KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược học FULL (CND và BC) nghiên cứu bào chế viên metformin giải phóng kéo dài

LỜI CẢM ƠN Với tất kính trọng lịng biết ơn, tơi xin bày tỏ lịng cảm ơn chân thành tới: thầy giáo PGS.TS Nguyễn Thanh Hải - Giảng viên môn Công nghiệp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội - người thầy động viên, tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi đường học tập, rèn luyện nghiên cứu khoa học Tôi xin chân thành cảm ơn DS Trần Thị Vân Anh tồn thể thầy, giáo anh chị kỹ thuật viên môn Cơng Nghiệp Dược, phịng Thí Nghiệm Trung Tâm, mơn Bào Chế mơn Hóa Phân Tích - người hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập, thực nghiệm nghiên cứu để hồn thành khóa luận Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè người thân ln động viên, giúp đỡ tơi suốt q trình học tập rèn luyện trường Đại học Dược Hà Nội Hà Nội, ngày 11 tháng 05 năm Sinh viên MỤC LỤC Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ Chương I TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan dạng thuốc giải phóng kéo dài 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Ưu nhược điểm 1.1.2.1 Ưu điểm 1.1.2.2 Nhược điểm 1.1.3 Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình 1.1.3.1 Cơ chế khuếch tán 1.1.3.2 Cơ chế áp suất thẩm thấu 1.1.3.3 Cơ chế trao đổi ion 1.1.3.4 Cơ chế hòa tan 1.2 Tổng quan Metformin hydroclorid 1.2.1 Công thức 1.2.2 Tính chất lý hóa 1.2.3 Tác dụng dược lý chế tác dụng 1.2.4 Dược động học 1.2.5 Chỉ định 1.2.6 Chống định tác dụng không mong muốn 1.2.6.1 Chống định 1.2.6.2 Tác dụng không mong muốn 1.3 Vài nét tá dược tạo cốt khuyếch tán thân nước 1.3.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất từ hệ cốt HPMC 10 1.3.1.1 Loại HPMC tỷ lệ HPMC cốt 10 1.3.1.2 Loại tá dược độn 11 1.4 Một số công trình nghiên cứu Metformin GPKD 13 1.5 Một số chế phẩm chứa metformin thị trường 16 Chương II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 18 2.2 Nội dung nghiên cứu 19 2.3 Phương pháp thực nghiệm 20 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén metformin HCl 20 2.3.2 Phương pháp xác định tỷ trọng bột ( hạt) 22 2.3.3 Phương pháp định lượng metformin HCl viên nén 23 2.3.4 Phương pháp đánh giá viên 24 2.3.4.1 Đánh giá độ cứng viên 24 2.3.4.2 Đánh giá khả giải phóng MH từ viên nén dạng cốt GPKD 25 2.3.5 Đánh giá động học giải phóng dạng thuốc GPKD 27 Chương III THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 28 3.1 Khảo sát mối tương quan mật độ quang nồng độ dung dịch metformin mơi trường 28 3.2 Khảo sát động học giải phóng MH từ dạng cốt GPKD 30 3.2.1 Nghiên cứu phương pháp bào chế viên nén MH dạng cốt GPKD 3.2.1.1 Khảo sát lực dập viên 30 30 3.2.1.2 Khảo sát GPDC từ viên bào chế theo công thức khác 31 3.2.2 Phân tích động học giải phóng viên đối chiếu 33 3.2.3 Phân tích q trình giải phóng dược chất theo động học bậc 33 3.2.4 Phân tích q trình giải phóng dược chất theo động học Higuchi 36 3.2.5 Mối liên hệ tỷ lệ HPMC K100M với hệ số góc KH 39 3.3 Bào chế đánh giá mối tương quan hòa tan viên thu viên đối chiếu KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 39 44 Danh mục kí hiệu, chữ viết tắt: BP Bristish Pharmacopoeia ( Dược