MỞ ĐẦU 1. ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) là rối loạn nội tiết thường gặp ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Tần suất của hội chứng thay đổi từ 4 – 21% tùy thuộc vào các tiêu chuẩn chẩn đoán và quần thể nghiên cứu. Các bằng chứng cho thấy HCBTĐN liên quan với sự gia tăng tỷ lệ sẩy thai sớm, tần suất xuất hiện hội chứng chuyển hóa, nguy cơ tiến triển bất dung nạp đường và đái tháo đường type 2 so với các phụ nữ không mắc. HCBTĐN là nguyên nhân thường gặp gây ra rối loạn phóng noãn dẫn đến vô sinh. Điều trị gây phóng noãn ở các bệnh nhân này thường gặp trong thực hành lâm sàng, trong đó điều trị nội khoa được ưu tiên chỉ định. Nhiều nghiên cứu chứng minh tác động có lợi của metformin và inositol lên chu kỳ kinh nguyệt, có thai và một vài rối loạn nội tiết chuyển hóa ở phụ nữ HCBTĐN. Sự khác biệt về kiểu hình và tỷ lệ mắc các rối loạn chuyển hóa ở các phụ nữ HCBTĐN thuộc các nhóm chủng tộc khác nhau đã được khẳng định. Vì vậy, việc nghiên cứu các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng và kiểu hình HCBTĐN ở Việt Nam rất quan trọng để xác định các kiểu hình chính, từ đó xác định các nhóm nguy cơ chủ yếu để có chiến lược điều trị và quản lý lâu dài. Ở Việt Nam, một số thử nghiệm can thiệp đã được thực hiện nhằm đánh giá kết quả điều trị của metformin ở nhóm phụ nữ HCBTĐN nhưng cỡ mẫu còn nhỏ, chủ yếu nghiên cứu tỷ lệ có thai hoặc sự thay đổi các thông số liên quan kháng insulin mà chưa đánh giá toàn diện sự thay đổi các đặc điểm lâm sàng, nội tiết và chuyển hóa; cũng như so sánh với các thuốc tăng nhạy cảm Insulin khác. Với những lý do này, tôi thực hiện đề tài “Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa, tác động của metformin và inositol ở phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang” với các mục tiêu sau: 1. Khảo sát đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa và hình ảnh siêu âm của phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang. 2. Đánh giá kết quả của một số biện pháp can thiệp bằng metformin và inositol; kích thích phóng noãn ở bệnh nhân vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang.
ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC LÊ VIẾT NGUYÊN SA ĐẶC ĐIỂM KIỂU HÌNH, NỘI TIẾT SINH SẢN, CHUYỂN HÓA, TÁC ĐỘNG CỦA METFORMIN VÀ INOSITOL Ở PHỤ NỮVƠ SINH CĨ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC MỞ ĐẦU ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) rối loạn nội tiết thường gặp phụ nữ độ tuổi sinh sản Tần suất hội chứng thay đổi từ – 21% tùy thuộc vào tiêu chuẩn chẩn đoán quần thể nghiên cứu Các chứng cho thấy HCBTĐN liên quan với gia tăng tỷ lệ sẩy thai sớm, tần suất xuất hội chứng chuyển hóa, nguy tiến triển bất dung nạp đường đái tháo đường type so với phụ nữ không mắc HCBTĐN nguyên nhân thường gặp gây rối loạn phóng nỗn dẫn đến vơ sinh Điều trị gây phóng nỗn bệnh nhân thường gặp thực hành lâm sàng, điều trị nội khoa ưu tiên định Nhiều nghiên cứu chứng minh tác động có lợi metformin inositol lên chu kỳ kinh nguyệt, có thai vài rối loạn nội tiết chuyển hóa phụ nữ HCBTĐN Sự khác biệt kiểu hình tỷ lệ mắc rối loạn chuyển hóa phụ nữ HCBTĐN thuộc nhóm