Nghiên cứu bào chế viên metformin giải phóng kéo dài trên quy mô pilot

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI Ket-noi.com forum cong nghe va giao duc NGUYỄN XUÂN ĐÌNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN METFORMIN GIẢI PHĨNG KÉO DÀI TRÊN QUI MƠ PILOT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI Ket-noi.com forum cong nghe va giao duc NGUYỄN XUÂN ĐÌNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN METFORMIN GIẢI PHĨNG KÉO DÀI TRÊN QUI MƠ PILOT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ MÃ SỐ: 60720402 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS PHẠM THỊ MINH HUỆ HÀ NỘI 2014 LỜI CẢM ƠN Với tất biết ơn, xin chân thành cảm ơn: PGS.TS.Phạm Thị Minh Huệ Người thầy nhiệt tình hướng dẫn hết lòng giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho suốt thời gian thực luận văn vừa qua Tôi xin đặc biệt cảm ơn Ds.Trần Thị Vân Anh người cộng sát cánh suốt thời gian thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô, anh chị cán bộ môn Bào Chế, môn Công Nghiệp Dược, viện Công Nghệ Dược Phẩm Quốc Gia, Trung tâm kiểm nghiệm thuốc tỉnh Phú Thọ, công ty cổ phần Dược Phẩm Vĩnh Phúc, cơng ty cổ phần Dược Phú Thọ nhiệt tình giúp đỡ động viên tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành luận văn Xin cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường thầy cô, anh chị phòng sau đại học quan tâm giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu Và cuối cùng, tơi xin cảm ơn người thân gia đình, bạn bè người cổ vũ, động viên tạo điều kiện thuận lợi để tơi học tập hồn thành luận văn Hà Nội, ngày 26 tháng năm 2014 Nguyễn Xuân Đình MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 Thuốc giải phóng kéo dài 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Ưu nhược điểm 1.1.3 Phân loại thuốc GPKD theo chế giải phóng dược chất 1.1.3.1 Cơ chế khuếch tán 1.1.3.2 Cơ chế áp suất thẩm thấu 1.1.3.3 Cơ chế trao đổi ion 1.1.3.4 Cơ chế hòa tan 1.1.3.5 Cốt sơ nước ăn mòn 1.1.4 Hệ cốt thân nước 1.1.4.1 Nguyên tắc cấu tạo 1.1.4.2 Ưu nhược điểm 1.1.4.3 Một số yếu tố ảnh hưởng tới q trình giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước 1.1.4.4 Ảnh hưởng polyme 1.1.4.5 Ảnh hưởng dược chất tá dược khác 1.2 Metformin hydroclorid 1.2.1 Cơng thức hóa học 1.2.2 Tính chất vật lý 10 1.2.3 Tính chất hóa học 10 1.2.4 Đặc tính dược động học 10 1.2.5 Tác dụng dược lý 10 1.2.6 Chỉ định, chống định liều dùng 11 1.2.7 Tác dụng không mong muốn, thận trọng 11 1.2.8 Các phương pháp định lượng metformin 12 1.2.8.1 Phương pháp đo quang 12 1.2.8.2 Phương pháp HPLC 12 1.2.9 Một số chế phẩm chứa metformin thị trường Việt Nam 14 1.3 Một số công trình nghiên cứu dạng cốt giải phóng kéo dài chứa metformin 15 1.3.1 Một số nghiên cứu nước 15 1.3.1.1 Dạng cốt thân nước 15 1.3.1.2 Dạng cốt sơ nước 17 1.3.1.3 Dạng thuốc giải phóng kéo dài khác metformin 