điển Anh) DĐVN Dược điển Việt Nam ĐTĐ Đái tháo đường GPDC Giải phóng dược chất GPKD Giải phóng kéo dài HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose MH Metformin hydroclorid PVP Polyvinyl pyrolidon USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) Danh mục bảng Trang Bảng 1: Một số chế phẩm chứa metformin thị trường 16 Bảng 2: Danh mục hóa chất dung mơi 18 Bảng 3: Thành phần công thức viên 20 Bảng 4: Phần trăm khối lượng thành phần viên 21 Bảng 5: Bước sóng hấp thụ cực đại MH môi trường 28 Bảng Mật độ quang dung dịch MH nồng độ môi trường khác 28 Bảng 7: Mối liên hệ mật độ quang nồng độ môi trường Bảng 8: Độ cứng viên theo lực dập viên 30 31 Bảng 9: Phần trăm dược chất giải phóng mơi trường nước cất 32 Bảng 10: Các tham số q trình giải phóng dược chất theo động học bậc 35 Bảng11: Các tham số q trình giải phóng dược chất theo động học Higuchi 37 Bảng 12: Mối tương quan %HPMC K100M với hệ số KH 39 Bảng 13: Thành phần công thức viên thu 41 Bảng 14: Thông số trình bào chế viên thu 41 Bảng 15: Kết thử hòa tan viên thu viên đối chiếu môi trường Bảng 16: Hệ số sai khác hệ số tương đồng viên thu 42 viên đối chiếu 43 Bảng 17: Hệ số sai khác hệ số tương đồng viên thu cặp môi trường 44 Danh mục hình đồ thị Trang Hình Sơ đồ tóm tắt nội dung nghiên cứu 19 Hình Sơ đồ quy trình bào chế viên nén MH GPKD theo phương pháp xát hạt ướt 22 Hình Đường chuẩn dung dịch MH mơi trường nước 29 Hình Đường chuẩn dung dịch MH môi trường đệm phosphat pH 6,8 29 Hình Đường chuẩn dung dịch MH môi trường đệm phosphat PH 4,5 29 Hình Đường chuẩn dung dịch MH mơi trường acid HCl 0,1N 29 Hình Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ viên đối chiếu 33 1/2 Hình Lượng dược chất giải phóng theo t từ viên đối chiếu 33 Hình Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT1 34 Hình 10 Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT2 34 Hình 11 Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT3 34 Hình 12 Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT4 34 Hình 13 Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT 35 Hình 14 Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT 35 1/2 từ CT1 36 1/2 từ CT2 36 1/2 từ CT3 36 1/2 từ CT4 36 1/2 từ CT5 37 1/2 từ CT6 37 1/2 từ CT (3h-6h) 39 1/2 từ CT2 (2h-6h) 39 Hình 15 Lượng dược chất giải phóng theo t Hình 16 Lượng dược chất giải phóng theo t Hình 17 Lượng dược chất giải phóng theo t Hình 18 Lượng dược chất giải phóng theo t Hình 19 Lượng dược chất giải phóng theo t Hình 20 Lượng dược chất giải phóng theo t Hình 21 Lượng dược chất giải phóng theo t Hình 22 Lượng dược chất giải phóng theo t Hình 23 Mối tương quan %HPMC K100M với hệ số góc KH 40 Hình 24 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian viên thu viên đối chiếu môi trường 43 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) bệnh mạn tính gây thiếu hụt tương đối tuyệt đối insulin, dẫn đến rối loạn chuyển hóa carbonhydrat Bệnh đái tháo đường có xu hướng tăng lên nhiều nước giới Ở Việt Nam, bệnh thường gặp (chiếm 1-2,5% dân số), có tỷ lệ tỷ vong cao bệnh nội tiết [2] Trong đó, có khoảng 90% trường hợp mắc ĐTĐ typ metformin thuốc khuyến cáo nên lựa chọn hàng đầu để điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ typ khơng có chống định.