapeutic medicine, (2016) 11(1), 127–132 [50] Kwon, H M., Lee, M J., Yoon, J W., Oh, S H., Hwang, J S., Kim, J H., & Ko, J S Tacrolimus-induced transient diabetes after pediatric liver transplantation Annals of pediatric endocrinology & metabolism, (2015) 20(2), 113 [51] Eun, H S., Lee, M J., Kim, J H., Yum, M S., Ko, T S., Kim, I O., & Cheon, J E Adverse effects of tacrolimus on glucose metabolism in pediatric liver transplant recipients, Annals of pediatric endocrinology & metabolism, (2010) 15(2), 81–86117 [52] Alwassia, H., Khan, R., Mitha, A., Bhat, R., & Al Matroushi, N Tacrolimusassociated posterior reversible encephalopathy syndrome in pediatric liver transplant recipients: A single-center experience, Pediatric Transplantation, (2020) 24(6), e13825 [53] Chanchlani, R., Manns, B J., Dipchand, C., Shroff, R., Banh, T., & Feber, J Adverse effects of tacrolimus in children with nephrotic syndrome, Pediatric Nephrology, (2016) 31(5), 813-820 [54] Jackson, S L., Williams, G E., Giambrone, A E., Schreiber, R A., & Koyle, M A Early onset tacrolimus-associated posterior reversible encephalopathy syndrome in a pediatric liver transplant recipient, Pediatric Transplantation, (2017) 21(8), e13019 [55] Pape, L., Offner, G., & Ehrich, J H Tacrolimus toxicity in pediatric renal transplant recipients Pediatric Transplantation, (2009) 13(2), 212-217 [56] Zaki, N F., Grover, P., & Feldman, B M.Tacrolimus-associated leukoencephalopathy in a child with steroid-resistant nephrotic syndrome Pediatrics and Neonatology, (2021) 62(1), 104-107 [57] Lam, M S., Leung, M., Wong, S N., & et al Age and CYP3A5 genotype affect tacrolimus dosing requirements in Asian pediatric kidney transplant recipients Pediatric Transplantation, (2017) 21(2), e12871 [58] Asano, T., Tsukada, M., Ishii, T., & et al Population pharmacokinetics of tacrolimus in pediatric liver transplantation: Analysis of early postoperative period, Journal of Pediatric Surgery, (2016) 51(11), 1853-1858 [59] Birdwell, K A., Decker, B., Barbarino, J M., Peterson, J F., Stein, C M., & Sadee, W Pharmacogenetics of tacrolimus in solid organ transplantation Clinical Pharmacology & Therapeutics, (2021).110(4), 704-712 [60] Kim, H J., Shin, S., Lim, Y K., Kim, K H., Park, J H., & Song, J Tacrolimus monitoring by dried blood spot analysis: the influence of hematocrit on assay performance and correlation with trough plasma concentrations Therapeutic Drug Monitoring, (2021).43(3), 336-342 [61] Bruno, R., Monari, M., Tondolo, V., & Rossi, M The role of therapeutic drug monitoring in tacrolimus dosing Current Opinion in Organ Transplantation, (2020).25(6), 548-553 [62] Hyung, J U., Kim, K H., Kim, H J., & Song, J Tacrolimus quantification by liquid chromatography-tandem mass spectrometry in human whole blood and dried blood spots Journal of Chromatography B, (2020).1155, 122267 [63] Fukami, T., Yokota, N., Takase, K., Okamura, M., & Kobayashi, Y Plasma and whole-blood tacrolimus concentrations differ depending on sampling method, Clinical Kidney Journal, (2020).13(2), 228-232 [64] Oshima, S., Kawahigashi, Y., & Fukuda, A Dried blood spot analysis for the monitoring of tacrolimus in pediatric liver transplant recipients, Pediatric Transplantation, (2020).24(3), e13647 [65] Franck, T., Mouksassi, M S., & Sheiner, L B A new tacrolimus immunoassay using monoclonal antibodies and sample pre-treatment with proteinase, K Therapeutic Drug Monitoring, (2019).41(3), 384-391 [66] Han, N., Kim, H J., Lim, Y K., & Song, J Pharmacokinetic comparison of immediate- and prolonged-release tacrolimus formulations in kidney transplant recipients: a meta-analysis Clinical Pharmacokinetics,(2019) 58(6), 771-781 [67] Fournier, T., Meddeb, K., & Marquet, P Assessment of two new tacrolimus immunoassays on Architect ci8200 analyzer compared to liquid