18 1.3.2 Một số nghiên cứu nước metformin 19 Chƣơng 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1 Đối tượng nghiên cứu 20 2.2 Nguyên liệu, thiết bị, địa điểm nghiên cứu 20 2.2.1 Nguyên liệu 20 2.2.2 Thiết bị 20 2.2.3 Thuốc đối chiếu 21 2.2.4 Địa điểm nghiên cứu 21 2.3 Phương pháp nghiên cứu 21 2.3.1 Phương pháp quét nhiệt lượng vi sai (DSC) 21 2.3.2 Phương pháp bào chế viên metformin hydroclorid giải phóng kéo dài 22 2.3.2.1 Phương pháp bào chế quy mô 500 viên/mẻ 22 2.3.2.2 Phương pháp bào chế quy mô 4.000 viên/lô 24 2.3.3 Phương pháp đánh giá 26 2.3.3.1 Phương pháp đánh giá bột hạt 26 2.3.3.2 Phương pháp đánh giá viên 28 2.3.4 Phương pháp phân tích mơ hình động học giải phóng dược chất 31 2.3.5 Phương pháp đánh giá độ ổn định viên 32 2.3.6 Phương pháp đánh giá tương đồng hai đồ thị giải phóng dược chất 32 2.3.7 Phương pháp xử lý số liệu thống kê 32 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 3.1 Thẩm định số tiêu chí phương pháp định lượng 33 3.1.1 Phương pháp UV 33 3.1.1.1 Độ đặc hiệu 33 3.1.1.2 Độ tuyến tính 33 3.1.1.3 Độ 34 3.1.1.4 Độ xác 34 3.1.2 Đánh giá tương thích hệ thống HPLC theo phương pháp định lượng USP 35 35 3.2 Xây dựng công thức cho viên caplet 36 3.2.1 Ảnh hưởng tá dược đến trình GPDC từ viên caplet 37 3.2.1.1 Ảnh hưởng tỷ lệ PVP K90 38 3.2.1.2 Ảnh hưởng tỷ lệ HPMC K100M 38 3.2.1.3 Đánh giá trình giải phóng dược chất từ mẫu viên so với viên đối chiếu 38 3.2.2 Lựa chọn kích thước viên caplet 39 3.2.3 Phân tích mơ hình động học giải phóng dược chất từ viên caplet 41 3.3 Xây dựng quy trình bào chế viên metformin giải phóng kéo dài quy mô 500 viên/mẻ 42 3.3.1 Xác định thông số kĩ thuật bào chế viên MH GPKD qui mô 500 viên/mẻ 42 3.3.1.1 Quá trình tạo hạt 42 3.3.1.2 Quá trình dập viên 45 3.3.2 Đánh giá đặc tính viên lơ lô (500 viên/mẻ) 46 3.3.3 Đánh giá khả kiểm sốt giải phóng dược chất từ viên quy mô 500 viên/mẻ 47 3.4 Xây dựng quy trình bào chế viên metformin giải phóng kéo dài quy mô 4.000 viên/lô 48 3.4.1 Xác định thông số trọng yếu trình bào chế quy mơ 4000 viên/lơ 48 3.4.1.1 Quá trình tạo hạt 48 3.4.1.2 Quá trình dập viên 52 3.4.2 Đánh giá đặc tính viên lơ lô (4000 viên/lô) 53 3.4.3 Đánh giá khả kiểm sốt giải phóng dược chất từ viên lô bào chế quy mô 4000 viên/lô 54 3.5 Xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên metformin giải phóng kéo dài 54 3.6 Sơ nghiên cứu độ ổn định viên metformin giải phóng kéo dài 55 3.6.1 Hình thức viên 55 3.6.2 Tương tác vật lý dược chất tá dược viên 55 3.6.3 Hàm lượng dược chất lại viên 56 3.6.4 Đánh giá độ hòa tan 57 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 60 4.1 Công thức bào chế 60 4.2 Qui trình bào chế 61 4.3 Độ ổn định viên 62 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ĐTĐ Đái tháo đường GPKD Giải phóng kéo dài TDKD Tác dụng kéo dài DĐVN IV Dược điển Việt Nam BP British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) USP