[9] Tuy nhiên, việc sử dụng metfomin trình điều trị kéo dài làm xuất nhiều tác dụng không mong muốn mà chủ yếu đường tiêu hóa Nguyên nhân hấp thu ạt metformin khoảng thời gian ngắn với hàm lượng lớn Do sinh khả dụng metformin khoảng 50-60% mà thời gian bán thải lại ngắn (0,9 – 2,6 giờ) nên bệnh nhân thường phải dùng nhiều lần ngày với hàm lượng tăng dần Để khắc phục tình trạng người ta sử dụng dạng thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) thay cho dạng thuốc quy ước làm q trình giải phóng hấp thu dược chất đặn giúp cho người bệnh dễ dàng tuân thủ liệu trình điều trị [25] Ở Việt Nam, số đơn vị sản xuất thành công viên qui ước metformin nhiên dạng thuốc GPKD chưa nghiên cứu đầy đủ để đưa vào sản xuất Để đảm bảo cho nhu cầu điều trị phải nhập loại thuốc từ hãng thuốc lớn giới với giá thành sản phẩm tương đối cao Xuất phát từ lý trên, tiến hành đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên metformin giải phóng kéo dài” với mục tiêu sau: Đánh giá khả kiểm sốt giải phóng dược chất metformin hydroclorid với cốt chứa HPMC K100M Bào chế viên nén metformin hydroclorid có q trình giải phóng dược chất tương đương với viên đối chiếu Chương I: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan dạng thuốc giải phóng kéo dài 1.1.1 Khái niệm Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) chế phẩm có khả kéo dài trình giải phóng hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm trì nồng độ dược chất máu vùng điều trị thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu điều trị thuốc Theo tài liệu thống thuốc TDKD chia thành loại sau: - Thuốc giải phóng kéo dài (sustained – release, prolonged – release, extended – release, retard, ): chung chế phẩm có khả giải phóng dược chất khoảng thời gian mong muốn để trì nồng độ dược chất máu vùng điều trị Thời gian mong muốn hàng ngày (với thuốc tiêm) - Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled – release): Cũng thuốc TDKD mức cao hơn, "kiểm sốt” hàm ý trì nồng độ dược chất định máu vùng điều trị - Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed – release, time – release): tương tự thuốc giải phóng có kiểm sốt tốc độ giải phóng dược chất kiểm sốt chặt theo chương trình thời gian định sẵn - Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat- release): chế phẩm chứa liều dược chất giải phóng ngắt quãng sau khoảng thời gian định, nồng độ dược chất máu trì vùng điều trị, khơng định (ví dụ dạng viên viên) - Thuốc giải phóng đích (targeted release, side – specific release): chế phẩm TDKD giải phóng phần lớn dược chất nơi điều trị, tập trung nồng độ dược chất cao đích, phát huy tối đa hiệu điều trị.[1] 1.1.2 Ưu nhược điểm 1.1.2.1 Ưu điểm - Duy trì nồng độ dược chất máu vùng điều trị - Giảm dao động nồng độ thuốc máu (tránh tượng đỉnh – đáy) giảm tác dụng không mong muốn thuốc - Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy đêm để uống thuốc, Vì vậy, đảm bảo tuân thủ điều trị người bệnh với người bị bệnh mạn tính kinh niên phải điều trị dài ngày (như bệnh cao huyết áp, đái tháo đường, ) - Nâng cao sinh khả dụng thuốc thuốc hấp thu đặn, triệt để Trong nhiều trường hợp tập trung nồng độ thuốc cao nơi cần điều trị, phát huy tối đa tác dụng thuốc - Giảm lượng thuốc dùng cho đợt điều trị, giá thành liều cao giá thành cho liệu trình điều trị lại giảm.