chromatography tandem mass spectrometry Clinical Biochemistry, (2019) 66, 35-40 [68] Lam, N N., Leung, E W., Chan, K H., Lee, K K., Wong, C L., & Chan, L Y Correlation between whole blood and serum tacrolimus concentrations in stable renal transplant patients receiving an extended-release formulation Clinical Nephrology, (2019).91(2), 110-116 [69] Lee, S H., Lim, S C., Kim, J Y., & Lee, J G Comparison of tacrolimus concentration measurements in whole blood collected by three different methods Journal of Clinical Laboratory Analysis, (2018).32(6), e22422 [70] Kim, M S., Shin, W G., Kim, S I., & Choi, B S Pharmacokinetics of prolonged-release tacrolimus in liver transplant recipients: a systematic review and meta-analysis Clinical Therapeutics, (2018).40(9), 14921502.e1 [71] Oshima, S., Kawahigashi, Y., & Fukuda, A Clinical validation of a dried blood spot assay for therapeutic drug monitoring of tacrolimus in kidney transplant recipients Therapeutic Drug Monitoring, (2018).40(6), 734-740 [72] Naito, T., Mashige, F., Hayakawa, H., & Ishii, Y Development and validation of a highly sensitive UPLC-MS/MS method for the quantification of tacrolimus in human whole blood Bioanalysis, (2018).10(4), 245-254 [73] Kim, K H., Kim, H J., Shin, S., Lim, Y K., & Song, J Comparison of liquid chromatography-tandem mass spectrometry and enzyme multiplied immunoassay technique for the measurement of tacrolimus levels in whole blood European Journal of Mass Spectrometry, (2017).23(3), 165-171 [74] Kurata, N., Kubota, T., Shinozuka, K., & Fujimoto, T Evaluation of the iLite® Tacrolimus assay, a homogeneous mobility shift-based immunoassay for the therapeutic drug monitoring of tacrolimus Journal of Immunological Methods, (2017).441, 46-51 [75] Huynh, L P., Johnson-Davis, K L., & Baudhuin, L M Mycophenolic acid exposure and evolution of calcineurin inhibitor nephrotoxicity in de novo renal transplant recipients British Journal of Clinical Pharmacology, (2016).82(1), 40-49 [76] Bauerova, L., Rysava, R., Viklicky, O., & Vitko, S Population pharmacokinetics of tacrolimus in pediatric liver transplantation: A retrospective analysis Therapeutic Drug Monitoring, (2016).38(4), 446-454 [77] Langman, L J., Skolnik, A B., & Arens, J F Comparison of two new fully automated tacrolimus assays to high-performance liquid chromatography and liquid chromatography-tandem mass spectrometry Clinical Biochemistry, (2015).48(13-14), 886-891 [78] Gelder, T., Silva, H T., De Fijter, J W., Budde, K., & Kuypers, D R The use of dried blood spot sampling for the monitoring of tacrolimus in organ transplant patients Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, (2015) 114, 365-378 [79] Araujo, M., Lefrancois, S., Nolting, A., & Hooper, D K Therapeutic drug monitoring of tacrolimus in pediatric renal transplant recipients using dried blood spot sampling Pediatric Nephrology, (2015).30(10), 1791-1799 [80] Hesselink, D A., van Schaik, R H., van der Heiden, I P., van der Werf, M., Gregoor, P J., Lindemans, J., & van Gelder, T Association between tacrolimus whole-blood concentrations and clinical outcomes after kidney transplantation: A systematic review and meta-analysis Journal of the American Society of Nephrology, (2014) 25(5), 908-919 [81] Kim, H J., Lee, K H., Kim, G U., Lim, Y K., & Song, J Comparison of two methods for tacrolimus measurement in whole blood by liquid chromatography-tandem mass spectrometry Clinical Biochemistry, (2014) 47(16-17), 220-225 [82] Lee, E J., Lee, J H., Kim, T G., Jeon, K H., & Song, S H Whole blood versus plasma concentration of tacrolimus in liver transplant recipients: A systematic review and meta-analysis PloS One, (2014) 9(1), e86184 [83] Kwon, J H., Lee, S Y., Kim, M G., Han, N., & Song, J Pharmacogenetic effects of an ABCB1 gene polymorphism on tacrolimus dosing