United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) GPDC Giải phóng dược chất ĐC Viên đối chiếu KTTP Kích thước tiểu phân KLTB Khối lượng trung bình SD Độ lệch chuẩn RSD Độ lệch chuẩn tương đối ĐKT Điều kiện thường LHCT Lão hóa cấp tốc CapL Viên caplet kích thước 21,5 x 10,5 mm CapS Viên caplet kích thước 19 x mm HPLC High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) DSC Differential scanning calorimetry (Quét nhiệt lượng vi sai) HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose MH Metformin hydroclorid PVP Polyvinyl pyrolidon HPMCP Hydroxyl propyl methyl cellulose phthalat CMC Carboxy methyl cellulose PEG poly ethylen glycol TβC triacetyl-β-Cyclodextrin EC ethylcellulose CS chitosan SA stearic acid PEO polyethylen oxyd DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng1.1 Một số hệ sắc ký dùng định lượng metformin 13 Bảng 1.2 Một số chế phẩm chứa metformin dạng phối hợp metformin 14 Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng trình nghiên cứu 20 Bảng 3.1 Nồng độ dung dịch metformin mật độ quang tương ứng 33 Bảng 3.2 Độ phương pháp định lượng UV 34 Bảng 3.3 Độ hấp thụ ngày khác ngày phương pháp định lượng UV 35 Bảng 3.4 Kết kiểm tra phù hợp hệ thống sắc ký 35 Bảng 3.5 Công thức bào chế viên lựa chọn 36 Bảng 3.6 Thành phần công thức viên caplet dạng cốt 37 Bảng 3.7 Độ hòa tan mẫu viên thử nghiệm theo thời gian 37 Bảng 3.8 Hệ số tương đồng f2 mẫu viên thử nghiệm so với viên đối chiếu 39 Bảng 3.9 Một số thông số viên bào chế (n=5) 40 Bảng 3.10 % MH giải phóng từ viên caplet viên đối chiếu 40 Bảng 3.11 Kết phân tích mơ hình động học giải phóng dược chất 41 Bảng 3.12 Phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu MH 42 Bảng 3.13: Độ đồng hàm lượng dược chất trộn bột kép qui mô 500 viên/mẻ (n=5) 43 Bảng 3.14 Phân bố kích thước tiểu phân hạt quy mô 500 viên/mẻ 44 Bảng 3.15 Một số đặc tính cốm quy mơ 500 viên/mẻ 44 Bảng 3.16 Độ đồng khối lượng độ cứng viên quy mô 500 viên/mẻ (n=20) 45 Bảng 3.17 Các thơng số q trình bào chế viên quy mô 500 viên/mẻ 45 Bảng 3.18 Một số đặc tính cốm viên thu quy mô 500 viên/mẻ 46 Bảng 3.19 % MH giải phóng lơ quy mô 500 viên/mẻ (n=3) 47 Bảng 3.20 Độ đồng hàm lượng dược chất quy mô 4000 viên/lô 48 Bảng 3.21 Một số thông số máy sấy tầng sôi 49 Bảng 3.22 Một số đặc điểm trình sửa hạt 50 Bảng 3.23 Hàm ẩm hạt q trình sấy quy mơ 4000 viên/lơ 51 Bảng 3.24 Phân bố kích thước tiểu phân cốm quy mô 4000 viên/lô 51 Bảng 3.25 Một số đặc tính cốm quy mơ 4000 viên/lô 500 viên/ lô 51 Bảng 3.26 Độ đồng khối lượng độ cứng viên quy mô 4000 viên (n=20)52 Bảng 3.27 Một số thông số q trình bào chế viên quy mơ 4000 viên/lô 52 Bảng 3.28 Một số đặc điểm hạt viên thu lô (4000 viên) 53 Bảng 3.29 % MH giải phóng lô quy mô 4000 viên/lô (n=3) 54 Bảng 3.30 Một số tiêu chất lượng cho cốm bán thành phẩm 54 Bảng 3.31 Đề xuất số tiêu chất lượng cho viên MH GPKDở quy mô 4000 viên/lô 55 Bảng 3.32 Kết phân tích nhiệt vi sai 55 Bảng 3.31 %MH lại viên sau tháng bảo quản (n=3) 56 Bảng 3.32 % MH giải phóng theo dõi điều kiện thường (n=3) 57 Bảng 3.33 % MH giải phóng theo dõi điều kiện LHCT (n=3) 57 Bảng 3.34 Đánh giá trình giải phóng dược chất từ viên sau tháng bảo quản theo USP 35 58 32 Margret Chandira (2010), "Formulation and evaluation of extended release tablets containing metformin HCl", International journal of chem tech research 2(2), pp 1320-1329 33 M Rajesh et al (2012), "Formulation and evaluation of extended release tablets of metformin hydrochloride", International Journal of pharmaceutical, chemical and biological sciences 2(3), pp 318-324 34 M Saeed Arayne et al (2006), "Development and validation of RP-HPLC method for the analysis of metformin ", Pak J Pharm Sci 19(3), pp 231-235 35 Modi Kushal et al (2013), "Oral controlled release drug delivery system: an overview", international research journal of pharmacy 4(3), pp 70-76 36 Mousumi Kar and P K Choudhury (2009), "HPLC method for estimation of metformin hydrochloride in formulated microspheres and tablet dosage form", Indian J Pharm Sci 71(3), pp 318-320 37 Anusha Reddy M Narasimharao R (2011 ), "Design and evaluation of metformin hydrochloride extended release tablets by direct compression", International journal of research in pharmaceutical and biomedical sciences 2(3), pp 1118-1133 38 Lila K Nath Nihar R Pani (2014), "Development of controlled release tablet by optimizing HPMC: Consideration of theoretical release and RSM", elsevier 104, pp 238-245 39 Nihar Ranjan Pani (2011), "Compatibility studies of nateglinide with excipients in immediate release tablets", Acta Pharm 61, pp 237-247 40 P.Srikanth et al (2013), "A review on oral controlled drug delivery ", International journal of advanced pharmaceutics 3(1), pp 51-58 41 R.B.Patel et al (2011), "Inlay osmotic pump tablets containing metformin and glipizide", Drug development and industrial pharmacy 37(10), pp 1244-1252 42 Raniah Q Gabr (2010), "Determination of metformin in human a urine by high performance liquid chromatography using small sample volume and conventional octadecyl silane column", J Pharm Pharmaceut Sci 14(4), pp 486 - 494 43 Raymond C Rowe et al (2009), "Handbook of pharmaceutical exipients", Pharmaceutical Press 6th edition, pp 326-329 44 Saptarshi Dutta et al (2010), "Formulation and evaluation of metformin hydrochloride sustained release matrix tablets", Journal of Pharmacy Research vol 3(4), pp 781-784 45 Sandip B Tiwari and Ali R Rajabi-Siahboomi (2008), Extended release oral drug delivery technologies: monolithic matrix systems, Drug Delivery Systems, Tập 437, Switzerland, pp.217-243 46 Sandip B Tiwari et al (2003), "Controlled release formulation of tramadol hydrochloride using hydrophilic