[1], [25] 1.1.2.2 Nhược điểm - Đòi hỏi kỹ thuật cao - Không thải trừ khỏi thể xảy tượng ngộ độc thuốc người bệnh khơng chịu thuốc - Chỉ thích hợp với số dược chất bào chế dạng thuốc GPKD [1] 1.1.3 Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình Với hệ giải phóng kéo dài, sử dụng đường uống đường thích hợp ý nhiều có nhiều ưu điểm như: người bệnh dễ dàng tự sử dụng, đường sử dụng tương đối an toàn so với đường tiêm thuốc Các sản phẩm bào chế thành công dạng thuốc giải phóng kéo dài hầu hết phát triển sở số chế sau: 3.2.4 Phân tích trình giải phóng dược chất theo động học Higuchi Từ hình 15 đến hình 20 đồ thị mơ tả mối liên hệ % dược chất giải phóng môi trường nước cất bậc thời gian theo động học Higuchi công thức viên tương ứng từ đến Hình 15 Lượng dược chất giải phóng 1/2 theo t từ CT1 Hình 17 Lượng dược chất giải phóng 1/2 theo t từ CT3 Hình 16 Lượng dược chất giải phóng 1/2 theo t từ CT2 Hình 18 Lượng dược chất giải phóng 1/2 theo t từ CT4 Hình 19 Lượng dược chất giải phóng 1/2 theo t từ CT5 Hình 20 Lượng dược chất giải phóng 1/2 theo t từ CT6 Bảng11: Các tham số q trình giải phóng dược chất theo động học Higuchi Động học Higuchi Công thức KH R2 0,968 42,65 0,979 41,18 0,994 37,18 0,986 34,6 0,993 32,25 0.989 31,51 Nhận xét: Theo động học Higuchi ta nhận thấy hệ số tương quan R công thức 2,3,4,5,6 lớn 0,970 Như động học Higuchi mô tả q trình giải phóng dược chất từ viên làm theo công thức Công thức thu R =0,968 < 0,970 giải thích sau: lượng HPMC K100M sử dụng nhỏ nhất(chiếm 5,56 % khối lượng viên) khả trương nở tạo gel để kiểm sốt giải phóng cơng thức khác Lớp gel hình thành có độ nhớt thấp nên khơng ổn định Vì q trình giải phóng dược chất khỏi viên phụ thuộc vào nhiều chế khác chế khuếch tán Khi tăng lượng HPMC lên 11,11% công thức 16,67% cơng thức q trình kiểm sốt giải phóng theo động học Higuchi thể rõ ràng (hệ số tương quan R tăng lên 0,979 công thức 0,994 công thức 3) Ở cơng thức với lượng HPMC sử dụng 5,56% viên giải phóng hồn tồn 100% dược chất sau 8h thử hòa tan Tỷ lệ giảm liên tục lượng HPMC tăng lên công thức kế tiếp: 92,7% công thức 2; 85% công thức 3; 78,3% công thức 4; 75,4% công thức 70,7% công thức Như q trình kiểm sốt giải phóng phụ thuộc hàm lượng HPMC sử dụng Khi sử dụng lượng HPMC nhỏ thời gian để hình thành lớp gel ổn định lâu độ nhớt lớp gel tạo thành thấp Q trình giải phóng tn theo động học Higuchi (cơ chế khuếch tán) lớp gel hình thành ổn định Ở cơng thức q trình giải phóng dược chất tuân theo động học Higuchi khoảng thời gian từ đến với hệ số tương quan R =0,994 (hình 21) cơng thức 2 q trình giải phóng tuân theo động học Higuchi với hệ số tương quan R lớn (R =0,997) khoảng thời gian từ đến (hình 22) Từ cơng thức đến công thức lượng HPMC tăng từ 16,67% đến 33,33% q trình giải phóng dược chất tuân theo động học Higuchi sớm kéo dài (từ thứ đến thứ 8) với hệ số tương quan R Hình 21 Lượng dược chất giải phóng Hình 22 Lượng dược chất giải phóng 1/2 theo t từ CT (3h-6h) 1/2 theo t từ CT2 (2h-6h) Như tỷ lệ HPMC K100M viên ảnh hưởng lớn tới trình giải