chủng tộc khác khẳng định Vì vậy, việc nghiên cứu biểu lâm sàng, cận lâm sàng kiểu hình HCBTĐN Việt Nam quan trọng để xác định kiểu hình chính, từ xác định nhóm nguy chủ yếu để có chiến lược điều trị quản lý lâu dài Ở Việt Nam, số thử nghiệm can thiệp thực nhằm đánh giá kết điều trị metformin nhóm phụ nữ HCBTĐN cỡ mẫu nhỏ, chủ yếu nghiên cứu tỷ lệ có thai thay đổi thông số liên quan kháng insulin mà chưa đánh giá toàn diện thay đổi đặc điểm lâm sàng, nội tiết chuyển hóa; so sánh với thuốc tăng nhạy cảm Insulin khác Với lý này, thực đề tài “Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa, tác động metformin inositol phụ nữ vơ sinh có hội chứng buồng trứng đa nang” với mục tiêu sau: Khảo sát đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa hình ảnh siêu âm phụ nữ vơ sinh có hội chứng buồng trứng đa nang Đánh giá kết số biện pháp can thiệp metformin inositol; kích thích phóng nỗn bệnh nhân vơ sinh có hội chứng buồng trứng đa nang ĐÓNG GÓP CỦA LUẬN ÁN Hội chứng buồng trứng đa nang bệnh lý nội tiết phổ biến độ tuổi sinh sản gây nhiều biến chứng lâu dài sức khỏe phụ nữ Sự đa dạng biểu lâm sàng, phức tạp bệnh nguyên ảnh hưởng yếu tố chủng tộc lên kiểu hình hội chứng buồng trứng đa nang làm cho việc nghiên cứu hội chứng Việt Nam quan trọng để xác định kiểu hình chính, xác định nhóm nguy để có chiến lược điều trị quản lý lâu dài Những kết nghiên cứu có đóng góp thiết thực quản lý hội chứng buồng trứng đa nang đưa chứng số phương pháp điều trị vô sinh thuốc nhạy cảm insulin phác đồ kích thích phóng noãn để ứng dụng thực hành lâm sàng Giá trị khoa học: Đề tài đưa đặc điểm kiểu hình, nội tiết chuyển hóa đặc trưng, nhấn mạnh tăng nguy rối loạn dung nạp đường, rối loạn chuyển hóa lipid máu phụ nữ HCBTĐN Nghiên cứu đưa kết luận có ý nghĩa số biện pháp điều trị vô sinh phụ nữ HCBTĐN, bao gồm thuốc nhạy cảm với insulin metformin inositol, kích thích phóng nỗn letrozole, góp phần tăng cường chứng khoa học việc sử dụng biện pháp phụ nữ HCBTĐN Giá trị thực tiễn: Có sở để kiến nghị cần có chiến lược tầm sốt điều trị dự phịng rối loạn nội tiết chuyển hóa phụ nữ mắc Hội chứng buồng trứng đa nang độ tuổi sinh sản để ngăn ngừa biến chứng thai kỳ biến chứng dài hạn sau Cung cấp chứng sử dụng metformin inositol để cải thiện cân nặng, vòng bụng cải thiện chu kỳ kinh nguyệt phụ nữ HCBTĐN vơ sinh có béo phì Cung cấp chứng sử dụng letrozole phác đồ đầu tay để kích thích phóng nỗn phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN Luận án gồm 147 trang: Đặt vấn đề trang, tổng quan tài liệu 41 trang, đối tượng phương pháp nghiên cứu 21 trang, kết nghiên cứu 39 trang, bàn luận 41 trang, kết luận trang, kiến nghị trang Luận án có 31 bảng, 16 hình, sơ đồ, 10 biểu đồ, 201 tài liệu tham khảo, có 16 tài liệu tiếng Việt 185 tài liệu tiếng Anh Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG 1.2 NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH Vai trò kháng Insulin chế bệnh sinh 1.3 CÁC TRIỆU CHỨNG CỦA HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG 1.3.1 Các triệu chứng lâm sàng: Rối loạn phóng nỗn, cường Androgen, béo phì, đề kháng insulin hội chứng chuyển hóa… 1.3.2 Cận lâm sàng: thay đổi nội tiết máu ngoại vi (tăng nồng độ androgen, tăng LH tỷ số LH/FSH, giảm SHBG, tăng Prolactin, tăng AMH; hình ảnh buồng trứng đa nang siêu âm 1.4 CHẨN ĐỐN, KIỂU HÌNH VÀ KHÍA CẠNH DI TRUYỀN HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG 1.4.1 Chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang 1.4.1.1 Các tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang - Tiêu chuẩn NIH 1990 - Tiêu chuẩn Rotterdam 2003 - Tiêu chuẩn AES 2005, AE/PCOS 2009 1.4.1.2 Loại trừ rối loạn khác 1.4.2 Các kiểu hình hội chứng buồng trứng đa nang Sử dụng tổ hợp có tiêu chuẩn Rotterdam: - Kiểu hình A: cường androgen, khơng phóng nỗn mạn tính hình ảnh buồng trứng đa nang - Kiểu hình B: cường androgen khơng phóng nỗn mạn tính - Kiểu hình C: cường androgen hình ảnh buồng trứng đa nang - Kiểu hình D: khơng phóng nỗn mạn tính hình ảnh buồng trứng đa nang 1.4.3 Khía cạnh di truyền hội chứng buồng trứng đa nang 1.5 VÔ SINH VÀ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG Các chứng cho thấy tác động HCBTĐN lên giảm khả sinh sản diễn nhiều cấp độ: trung ương (trục đồi - tuyến yên - buồng trứng) gây tượng khơng phóng nỗn; buồng trứng gây ảnh hưởng có hại đến chất lượng trứng ảnh hưởng đến chất lượng phôi tạo thành kết thất bại làm tổ sẩy thai liên tiếp 1.5.1 Rối loạn phóng nỗn gây vơ sinh 1.5.2 Ảnh hưởng hội chứng buồng trứng đa nang lên phát triển nang noãn 1.5.3 Tác động HCBTĐN lên chất lượng phôi 1.5.4 Ảnh hưởng hội chứng buồng trứng đa nang lên làm tổ phôi thất bại làm tổ liên tiếp 1.6 MỘT SỐ BIỆN PHÁP ĐIỀU TRỊ VÔ SINH Ở PHỤ NỮ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG 1.6.1 Các thuốc tăng nhạy cảm insulin 1.6.1.1 Inositol Có chức tín hiệu thứ hai insulin trung gian nhiều hoạt động khác insulin thể người Khiếm khuyết đường Phosphastidylinoistol kinase dẫn đến suy giảm tín hiệu insulin gây đề kháng insulin 1.6.1.2 Metformin Là biguanid có tác động cải thiện nhạy cảm mô ngoại vi với insulin, từ giảm nồng độ insulin tuần hồn Metformin ức chế tân tổng hợp glucose gan gia tăng hấp thu glucose mô ngoại vi giảm oxy hóa acit béo 1.6.2 Các liệu pháp kích thích phóng nỗn hội chứng buồng trứng đa nang 1.6.2.1 Aromatase inhibitors Ức chế men Aromatase – enzyme đóng vai trị quan trọng sản xuất estrogen hoạt đồng cách xúc tác trình chuyển đổi Testosterone thành Estradiol, dẫn đến giảm nồng độ estrogen máu gây chế phản hồi ngược lên tiết Gonadotrophin 1.6.2.2 Gonadotrophin FSH kích thích nang nỗn buồng trứng phát triển trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt nang noãn Các chế phẩm FSH cho mang lại cách tiếp cận sinh lý cho tình trạng gia tăng tương đối LH/FSH tuần hoàn bệnh nhân HCBTĐN 1.6.3 Điều trị ngoại khoa 1.6.4 Thụ tinh ống nghiệm 1.6.5 Nuôi cấy trứng non 1.7 CÁC BIẾN CHỨNG TRUNG HẠN VÀ DÀI HẠN CỦA HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG 1.7.1 Các biến chứng thai kỳ liên quan đến hội chứng buồng trứng đa nang 1.7.1.1 Sẩy thai sinh non 1.7.1.2 Rối loạn tăng huyết áp thai kỳ 1.7.1.3 Đái tháo đường thai kỳ 1.7.1.4 Các kết cục thai kỳ bất lợi 1.7.2 Các biến chứng dài hạn hội chứng buồng trứng đa nang - Đái tháo đường type - Bệnh lý tim mạch - Trầm cảm lo âu - Ung thư nội mạc tử cung… 1.8 CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC 1.8.1 Trên giới 1.8.1.1 Điều trị với metformin Phân tích gộp Morley cs (2017) báo cáo lợi ích metformin tỷ lệ trẻ sinh sống so với giả dược Sharpe cộng kết luận metformin có lợi giả dược tỷ lệ trẻ sinh sống tác dụng phụ liên quan đến đường tiêu hóa xảy nhiều 1.8.1.2 Điều trị với inositol - Morley cs (2017) báo cáo insoitol cải thiện tỷ lệ phóng nỗn (OR 3,57; 96%CI 1,92 – 7,45) - Pundir cs (2017): inositol liên quan đến cải thiện phóng nỗn, điều hòa chu kỳ kinh nguyệt, giảm nồng độ androgen, Testosterone toàn phần, tự DHEA huyết so với giả dược 1.8.1.3 Kích thích phóng nỗn letrozole - Phân tích gộp Franik cs (2018) 42 thử nghiệm lâm sàng kết luận tỷ lệ trẻ sinh sống cao hơn, tỷ lệ có thai cao nhóm kích thích phóng nỗn letrozole so với Clomiphene Citrate 1.8.2 Tại Việt Nam 1.8.2.1 Về xác định kiểu hình hội chứng buồng trứng đa nang Cao Ngọc Thành (2019) thực nghiên cứu cỡ mẫu lớn báo cáo dân số HCBTĐN Việt Nam gầy, rậm lơng, khơng phóng nỗn, nồng độ LH AMH cao Kiểu hình phổ biến kiểu hình D 12,5% phụ nữ mắc hội chứng chuyển hóa Nguyễn Thị Gia Khánh (2021) báo cáo tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hóa phụ nữ HCBTĐN nói chung 28,6% 1.8.2.2 Các can thiệp thuốc tăng nhạy cảm Insulin Hồ Mạnh Tường (2004) báo cáo tỷ lệ có thai tự nhiên 16,2% điều trị can thiệp metformin 1000mg/ngày nhiên khơng đề cập đến tỷ lệ phóng nỗn Vũ Văn Tâm (2009) thực thử nghiệm lâm sàng sử dụng metformin 100 phụ nữ HCBTĐN có kháng insulin, kết luận metformin đơn phối hợp CC giảm nồng độ LH, Insulin, số HOMA-IR, tăng số QUICKI Chưa có thử nghiệm lâm sàng đánh giá toàn diện thay đổi lâm sàng, nội tiết, chuyển hóa sau điều trị metformin so sánh với thuốc tăng nhạy cảm Insulin khác 18.2.3 Kích thích phóng nỗn Letrozole Nguyễn Thanh Tùng báo cáo hiệu sử dụng letrozole IUI 40 phụ nữ HCBTĐN Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn Các phụ nữ vơ sinh chẩn đốn mắc hội chứng buồng trứng đa nang đến khám điều trị Trung tâm Nội tiết sinh sản Vô sinh, Trường Đại học Y Dược Huế khoảng thời gian từ tháng 05/2018 đến tháng 08/2022, thỏa mãn tiêu chuẩn chọn bệnh: - Chẩn đốn vơ sinh theo WHO - Chẩn đoán mắc HCBTĐN theo tiêu chuẩn chẩn đoán đồng thuận Rotterdam 2003 - Hai vịi trứng thơng tốt - Tinh dịch đồ bình thường - Đồng ý tham gia nghiên cứu 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ - Tăng sản thượng thận bẩm sinh, khối u tiết androgen, Hội chứng Cushing, 18 tuổi 40 tuổi, cường giáp, cường Prolactin, tiền sử sử dụng thuốc tránh thai đường uống vòng tháng, đái tháo đường type type 2, tiền sử phẫu thuật buồng trứng, khối u buồng trứng, u lạc nội mạc tử cung buồng trứng 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu mô tả cắt ngang thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có so sánh 2.2.2 Cỡ mẫu: 171 phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN, phù hợp cỡ mẫu ước tính 2.2.3 Phương tiện nghiên cứu - Phiếu nghiên cứu in sẵn, bệnh án vô sinh - Cân bàn, thước dây có vạch chia centimet - Máy siêu âm ALOKA Prosound SSD-3500 với đầu dò âm đạo tần số MHz hãng Hitachi, Nhật - Máy phân tích xét nghiệm miễn dịch Cobas E (Cobas 6000/8000) hãng Roche Diagnostic GmbH - Máy phân tích xét nghiệm Roche/Cobas C (Module Cobas 6000/8000) hãng Roche Diagnostics, Indianapolis, Hoa Kỳ - Kính hiển vi, buồng đếm tinh trùng, lam kính đậy - Máy quay ly tâm, tủ cấy 370C 5% CO2 - Dung dịch Sil-silect 90%; dung dịch Sil-silect 45% (Fertipro, Bỉ) môi trường nuôi cấy FertiCult Flushing (Fertipro, Bỉ) - Bơm tiêm loại 1ml, catheter Smooze Long Gynestics, Bỉ sản xuất - Mỏ vịt, Kelly để thực hiệm bơm tinh trùng vào buồng tử cung 2.2.4 Các bước tiến hành 2.2.4.1 Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm kiểu hình, nội tiết, chuyển hóa phụ nữ vơ sinh mắc HCBTĐN - Phỏng vấn đặc điểm chung: tuổi, nghề nghiệp, địa dư - Khai thác yếu tố tiền sử, bệnh sử - Khám đặc điểm lâm sàng vợ: chiều cao, cân nặng, vịng bụng, vịng mơng, tính số BMI, tỷ số eo:hông; đo HATT, HATTr; đánh giá rậm lông, mụn, rụng tóc, gai đen - Siêu âm tử cung phần phụ vào đầu chu kỳ kinh nguyệt: siêu âm đo đường kính buồng trứng (dài, trước sau, ngang), tính thể tích buồng trứng; xác định hình ảnh buồng trứng đa nang; đo chiều cao tử cung, đường kính trước sau, nội mạc tử cung - Xét nghiệm máu: nội tiết bản: FSH, LH, Estradiol, Testosterone, Prolactin, AMH; bilan lipid máu: Cholesterol toàn phần, Triglycerid, HDL-Cholesterol, LDL-Cholesterol; đường máu đói, thử nghiệm dung nạp đường HbA1c - Xác định kiểu hình hội chứng buồng trứng đa nang - Xác định hội chứng chuyển hóa đề kháng Insulin 2.2.4.2 Mục tiêu 2: đánh giá kết số biện pháp can thiệp Metformin Inositol; kích thích phóng nỗn bệnh nhân vơ sinh có hội chứng buồng trứng đa nang - Phân ngẫu nhiên vào nhóm can thiệp metformin (Nhóm Met) nhóm can thiệp inositol (Nhóm Ino) theo tỷ lệ 2:1 sử dụng hàm số ngẫu nhiên phần mềm Excel Nhóm Met: Glucophage liều 850mg x viên/ ngày, uống viên bữa ăn sáng viên bữa ăn tối tháng Nhóm Ino: Inositol 500mg x viên/ ngày, uống viên sau ăn sáng viên sau ăn tối 15 – 30 phút tháng - Theo dõi kết can thiệp sau tháng: tác dụng không mong muốn, khám lại đặc điểm lâm sàng, thực lại tồn xét nghiệm máu, theo dõi có thai tự nhiên theo dõi thai kỳ - Nếu bệnh nhân khơng có thai: thực kích thích phóng nỗn letrozole đơn phối hợp với FSH - Theo dõi phát triển nang noãn, trigger Ovitrelle 250 microgam có nang nỗn 17mm trở lên - Hủy chu kỳ có nang nỗn kích thước từ 14mm trở lên khơng có nang nỗn vượt trội ngày 28 chu kỳ kinh - Thực bơm tinh trùng vào buồng tử cung - Theo dõi thai kỳ 2.2.5 Các tiêu chuẩn biến số nghiên cứu Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 2.3.THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 2.3.1 Thu thập số liệu 2.3.2 Xử lý số liệu - Kiểm tra phân phối chuẩn phép kiểm Kolmogorow-Smirnov - So sánh khác biệt số trung bình phép kiểm t không ghép cặp phép kiểm Mann-Whitney U test - Kiểm định khác biệt giá trị trung bình trước sau điều trị phép kiểm định t ghép cặp kiểm định Wilcoxon - So sánh khác biệt tỷ lệ dùng phép kiểm χ2 đuôi; Fisher’s exact test bảng 2x2 có 20% có tần số kỳ vọng < - Kiểm định khác biệt tỉ lệ trước sau điều trị sử dụng kiểm định McNerma test với mức ý nghĩa α = 0,05 - Đánh giá test chẩn đốn phân tích đường cong ROC - Phân tích hồi quy nhị phân logistic đơn biến đa biến biến phụ thuộc HCCH, đề kháng Insulin, có thai sau điều trị; đáp ứng KTPN 2.4 ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU Nghiên cứu hội đồng đạo đức nghiên cứu Y Sinh học Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế chấp thuận số H2018/432 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 ĐẶC ĐIỂM KIỂU HÌNH, NỘI TIẾT SINH SẢN, CHUYỂN HĨA Ở PHỤ NỮ VƠ SINH CĨ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG 3.1.3 Đặc điểm lâm sàng phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN Đặc điểm Kinh khơng BMI Vịng bụng (cm) WHR mFG Rậm lơng Mụn Rụng tóc kiểu nam Dấu gai đen Tổng (n = 171) 153 (89,5%) 21,10 ± 2,43 75,78 ± 8,27 0,83 ± 0,06 1,79 ± 2,79 64 (37,4%) 19 (11,1%) (4,7%) (0,6%) Metformin (n = 113) 105 (92,9%) 21,30 ± 2,32 76,06 ± 8,13 0,83 ± 0,06 1,40 ± 2,15 38 (33,6%) 10 (8,8%) (4,4%) (0,9%) * Mann-Whitney U test ** Fisher’s Exact test 10 Inositol (n = 58) 48 (82,8%) 20,69 ±2,60 75,22 ± 8,57 0,83 ± 0,06 2,55 ± 3,64 26 (44,8%) (15,5%) (5,2%) (0,0%) P 0,040 0,058 0,377* 0,547 0,068* 0,152 0,189 1,000** 1,000** Nhận xét: Phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN phần lớn kinh nguyệt không đều, BMI thấp, rậm lông triệu chứng cường Androgen 3.1.4 Đặc điểm nội tiết phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN Bảng 3.4 Đặc điểm nội tiết phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN Đặc điểm FSH (IU/L) LH (IU/L) LH/FSH E2 (pg/ml) Testosterone (ng/mL) AMH(ng/mL) Tổng (n = 171) 6,05 ± 1,32 10,02 ± 5,94 1,67 ± 0,95 40,45 ± 20,88 Metformin (n = 113) 6,00 ± 1,41 9,69 ± 5,73 1,62 ± 0,89 40,13 ± 22,26 Inositol (n = 58) 6,16 ± 1,13 10,67 ± 6,34 1,76 ± 1,05 41,07 ± 18,07 0,448 0,352* 0,765* 0,299* 0,287 ± 0,136 0,295 ± 0,139 0,270 ± 0,127 0,324* 7,42 ± 3,70 7,37 ± 3,43 7,52 ± 4,21 0,921* p *Mann-Whitney U test Nhận xét: Phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN có nồng độ LH AMH cao, nồng độ Testosterone toàn phần thấp 3.1.5 Đặc điểm siêu âm tử cung phần phụ phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN Bảng 3.5 Đặc điểm siêu âm tử cung phần phụ bệnh nhân vô sinh mắc HCBTĐN Đặc điểm Thể tích BT trái (ml) Thể tích BT phải (ml) Chiều dài tử cung (mm) DAP (mm) Tổng (n = 171) Metformin (n = 113) Inositol (n = 58) P 8,42 ± 3,56 8,16 ± 3,60 8,93 ± 3,46 0,146* 9,41 ± 3,87 9,22 ± 3,58 9,79 ± 4,39 0,788* 47,45 ± 5,98 46,92 ± 6,21 48,50 ± 5,39 35,88 ± 5,87 36,95 ± 5,16 0,094* 20 (17,7%) 91 (80,5%) (1,8%) (10,3%) 51 (87,9%) (1,7%) 0,447** 36,24 ± 5,64 Hình ảnh BTĐN n (%) Một bên 26 (15,2%) Hai bên 142 (83,0%) Không (1,8%) 0,102 * Mann-Whitney U test ** Fisher’s Exact test Nhận xét: thể tích trung bình hai buồng trứng phụ nữ vơ sinh mắc HCBTĐN nhỏ 10ml 11 3.1.10 Đặc điểm chuyển hóa phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN Bảng 3.10 Đặc điểm chuyển hóa phụ nữ vơ sinh mắc HCBTĐN Tổng (n = 171) Bilan lipid máu (mmol/L) Cholesterol 4,48 ± 0,80 Triglycerid 1,32 ± 1,02 LDL-Cho 3,03 ± 0,72 HDL-Cho 1,31 ± 0,31 Đường máu (mmol/L) G0 5,16 ± 0,42 G2 6,54 ± 1,45 5,11 ± 0,37 HbA1c (%) n (%) Rối loạn dung nạp 10 (5,8%) đường 21 (12,3%) HCCH 75 (43,9%) Rối loạn lipid Đặc điểm Metformin (n = 113) Inositol (n = 58) P 4,46 ± 0,85 1,37 ± 1,24 ± 0,75 1,30 ± 0,31 4,50 ± 0,71 1,22 ± 0,84 3,08 ± 0,67 1,34 ± 0,31 0,778 0,682* 0,486 0,479 5,20 ± 0,41 6,58 ± 1,44 5,18 ± 0,38 n (%) 5,08 ± 0,43 6,46 ± 1,48 4,99 ± 0,32 n (%) 0,094* 0,610 0,001* P (6,2%) (5,2%) 1,000** 13 (11,5%) 51 (45,1%) (13,8%) 24 (41,4%) 0,666 0,640 *Mann-Whitney U test ** Fisher’s Exact test Nhận xét: Có 5,8% phụ nữ có rối loạn dung nạp đường, 12,3% phụ nữ có HCCH, 43,9% có bất thường thơng số lipid máu 3.1.13 Các yếu tố dự báo hội chứng chuyển hóa phụ nữ vơ sinh mắc HCBTĐN Bảng 3.12 Phân tích hồi quy logistic đơn biến đa biến yếu tố dự báo HCCH phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN HCCH (n = 21)/Tổng (n = 171) Yếu tố < 18,5 18,5 -< 23 BMI (kg/m2) 23 -< 24,9 ≥ 25 Vòng bụng (cm) < 80 ≥ 80 OR (95% CI) P NA 3,65 (1,08 – 12,26) 13,61 (3,76 – 49,22) 39,64 NA - 12 0,037 < 0,001 < 0,001 OR hiệu chỉnh (95% CI) NA 0,68 (0,05 – 10,12) 4,16 (0,20 – 84,93) 103,56 P NA 0,780 0,354 0,001 (8,74 – 179,85) Testosteron e (ng/mL) Triglycerid (mmol/L) > 0,70 ≤ 0,70 < 1,7 ≥ 1,7 NA NA 100,11 (20,95 – 478,39) - (6,34 – 1690,37) - - 570,48 (27,03– 12040,28) < 0,001 < 0,001 Nhận xét: Phân tích hồi quy logistic đa biến cho thấy có hai yếu tố dự báo HCCH phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN vòng bụng TG 3.2 HIỆU QUẢ MỘT SỐ BIỆN PHÁP CAN THIỆP Ở PHỤ NỮ VÔ SINH MẮC HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG 3.2.1 Thay đổi đặc điểm lâm sàng sau điều trị với metformin Bảng 3.19 Sự thay đổi đặc điểm lâm sàng sau tháng điều trị metformin nhóm bệnh nhân vơ sinh mắc HCBTĐN Nhóm TC-BP (n = 17) Tổng (n = 88) Đặc điểm Kinh Cân nặng (kg) BMI (kg/m2) Vịng bụng (cm) Vịng mơng (cm) mFG Nhóm khơng TCBP (n = 71) Δ (T3P T0) Δ (T3-T0) p Δ (T3-T0) p 42,1% 0,05) 21 Alizzi cs (2018) thực thử nghiệm lâm sàng tương tự nhóm phụ nữ HCBTĐN khơng có chứng đề kháng insulin trước đó, báo cáo hai nhóm, có thai đạt 54/80 phụ nữ (67,5%) tỷ lệ phóng nỗn đạt 91,3% với số chu kỳ trung bình thực 2,3 chu kỳ, 70% phụ nữ phát triển đơn nỗn Ngồi ra, nhóm letrozole đơn mang lại tỷ lệ phát triển đơn noãn lên đến 97,9%, có đến 70% nhóm Letrozole + FSH phát triển hai nang noãn (p < 0,001) nhiên tỷ lệ có thai khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê hai nhóm Kết tương tự với nghiên cứu chúng tôi, cho thấy phác đồ letrozole + FSH mang lại phát triển đa noãn cao so với letrozole đơn độc không thay đổi tỷ lệ có thai El-Sayed A cs (2021) báo cáo so với với nhóm LET+FSH, nhóm letrozole đơn độc có tỷ lệ phát triển đơn nỗn cao hơn, tỷ lệ phát triển đa noãn thấp hơn, ngược lại nội mạc tử cung mỏng so với nhóm có sử dụng FSH tỷ lệ có thai khơng khác biệt có ý nghĩa, kết tương đồng với nghiên cứu chúng tơi Từ ủng hộ sử dụng phác đồ letrozole đơn độc hiệu kinh tế mà khơng thay đổi tỷ lệ có thai KẾT LUẬN Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa hình ảnh siêu âm phụ nữ vơ sinh có hội chứng buồng trứng đa nang - Phụ nữ vô sinh mắc Hội chứng buồng trứng đa nang trạng gầy, BMI trung bình 21,10 ± 2,43 kg/m2; 89,5% phụ nữ có rối loạn kinh nguyệt, mFG trung bình 1,79 ± 2,79, nồng độ AMH cao (7,42 ± 3,70 ng/mL) - Tần suất xuất rối loạn dung nạp đường 5,8% Có 12,3% phụ nữ mắc hội chứng chuyển hóa 18,1% có đề kháng insulin - Các yếu tố dự báo Hội chứng chuyển hóa phụ nữ vơ sinh Hội chứng buồng trứng đa nang bao gồm tăng vòng bụng tăng TG Hiệu số biện pháp can thiệp phụ nữ vơ sinh có hội chứng buồng trứng đa nang - Metformin cải thiện chu kỳ kinh nguyệt, giảm cân nặng BMI, giảm nhẹ điểm số mFGm nồng độ LH Testosterone (p < 0,05) Cải thiện cân nặng, BMI, vòng bụng tốt nhóm thừa cân/béo phì Tỷ lệ có thai tự nhiên 21,0% Tác dụng phụ gặp 29,2% - Inositol cải thiện chu kỳ kinh nguyệt, giảm vịng mơng giảm nồng độ Testosterone (p < 0,05) Cải thiện cân nặng, BMI, vịng bụng 22 nhóm thừa cân/béo phì cải thiện chu kỳ kinh nguyệt nhóm khơng thừa cân/béo phì Tỷ lệ có thai tự nhiên 18,9% 9,4% có tác dụng phụ - Điều trị metformin có tỷ lệ kinh tăng cao so với điều trị inositol - Thực IUI sau kích thích phóng nỗn letrozole có tỷ lệ hồn thành chu kỳ 90,4%; số nang nỗn trung bình 1,43 ± 1,19 nỗn; tỷ lệ phát triển đơn nỗn 68,7%; tỷ lệ có thai/chu kỳ 26,5% - So với phác đồ letrozole đơn thuần, phác đồ letrozle + FSH có tỷ lệ hồn thành chu kỳ thấp hơn, phát triển đa noãn cao hơn, số ngày kích thích dài nội mạc tử cung dày (p < 0,05) Tỷ lệ có thai khơng khác biệt có ý nghĩa (27,7% so với 25%, p > 0,05) KIẾN NGHỊ - Cần có chiến lược tầm sốt điều trị dự phịng rối loạn dung nạp đường, rối loạn chuyển hóa rối loạn lipid máu cho phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang độ tuổi sinh sản đề ngăn ngừa biến chứng thai kỳ biến chứng dài hạn sau - Có thể sử dụng metformin inositol nhằm cải thiện cân nặng, vịng bụng phụ nữ vơ sinh mắc hội chứng buồng trứng đa nang béo phì - Sử dụng phác đồ letrozole phác đồ đầu tay để kích thích phóng nỗn phụ nữ vô sinh mắc hội chứng buồng trứng đa nang Ưu tiên sử dụng phác đồ letrozole đơn hiệu kinh tế mà khơng thay đổi tỷ lệ có thai 23 CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI Lê Viết Nguyên Sa, Lê Minh Tâm, Cao Ngọc Thành (2019), “Cập nhật y học chứng hiệu metformin inositol điều trị hội chứng Buồng trứng đa nang”, Tạp chí Y dược học – Trường Đại học Y Dược Huế, tập 9, số 6+7, tr 195-201 Lê Viết Nguyên Sa, Nguyễn Thị Như Quỳnh, Lê Thị Thuận Mỹ, Cao Ngọc Thành, Lê Minh Tâm (2021), “Ảnh hưởng kiểu hình Hội chứng buồng trứng đa nang khác lên kết thụ tinh ống nghiệm”, Tạp chí Phụ Sản tập 19 số 1, tr 54 – 60 Lê Viết Nguyên Sa, Lê Minh Tâm, Nguyễn Vũ Quốc Huy, Cao Ngọc Thành (2022) Giá trị AMH dự báo phóng nỗn có thai sau bơm tinh trùng vào buồng tử cung kích thích phóng nỗn AI phụ nữ có hội chứng buồng trứng đa nang, Hội nghị nghiên cứu sinh quốc tế Đại học Y Dược Huế 2022 NSV Le, MT Le, ND Nguyen, NQT Tran, QHV Nguyen, TN Cao (2021), “A cross-Sectional Study on Potential Ovarian volume and Related Factors in women with PCOS from Infertile Couples” – International journal of women health 13, pp 793-801 Lê Viết Nguyên Sa, Lê Minh Tâm, Trần Thị Như Quỳnh, Cao Ngọc Thành (2022), “The effect of Metformin on clinical features, endocrine and metabolic profiles of infertile women with PCOS” ,Journal of Clinical Medicine, No 83, p 50-56 24