and hydrophobic matrix system ", AAPS PharmSciTech 4(3), pp 1-6 47 Sapongsoem C et al (2001), "Influence of content and viscosity grades of HPMC and compression force on the release of diclofenac sodium from matrix tables", Master science in pharmaceutics, faculty of graduation studies 48 Sathish Ummadi et al (2013), "Overview on controlled release dosage form", International journal of pharma sciences 3(4), pp 258-269 49 Serge jabbour and Barry Ziring (2011), "Advantages of extended release metformin in patients with type diabetes mellitus", Postgraduate medicine 123(1), pp 15-23 50 T Satyanarayana (2012), "Formulation and evaluation of metformin HCl extended release tablets ", Der Pharmacia Sinica 3(1), pp 58-63 51 Taylor and Francis Group (2006), Excipient development for pharmaceutical, biotechnology, and drug delivery systems, Informa Healthcare USA, Inc, 1-436 52 Uttam Mandal et al (2007), "Formulation and optimization of sustained release matrix tablet of metformin HCl 500 mg using response surface methodology", The Pharmaceutical society of Japan 127(8), pp 1281-1290 53 U.S Pharmacopeia (2010), Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets, http://www.usp.org/ 54 Valentina Porta et al (2007), "HPLC-UV determination of metformin in human plasma for application in pharmacokinetics and bioequivalence studies", Journal of pharmaceutical and biomedical analysis 46(2008), pp 143–147 55 Vamshi krishna lekkala et al (2010), "Formuation and optimization of extended release of metformin HCl tablets by osmotic technology", International Journal of pharmacy & technology 1(2), pp 163-182 PHỤ LỤC QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN METFORMIN 500 mg GIẢI PHĨNG KÉO DÀI TRÊN QUY MƠ PILOT CHƢƠNG ĐẶC ĐIỂM THÀNH PHẨM Tên thành phẩm: Viên Metformin XR 500 mg Công thức Bảng PL1.1 Công thức bào chế viên Metformin XR 500 mg STT Công thức cho viên (mg) 500 306 45 40 Vừa đủ Nguyên liệu Metformin hydroclorid HPMC K100M PVP K90 Avicel PH101 Magnesi stearat Ethanol 96% Công thức cho 4.000 viên (gam) 2000,0 1224,0 180,0 160,0 36,0 1800,0 ml Tính chất thành phẩm: Viên caplet màu trắng, khơng có vạch kẻ thân viên, bề mặt viên nhẵn bóng Độ đồng khối lƣợng: ± 5% Định tính: Trên sắcký đồ, dung dịch thử phải cho pic có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu pic metformin thu từ dung dịch chuẩn Định lƣợng: Hàm lượng metformin viên phải đạt từ 90 - 110 % so với hàm lượng ghi nhãn, tính theo khối lượng trung bình viên Độ hòa tan: Độ hòa tan metformin thời điểm so với hàm lượng ghi nhãn phải đạt yêu cầu sau: Thời gian (giờ) Giới hạn hòa tan (%) 25 - 45 50 - 70 10 85 Công dụng: Điều trị tiểu đường không phụ thuộc insulin Liều dùng: Ngày lần, lần viên 10 Trình bày: Vỉ 10 viên 11 Bảo quản: Để nơi khô mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ 15 – 300C 12 Nhãn: Đúng qui chế CHƢƠNG