in pediatric liver transplant patients Pediatric Transplantation, (2013) 17(8), 733-739 [84] Kuypers, D R TDM of tacrolimus: Practical aspects of therapeutic management in solid organ transplantation Clinical Biochemistry, (2013) 46(4-5), 281-291 [85] Van Gelder, T., van Schaik, R H., & Hesselink, D A The role of therapeutic drug monitoring of tacrolimus in kidney transplantation Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, (2012) 8(6), 737-749 [86] Hong, J H., Kim, S H., Kim, Y J., Lee, S W., Choi, S O., & Jeong, E J Development and validation of a liquid chromatography-tandem mass spectrometry assay for the quantification of tacrolimus in human whole blood using fully deuterated tacrolimus as internal standard Journal of Chromatography B, (2012).883-884, 161-167 [87] Hesselink, D A., van Gelder, T., & van Schaik, R H Therapeutic drug monitoring of tacrolimus in kidney transplantation: Is it necessary? Drugs, (2011) 71(12), 1485-1501 [88] Chan, J E., Koda-Kimble, M A., & Young, L Y Pharmacokinetics and pharmacogenomics of tacrolimus in pediatric liver transplant recipients: A single-center study, Therapeutic Drug Monitoring, (2010) 32(6), 689-694 [89] Liu, Y., Liang, N., Liu, X., & Li, L Development and validation of a timeresolved fluorescence resonance energy transfer method for the monitoring of tacrolimus in whole blood, Journal of clinical laboratory analysis, (2019) 33(1), e22626 [90] Zhang, Q., Chong, L Y., Chen, H., & Ji, S Automated online solid-phase extraction-liquid chromatography-tandem mass spectrometry for simultaneous determination of tacrolimus and enalapril or valsartan in human blood Journal of Chromatography B, (2017) 1052, 103-109 [91] Tran, T H., Truong, D H., Do, T N., Vu, L T., Nguyen, K H., & Mai, T D Flow injection analysis-electrospray ionization tandem mass spectrometry for determination of tacrolimus in human whole blood: A reliable monitoring tool for solid organ transplant patients Journal of separation science, (2019) 42(2), 339-346 [92] Kim, Y M., & Yu, K S Determination of tacrolimus in human whole blood using high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection, Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, (2019).166, 347-351 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phương pháp đo lường nồng độ tacrolimus máu Việc đo lường nồng độ tacrolimus máu bệnh nhân thực để theo dõi hấp thu chuyển hóa thuốc điều chỉnh liều lượng cho phù hợp Việc sử dụng phương pháp đo lường xác tin cậy quan trọng để đảm bảo tính xác kết đo lường Có nhiều phương pháp khác để đo lường nồng độ tacrolimus máu bệnh nhân, bao gồm: - Phương pháp đo lường miễn dịch (IM): Các phương pháp IM đo lường tacrolimus máu cách sử dụng kháng thể đặc hiệu để phát đo lường nồng độ thuốc Nhiều loại thiết bị đo lường miễn dịch có sẵn thị trường, bao gồm ARCHITECT® Tacrolimus assay, AxSYM® Tacrolimus assay Elecsys® Tacrolimus assay - Phương pháp đo lường khí khối khí quản (GC): Phương pháp đo lường GC cho phép xác định nồng độ tacrolimus máu cách sử dụng khí khối khí quản để chưng cất phân tích mẫu Phương pháp thường sử dụng trung tâm y tế lớn yêu cầu kỹ thuật viên nhà khoa học có kinh nghiệm để xử lý phân tích mẫu - Phương pháp đo lường khối lượng ion (LC-MS/MS): Phương pháp đo lường LCMS/MS phương pháp đo lường xác tin cậy để đo lường nồng độ Tacrolimus máu Phương pháp sử dụng hệ thống dựa tách biệt phân tử dựa khối lượng ion phương pháp tiêu chuẩn khuyến cáo hướng dẫn điều trị Quy trình sử dụng để đảm bảo tính xác kết đo lường - Việc sử dụng phương pháp đo lường xác quan trọng để đảm bảo tính xác kết đo lường nồng độ tacrolimus máu Tuy nhiên, cịn có số yếu tố khác cần xem xét để đảm bảo tính xác tin cậy kết đo lường, bao gồm: Lấy mẫu máu  Mẫu máu nên lấy vào thời điểm giống hàng ngày theo lịch trình định  Mẫu máu nên lấy từ tĩnh mạch động mạch nên lưu trữ nhiệt độ từ 2-8 ° Điều kiện lưu trữ mẫu  Mẫu máu nên lưu trữ nhiệt độ từ 2-8 °C vận chuyển đến phịng thí nghiệm vòng 24 sau lấy mẫu  Nếu xử lý mẫu sau lấy, mẫu nên lưu trữ tủ lạnh đông lạnh để giảm thiểu giảm giá trị mẫu Thực phân tích báo cáo kết đo lường  Kết đo lường nồng độ tacrolimus máu nên báo cáo theo đơn vị đo lường chuẩn, ví dụ ng/mL  Các thơng số kiểm soát chất lượng nên áp dụng trình phân tích để đảm bảo độ xác tin cậy kết đo lường Số liệu phân tích Việc đo lường nồng độ tacrolimus máu bệnh nhân quan trọng việc theo dõi hấp thu chuyển hóa thuốc điều chỉnh liều lượng cho phù hợp Các nghiên cứu công bố nhiều số liệu nồng độ tacrolimus máu bệnh nhân điều trị, cung cấp thông tin quan trọng cho bác sĩ chuyên khoa để đảm bảo an toàn hiệu việc sử dụng tacrolimus Kết luận Việc đo lường nồng độ tacrolimus máu phương pháp quan trọng việc theo dõi điều trị cho bệnh nhân nhi từ tháng đến 18 tuổi Việc sử dụng phương pháp đo lường xác tính đồng phịng thí nghiệm thực đo lường nồng độ tacrolimus quan trọng để đảm bảo kết đo lường xác tin cậy Phụ lục 2: Cơng dụng vai trị dược động học việc điều chỉnh liều dùng tacrolimus Dược động học lĩnh vực khoa học nghiên cứu di chuyển, biến đổi, tương tác thuốc thể người Dược động học giúp bác sĩ hiểu rõ cách thuốc hoạt động tác động đến thể, từ tối ưu hóa liều dùng thuốc giảm thiểu tác dụng phụ Đối với tacrolimus - loại thuốc sử dụng để ngăn ngừa tràn dịch tế bào tự miễn phản ứng (rejection) sau tiêm tế bào gốc ghép tạng cho bệnh nhân, dược động học có vai trò quan trọng Để xác định số dược động học tacrolimus, bác sĩ yêu cầu bệnh nhân cung cấp mẫu máu để kiểm tra nồng độ tacrolimus máu thời điểm khác sau uống thuốc Sau đó, số dược động học tính tốn dựa kết xét nghiệm Các số dược động học tacrolimus bao gồm: 𝐶𝑚𝑎𝑥 : Đây nồng độ thuốc cao máu sau uống thuốc 𝐶𝑚𝑎𝑥 cho biết mức độ hấp thụ thuốc thể 𝑇𝑚𝑎𝑥 : Là thời gian từ uống thuốc đến đạt đến nồng độ cao máu Chỉ số giúp bác sĩ dự đoán thời gian hiệu thuốc thể AUC: Là diện tích nằm đường cong nồng độ thuốc - thời gian, cho biết lượng thuốc hấp thụ chuyển hóa thể Chỉ số cung cấp thơng tin tổng lượng thuốc tiếp xúc với thể CL/F: Là tỷ lệ khả dụng thuốc liều thuốc uống Tỷ lệ cho biết tỷ lệ khả dụng thuốc thể Đối với tacrolimus, dược động học quan trọng để điều chỉnh liều dùng kiểm soát nồng độ thuốc máu Điều cần thiết để ngăn ngừa tràn dịch tế bào tự miễn phản ứng trình ghép tạng tiêm tế bào gốc Nhờ vào số dược động học tacrolimus, bác sĩ điều chỉnh liều dùng thuốc để đạt nồng độ tacrolimus mong muốn máu, từ giúp bệnh nhân tránh tác dụng phụ không mong muốn thuốc cải thiện hiệu điều trị Ngoài ra, dược động học tacrolimus giúp bác sĩ đánh giá hiệu điều trị giảm thiểu nguy tác dụng phụ không mong muốn Điều quan trọng bệnh nhân nhận ghép tạng tiêm tế bào gốc, việc kiểm sốt nồng độ tacrolimus ảnh hưởng đến q trình phục hồi sau phẫu thuật tốc độ lão hóa tế bào Nếu bệnh nhân có số yếu tố khác tuổi tác, giới tính, trọng lượng thể hay chức gan, thận bị suy giảm, việc tính tốn liều dùng tacrolimus phức tạp Tùy thuộc vào trường hợp, bác sĩ xem xét số dược động học để điều chỉnh liều dùng thuốc cho phù hợp với bệnh nhân Các tác dụng phụ tacrolimus bao gồm đau đầu, khó ngủ, ngủ, chóng mặt, rối loạn tiêu hóa, tăng huyết áp, suy giảm chức thận gan Nếu liều dùng thuốc cao, tác dụng phụ trở nên nghiêm trọng Do đó, việc điều chỉnh liều dùng thuốc dựa số dược động học cần thiết Tóm lại, dược động học tacrolimus cơng cụ quan trọng việc điều chỉnh liều dùng kiểm soát nồng độ thuốc máu bệnh nhân Việc sử dụng dược động học giúp bác sĩ đánh giá hiệu điều trị giảm thiểu nguy tác dụng phụ khơng mong muốn Nó cho phép bác sĩ điều chỉnh liều dùng thuốc để đạt nồng độ tacrolimus mong muốn máu, từ giúp ngăn ngừa tràn dịch tế bào tự miễn phản ứng trình ghép tạng tiêm tế bào gốc