phóng dược chất khỏi viên Khi lượng HPMC tăng lên q trình kiểm sốt giải phóng tốt động học giải phóng sớm tuân theo động học Higuchi 3.2.5 Mối liên hệ tỷ lệ HPMC K100M với hệ số góc KH Mỗi cơng thức viên từ đến ứng với tỷ lệ khối lượng HPMC K100M viên tăng từ 5,55% đến 33,33% Tỷ lệ có mối tương quan với hệ số góc KH phương trình hồi quy tương ứng theo bảng 12: Bảng 12: Mối tương quan %HPMC K100M với hệ số KH Công thức Viên đối chiếu % HPMC 5,56 11,11 16,67 22,22 27,78 33,33 ? KH 42,65 41,18 37,18 34,6 32,25 31,51 32,19 48 Hình 23 Mối tương quan %HPMC K100M với hệ số góc KH Nhận xét: %HPMC K100M hệ số KH liên hệ với qua phương trình hồi quy : Y = -0,437x + 45,07 với hệ số tương quan R = 0,968 3.3 Bào chế đánh giá mối tương quan hòa tan viên thu viên đối chiếu Từ phương trình hồi quy thể mối liên hệ tỷ lệ %HPMC K100M với hệ số KH ta suy tỷ lệ %HPMC K100M cần thiết để tạo thành viên có hệ số KH tương tự viên đối chiếu Khi % HPMC K100M cần dùng 31% công thức viên tối ưu sau: Bảng 13: Thành phần công thức viên thu Thành phần Viên thu (mg) Tỷ lệ (%) MH 500 55,56 HPMC K100M 279 31 PVP K90 45 Magnesi stearat Avicel PH101 67 7,44 Tổng 900 100 Tiến hành bào chế viên thu có thành phần phương pháp xát hạt ướt với thông số trình bảng 14: Bảng 14: Thơng số q trình bào chế viên thu Thơng số Kết Độ ẩm 3,06% hạt Chỉ số C=11,24 Chỉ tiêu Đánh giá 4% C Carr H = 58,4 Hàm lượng dược chất viên 506,5mg (đạt 101,3%) 15 Đạt Hạt trơn chảy tốt H 50 Đạt 95% - 105% Đạt Viên thu viên đối chiếu Glucophage XR 500mg đem thử hòa tan điều kiện môi trường: dung dịch đệm phosphat pH 6,8 (môi trường 2); dung dịch đệm phosphat pH 4,5 (môi trường 3); dung dịch acid HCl 0,1N (môi trường 4) Mỗi môi trường thử viên lấy kết trung bình Ở mơi trường dung dịch thử hịa tan xử lý đem đo quang bước sóng 209nm Ở môi trường dung dịch thử hòa tan xử lý đem đo quang bước sóng 232nm Kết q trình giải phóng dược chất viên tối ưu viên đối chiếu thu môi trường khác thể bảng 15: Bảng 15: Kết thử hòa tan viên thu viên đối chiếu môi trường Thời gian Dd acid HCl 0,1N (MT4) Dd đệm pH 4,5 (MT 3) Dd đệm pH 6,8 (MT2) Viên tối ưu(M1) Viên đối chiếu(M2) Viên tối ưu(M3) Viên đối chiếu(M4) Viên tối ưu(M5) Viên đối chiếu(M6) 24,69 3,7 25,2 2,3 25,34 0,5 22,55 0,3 26,45 1,5 23,23 0,9 34,91 4,1 35,57 1,0 37,9 1,0 34,35 0,8 38,4 1,0 35,47 1,0 46,56 2,6 47,17 0,9 48,36 0,9 44,23 0,8 46,6 2,1 43,84 0,9 57,61 0,7 55,92 0,2 57,31 1,7 54,3 0,9 54,6 1,3 51,79 0,9 61,73 0,7 60,38 ,05 63,45 1,9 60,62 1,2 61,77 2,7 59,95 0,9 70,90 0,9 69,77 0,7 69,24 2,2 66,32 1,6 66,99 2,1 64,38 0,8 74,28 1,7 74,1 0,4 76,26 3,9 72,01 1,8 69,81 2,7 68,55 0,7 81,21 0,3 79,33 0,8 79,75 3,5 74,65 1,3 74,82 3,7 72,38 1,3 Hình 24 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian viên thu viên đối chiếu môi trường Đồ thị giải phóng dược chất từ viên thu viên đối chiếu đánh giá tương đồng thông giá trị f1 (hệ số sai khác) f2 ( hệ số tương đồng) thu kết bảng 16: Bảng 16: Hệ số sai khác hệ số tương đồng viên thu viên đối chiếu Hệ số Dd acid HCl 0,1N Dd đệm PH 4,5 Dd đệm PH 6,8 f1 1,97 6,67 4,74 f2 90,28 71,04 77,92 Nhận xét: Với mơi trường hịa tan nhận thấy đồ thị q trình giải phóng dược chất từ viên thu viên đối chiếu tương đồng với