II ĐẶC ĐIỂM NGUYÊN PHỤ LIỆU Metformin BP Avicel PH101 BP HPMC K100M USP PVP K90 USP Magnesi stearat BP Ethanol 96% DĐVN IV CHƢƠNG III THIẾT BỊ Máy xay RRH-A350 Rây 200, 1000 (µm) Máy nhào trộn cao tốc tạo hạt GHL Máy sấy tầng sôi tạo hạt FL-5 Máy sửa hạt JFZ - B Máy dập viên quay tròn Rimeck minipress II CHƢƠNG IV SƠ ĐỒ CÁC GIAI ĐOẠN BÀO CHẾ Sơ đồ qui trình bào chế viênMetformin XR 500 mg qui mô 4.000 viên mơ tả hình PL1.1 CHƢƠNG V MƠ TẢ QUI TRÌNH BÀO CHẾ 5.1 Chuẩn bị - Metformin xay mịn, rây qua lưới rây 200 - Rây nguyên liệu HPMC K100M, Avicel PH101, magnesi stearat qua hết lưới rây 200 - Cân, đong thành phần theo công thức MH, HPMC, Avicel PH101 Cân (Nghiền, rây qua rây 200) Trộn bột kép Dd PVP 10%/Ethanol 96% Máy trộn cao tốc Nhào ẩm Cắt tạo hạt Sấy se Máy sấy tầng sôi Sửa hạt Rây 1000 Sấy khô Magnesi stearat Hàm ẩm 2- 3% Trộn cốm khô Dập viên Hình PL1.1 Sơ đồ qui trình bào chế viên Metformin XR 500 mg 5.2 Tiến hành - Trộn bột kép : Trộn metformin, HPMC K100M, Avicel PH101bằng máy nhào trộn cao tốc với vận tốc 240 vòng/phút phút - Nhào ẩm cắt tạo hạt Cho từ từ dung dịch 10% PVP K90 ethanol 96% vào khối bột kết hợp với khuấy trộn máy trộn cao tốc bật cánh cắt thân thiết bị (tốc độ 240 vòng/phút) để tạo hạt Sau hết tá dược dính khoảng10 phút dừng lại - Sấy se sửa hạt +Hạt lấy khỏi thiết bị nhào trộn chuyển sang máy sấy tầng sơi để sấy se (nhiệt độ khí đầu vào 500C, khí đầu 350C, áp suất khí nén 7,2 kg/cm2) 10 phút +Hạt sau sấy se sửa qua rây 1000 máy xát hạt JFZ-B (công suất 40 – 400 kg/h) với tốc độ vòng/phút -Sấy khô hạt Hạt sau sửa đưa trở lại máy sấy tầng sôi để sấy khô hạt (nhiệt độ khí đầu vào 500C, khí đầu 350C, áp suất khí nén 7,2 kg/cm2) khoảng 15 phút để hàm ẩm hạt đạt 2-3% - Trộn tá dược trơn + Cân lại khối lượng hạt sau sửa, tính lại khối lượng magnesi stearat (1% kl/kl) cần dùng +Trộn tá dược trơn phương pháp thủ công - Dập viên +Dập viên máy dập viên quay tròn chày Rimeck minipress-II với chày cối caplet (19x9 mm) + Chỉnh lực dập viên để độ cứng viên thu từ 9-10 kp 5.3 Đóng gói Viên đạt tiêu chuẩn đóng gói vỉ nhơm, vỉ chứa 10 viên CHƢƠNG VI PHƢƠNG PHÁP KIỂM SOÁT, KIỂM NGHIỆM Trong trình sản xuất, giai đoạn kiểm soát theo yêu cầu bảng Bảng PL1.2 Kiểm soát, kiểm nghiệm Giai đoạn bào chế Nội dung kiểm tra Yêu cầu Chuẩn bị Vệ sinh nhà xưởng, máy móc thiết bị - Vệ sinh - Đúng thiết bị yêu cầu thiết bị Nguyên phụ liệu Định tính Định lượng Theo tiêu chuẩn chương II Khối lượng, thể tích thành phần - Đủ khối lượng, thể tích - Đủ nhãn mác, cho lô mẻ cụ thể Xay, rây, cân, đong nguyên phụ liệu Kích thước tiểu phân Trộn bột kép Nhào ẩm, cắt tạo hạt Sấy se Sửa hạt Sấy khô cốm Trộn tá dược trơn Thành phần Độ đồng Thành phần Thời gian, độ ẩm Thông số thiết bị Thời gian sấy Thông số thiết bị Kích thước mắt rây Tốc độ sửa hạt Thơng số máy sấy Độ ẩm cốm Thành phần, khối lượng Kiểm nghiệm bán thành phẩm Tỷ trọng biểu kiến Chỉ số Car Độ trơn chảy Hàm ẩm Hàm lượng dược chất Dập viên Kích thước chày cối Thơng số máy Đồng khối lượng Độ cứng Kiểm nghiệm thành phẩm TCCS Đạt yêu cầu kích thước tiểu phân theo yêu cầu - Đủ thành phần - Hỗn hợp đồng nhất, đạt tiêu chuẩn đồng hàm lượng - Đủ thành phần - Đủ thời gian (10 phút), cốm ẩm - Đúng thông số cài đặt - Đúng thời gian sấy - Đúng thông số thiết bị sấy - Đúng cỡ rây 1000 - Đúng vòng/phút - Đúng thông số cài đặt, - Hàm ẩm đạt 2-3% - Đúng hàm lượng magnesi stearat (1% kl/kl) - Đạt yêu cầu tỷ trọng biểu kiến (0,5 – 0,6 g/cm3) - Đạt yêu cầu số Car (15-20) - Đạt yêu cầu hàm ẩm (2-3%) - Đạt yêu cầu hàm lượng dược chất (53-58%) - Đúng kích thước chày cối - Đúng thông số máy - Đạt yêu cầu độ đồng khối lượng: ±5% - Đạt yêu cầu độ cứng -10 kp - Đạt CHƢƠNG VII DƢ PHẨM, PHẾ PHẨM - Bột kép khơng đạt đặc tính thu hồi để xử lý - Viên, bột, cốm không đạt, rơi vãi, bẩn phải hủy CHƢƠNG VIII CÁC HỒ SƠ LÀM VIỆC CẦN THIẾT DĐVN IV USP 35 Các hồ sơ nội qui khác có liên quan CHƢƠNG IX BỔ SUNG QUI TRÌNH Hà Nội, ngày 29 tháng 08 năm 2014 TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHỤ LỤC PL 2.1 Phổ UV-Vis tá dược dung dịch đêm phosphate pH 6,8 PL 2.2 Phổ UV-Vis metformin dung dịch đệm phosphate pH 6,8 PL 2.3 Phổ UV-Vis metformin dung dịch tá dược PHỤ LỤC PL 3.1 Đồ thị giải phóng dƣợc chất từ mẫu viên có lƣợng PVP K90 Cùng lượng PVP K90 (2%) %MH giải phóng 120 100 80 60 N1 40 N2 20 N3 0 10 12 14 Thời gian (giờ) Cùng lượng PVP K90 (5%) 100 %MH giải phóng 80 60 N4 40 N5 20 N6 0 10 12 14 Thời gian (giờ) Cùng lượng PVP K90 (8%) %MH giải phóng 100 80 60 N7 40 N8 20 N9 0 Thời gian (giờ) 10 12 14 PL 3.2 Đồ thị giải phóng dƣợc chất từ mẫu viên có hàm lƣợng HPMC K100M Cùng lượng HPMC K100M (28%) %MH giải phóng 120 100 80 60 N1 40 N4 20 N9 0 10 12 14 Thời gian (giờ) Cùng lượng HPMC K100M (31%) %MH giải phóng 120 100 80 60 N2 40 N5 20 N7 0 10 12 14 Thời gian (giờ) Cùng lượng HPMC K100M (34%) %MH giải phóng 100 80 60 N3 40 N6 20 N8 0 Thời gian (giờ) 10 12 14 Ket-noi.com forum cong nghe va giao duc PHỤ LỤC PL 4.1 Sắc ký đồ metformin chuẩn Ket-noi.com forum cong nghe va giao duc PL 4.2 Sắc ký đồ metformin viên sau tháng bảo quản ... dõi độ ổn định viên metformin giải phóng kéo dài 1.1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN Thuốc giải phóng kéo dài 1.1.1 Khái niệm Thuốc giải phóng kéo dài chế phẩm có khả kéo dài q trình giải phóng hấp thu dược... việc nghiên cứu nâng quy mô bào chế viên nén metformin GPKD có ý nghĩa lớn việc đưa dạng bào chế sớm vào sản xuất Việt Nam Xuất phát từ lý thực đề tài Nghiên cứu bào chế viên metformin giải phóng. .. metformin giải phóng kéo dài quy mơ pilot với mục tiêu: 1- Bước đầu xây dựng quy trình bào chế viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài 12 quy mô pilot 2- Bước đầu nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn