Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa, tác động của metformin và inositol ở phụ nữ vô sinh

Sự khác biệt toàn cầu về kiểu hình và tỷ lệ mắc các rối loạn chuyển hóa ở các phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang thuộc các nhóm chủng tộc và dân tộc khác nhau đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu 179. Một tổng quan hệ thống gần đây bao gồm 30 nghiên cứu đã đánh giá và so sánh kết quả chuyển hóa của các phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang thuộc các dân tộc khác nhau trên thế giới, cho thấy phụ nữ Nam Á, Ấn Độ và Na Uy có nguy cơ mắc Hội chứng chuyển hóa cao hơn trong khi phụ nữ gốc Tây Ban Nha và Mexico có nguy cơ cao đề kháng insulin 157. Hướng dẫn quốc tế năm 2018 khuyến cáo rằng các chuyên gia y tế cần xem xét yếu tố chủng tộc trong biểu hiện kiểu hình khi quản lý phụ nữ Hội chứng buồng trứng đa nang 168. Vì vậy, việc nghiên cứu các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng và kiểu hình hội chứng buồng trứng đa nang ở Việt Nam rất quan trọng để xác định các kiểu hình chính, từ đó xác định các nhóm nguy cơ chủ yếu, các yếu tố dự báo để có chiến lược điều trị và quản lý lâu dài nhằm dự phòng các biến chứng dài hạn. Hội chứng buồng trứng đa nang là nguyên nhân thường gặp gây ra rối loạn phóng noãn dẫn đến vô sinh. 30% các cặp vợ chồng mong con có nguyên nhân là rối loạn không phóng noãn và khoảng 90% các trường hợp không phóng noãn gây ra bởi hội chứng buồng trứng đa nang 167. Vì vậy, điều trị gây phóng noãn ở các bệnh nhân này là một vấn đề lớn và thường gặp trong thực hành lâm sàng, trong đó điều trị nội khoa được ưu tiên chỉ định. Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã được thực hiện so sánh hiệu quả, độ an toàn, tính dung nạp và chi phí của thuốc tăng nhạy cảm insulin, các thuốc kích thích phóng noãn như Clomiphene Citrate, chất ức chế men thơm hóa… Phân tích gộp của Morley và cộng sự gợi ý rằng metformin có thể cải thiện tỷ lệ trẻ sinh ra

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng buồng trứng đa nang rối loạn nội tiết thường gặp phụ nữ độ tuổi sinh sản Tần suất hội chứng thay đổi từ –21% tùy thuộc vào tiêu chuẩn chẩn đoán quần thể nghiên cứu [104], [194] Phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang có nguy cao với vấn đề sinh sản; chuyển hóa; thể chất tâm lý Nhiều tổng quan hệ thống phân tích gộp hội chứng buồng trứng đa nang liên quan với gia tăng tỷ lệ sẩy thai sớm, tần suất xuất hội chứng chuyển hóa, nguy tiên triển bất dung nạp đường đái tháo đường type [100], [115], [196] Sự khác biệt tồn cầu kiểu hình tỷ lệ mắc rối loạn chuyển hóa phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang thuộc nhóm chủng tộc dân tộc khác chứng minh qua nhiều nghiên cứu [179] Một tổng quan hệ thống gần bao gồm 30 nghiên cứu đánh giá so sánh kết chuyển hóa phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang thuộc dân tộc khác giới, cho thấy phụ nữ Nam Á, Ấn Độ Na Uy có nguy mắc Hội chứng chuyển hóa cao phụ nữ gốc Tây Ban Nha Mexico có nguy cao đề kháng insulin [157] Hướng dẫn quốc tế năm 2018 khuyến cáo chuyên gia y tế cần xem xét yếu tố chủng tộc biểu kiểu hình quản lý phụ nữ Hội chứng buồng trứng đa nang [168] Vì vậy, việc nghiên cứu biểu lâm sàng, cận lâm sàng kiểu hình hội chứng buồng trứng đa nang Việt Nam quan trọng để xác định kiểu hình chính, từ xác định nhóm nguy chủ yếu, yếu tố dự báo để có chiến lược điều trị quản lý lâu dài nhằm dự phòng biến chứng dài hạn Hội chứng buồng trứng đa nang nguyên nhân thường gặp gây rối loạn phóng nỗn dẫn đến vơ sinh 30% cặp vợ chồng mong có ngun nhân rối loạn khơng phóng nỗn khoảng 90% trường hợp khơng phóng noãn gây hội chứng buồng trứng đa nang [167] Vì vậy, điều trị gây phóng nỗn bệnh nhân vấn đề lớn thường gặp thực hành lâm sàng, điều trị nội khoa ưu tiên định Nhiều nghiên cứu giới thực so sánh hiệu quả, độ an tồn, tính dung nạp chi phí thuốc tăng nhạy cảm insulin, thuốc kích thích phóng nỗn Clomiphene Citrate, chất ức chế men thơm hóa… Phân tích gộp Morley cộng gợi ý metformin cải thiện tỷ lệ trẻ sinh sống (OR 1,59; 95% CI 1,00 – 2,51); cải thiện tỷ lệ thai lâm sàng (OR 1,93; 95% CI 1,42 – 2,64); tỷ lệ phóng nỗn (OR 2,55; 95% CI 1,81 – 3,59) đặn chu kỳ kinh nguyệt (OR 1,72; 95% CI 1,14 – 2,61) so với giả dược [118] Unfer V cộng báo cáo bổ sung inositol cải thiện vài rối loạn nội tiết chuyển hóa phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang [175] Phân tích gộp Franik cộng (2018) kết luận tỷ lệ trẻ sinh sống tỷ lệ có thai cao nhóm phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang kích thích phóng nỗn letrozole so với clomiphene citrate [53] Tại Việt Nam tác giả Cao Ngọc Thành Lê Minh Tâm lần đầu nghiên cứu dân số lớn phụ nữ vô sinh miền Trung Việt Nam, bước đầu xác định vài đặc điểm nhóm phụ nữ này, dừng lại quan sát mô tả, chưa thực nghiên cứu can thiệp nhóm dân số vơ sinh HCBTĐN dường có đặc trưng riêng khác với quần thể HCBTĐN khác giới Ngoài ra, số thử nghiệm can thiệp thực nhằm đánh giá kết điều trị thuốc tăng nhạy cảm insulin metformin nhóm phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang không chọn lọc [17] hay nhóm phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang có đề kháng insulin [10] cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ, chủ yếu nghiên cứu tỷ lệ có thai thay đổi thơng số liên quan đề kháng insulin mà chưa có thử nghiệm lâm sàng đánh giá toàn diện thay đổi đặc điểm lâm sàng, nội tiết chuyển hóa; chưa có can thiệp so sánh với thuốc tăng nhạy cảm insulin khác Nghiên cứu hiệu phác đồ kích thích phóng nỗn letrozole thực thời gian dài thuốc ức chế men thơm hóa khơng ưu tiên sử dụng để kích thích phóng nỗn, nghiên cứu so sách phác đồ sử dụng letrozole khác (letrozole đơn độc, letrozole kết hợp với FSH) thiếu chứng Với lý này, thực đề tài “Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa, tác động metformin inositol phụ nữ vơ sinh có hội Khảo sát đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa hình ảnh siêu chứng buồng trứng đa nang” với mục tiêu sau: âm phụ nữ vơ sinh có hội chứng buồng trứng đa nang Đánh giá kết số biện pháp can thiệp metformin inositol; kích thích phóng nỗn bệnh nhân vơ sinh có hội chứng buồng trứng đa nang Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẠI CƢƠNG VỀ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) Stein Leventhal lần báo cáo y văn vào năm 1935, miêu tả bảy phụ nữ có biểu vơ kinh, rậm lơng, kích thước buồng trứng lớn với nhiều nang nỗn [6],[11] Năm 1958, Mac Author nhận thấy bệnh nhân có nồng độ LH huyết tăng Năm 1980, Yen ghi nhận tỷ lệ LH/FSH tăng cao Năm 1981, với hỗ trợ siêu âm y học, Swanson, Sauerbrei Cooporberg nhận thấy hình ảnh buồng trứng đa nang siêu âm [11] Trải qua nhiều thập kỷ, hội chứng buồng trứng đa nang bệnh lý nội tiết phổ biến phụ nữ lứa tuổi sinh đẻ, ảnh hưởng đến khoảng 6,5 – 8% tổng số phụ nữ [22], gây vấn đề sức khỏe ngắn hạn dài hạn suốt đời [167] Tỷ lệ mắc hội chứng quần thể phụ nữ độ tuổi sinh sản tương đối giống nước, 6,6; 6,8 6,7 phần trăm Đông Nam Hoa Kỳ, Lebos (Hy Lạp) Tây Ban Nha [22] Tần suất Hội chứng buồng trứng đa nang thay đổi tùy theo tiêu chuẩn chẩn đoán Năm 2016, nghiên cứu phân tích gộp dựa 55 quần thể nghiên cứu từ Châu Âu, Châu Á, Úc Mỹ ghi nhận tỷ lệ mắc hội chứng buồng trứng đa nang chẩn đoán theo NIH 1999 6% (5 đến 8%, 18 nghiên cứu); theo tiêu chuẩn Rotterdam 10% (8 đến 13%, 15 nghiên cứu), theo AES-PCOS 10% (7 đến 13%, 10 nghiên cứu) [26] 1.2 NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH Hội chứng buồng trứng đa nang hội chứng liên quan đến rối loạn chuyển hóa nội tiết Sau nhiều thập kỷ nghiên cứu, chế bệnh sinh chưa hiểu rõ nhiều tranh cãi với giả thuyết khác Gần đây, vai trò cường insulin máu kháng insulin đa số tác giả cơng nhận Chính tình trạng kháng insulin ảnh hưởng đến tình trạng sản xuất mức androgen buồng trứng [11] Sự đề kháng insulin hội chứng buồng trứng đa nang cho nguyên nhân nội chế bệnh sinh Trên lâm sàng, kháng insulin gây rối loạn phóng nỗn thơng qua chế tác động lên trục vùng đồi – tuyến yên – buồng trứng [61] Kháng insulin ngoại biên gây giảm tiêu thụ glucose, rối loạn chuyển hóa glucose lại làm insulin máu tăng cao Insulin tác động đến chuyển hóa gan, giảm sản xuất SHBG (sex hormone binding globulin) IGF-1BP (IGF-1 binding globulin) khiến nồng độ androgen tự tăng lên Nồng độ SHBG tổng hợp gan điều khiển cân hormone: Testosterone có tác dụng ức chế, estrogen Thyroxine có tác dụng kích thích [11] Mối liên quan cường insulin với đề kháng insulin cường androgen cho khiếm khuyết thụ thể insulin Phosphoryl hoá Serin thụ thể beta insulin dẫn đến đề kháng insulin, phosphoryl hoá P450c17 alpha dẫn đến cường androgen [61] Buồng trứng không sản xuất nhiều estrogen hoạt động thơm hóa bị ức chế, khơng có nghĩa hồn tồn khơng có estradiol mà chế tiết với lượng tương đương với giai đoạn sớm pha nang noãn Mặt khác nồng độ androgen tăng cao chuyển hóa ngoại biên thành estrone làm cho estrogen tổng tăng lên đáng kể Do nồng độ SHBG giảm nên estradiol có nồng độ thấp estradiol tự tăng lên Vì hậu lâm sàng estrogen tình trạng tăng LH estrone estradiol tự So với phụ nữ bình thường, bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang có nồng độ LH cao nồng độ FSH từ thấp đến trung bình LH tăng lên phần tuyến yên tăng nhạy cảm với kích thích GnRH, làm tăng cường độ tần số LH, chủ yếu cường độ Điều liên quan đến mơi trường có estrogen cao tác động lên chế tiết LH ức chế tiết FSH Chính nồng độ LH cao làm tăng hoạt tính sinh học LH [11] Dạng nồng độ gonadotropin (LH cao, FSH thấp) tăng tần số chế tiết GnRH Điều kết thiếu hụt Progesterone kéo dài làm giảm ức chế opioid vùng đồi Nồng độ LH cao kéo dài làm sản xuất mức Androstenedione Testosterone làm tăng hoạt động P450 cytochrome Đồng thời, nồng độ SHBG gan sản xuất bị giảm làm cho androgen tự máu tăng lên, gây triệu chứng cường androgen tích tụ nang gây thối hóa nang nỗn khơng phóng nỗn Người ta nhận thấy, nồng độ yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor) yếu tố chuyển đổi tăng trưởng (transforming growth factor) dịch nang buồng trứng người hội chứng buồng trứng đa nang tăng lên gây ức chế hoạt động thơm hóa ngăn phát triển nang nỗn [11] Nồng độ FSH dù thấp khơng đủ ức chế hồn tồn tiếp tục kích thích nang noãn lớn lên, nang noãn khơng trưởng thành khơng phóng nỗn mà trì thời gian tồn đến vài tháng tạo nên nang nhỏ kích thước – mm Các nang bao quanh tế bào vỏ q sản, thường bị hồng thể hóa ảnh hưởng LH cao liên tục [11] Tóm lại, chế bệnh sinh hội chứng buồng trứng đa nang tình trạng cường insulin dẫn đến béo phì kháng insulin, từ gây nên cường androgen, kháng insulin, cân nội tiết rối loạn thứ phát hệ sinh sản chuyển hoá Hình 1.1 Sinh lý bệnh học hội chứng buồng trứng đa nang [28] 1.3 CÁC TRIỆU CHỨNG CỦA HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA 1NANG lâm sàng 1.3.1 .3.1.1.Các Rốitriệu loạn chứng phóng nỗn Rối loạn phóng nỗn chẩn đốn lâm sàng thông qua biểu rối loạn kinh nguyệt Rối loạn kinh nguyệt thường biểu với kinh thưa (chu kỳ kinh nguyệt 35 ngày có kinh < lần/năm) vơ kinh (khơng có kinh tháng) [6] Đây hậu tình trạng bất thường nồng độ hormone sinh dục rối loạn chức buồng trứng Ở bệnh nhân mắc hội chứng buồng trứng đa nang, trình thơm hóa bị ức chế, phóng nỗn khơng xảy nang nỗn khơng phát triển làm cho nồng độ Progesterone Estradiol thấp Hậu nội mạc tử cung khơng có tác dụng hormone trở nên khơng hoạt động [11] Ngồi ra, kinh dày (ví dụ chu kỳ kinh xuất với tần suất mức, thông thường định nghĩa hành kinh với chu kỳ 26 ngày) thường tương đối hiếm, diện khoảng 1,5% số 716 bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang không điều trị liên tục [23] Kinh nguyệt không khởi phát thời điểm dậy Một vài bệnh nhân có chu kỳ kinh nguyệt đặn giai đoạn ngắn sau dậy thì, sau bệnh nhân xuất kinh thưa [23] Tần suất xuất rối loạn kinh nguyệt hội chứng buồng trứng đa nang thay đổi theo tuổi, giảm bệnh nhân gần mãn kinh, tương quan với sụt giảm nồng độ androgen xảy họ lớn tuổi Sự thay đổi liên quan đến tuổi làm giảm tần suất kinh thưa hội chứng buồng trứng đa nang nghiên cứu không xem xét cẩn thận độ tuổi bệnh nhân [23] Các liệu gợi ý khoảng 20 – 30% phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang có tiền sử kinh nguyệt đặn, họ có chứng phóng nỗn thưa, 70 – 80% phụ nữ cịn lại có bệnh cảnh rối loạn kinh nguyệt thật [23] 1.3.1.2 Cường androgen Rậm lơng râu, hói tóc, da nhờn mụn dấu hiệu lâm sàng cường androgen [11] Trong đó, rậm lơng thường xem điểm lâm sàng cường androgen Đa số tác giả sử dụng thang điểm Ferriman-Gallwey cải tiến để đánh giá tình trạng rậm lơng bệnh nhân Tuy nhiên, sử dụng “rậm lông” điểm cường androgen, số vấn đề cần lưu ý (1) chưa có trị số tham khảo dân số bình thường, (2) đánh giá rậm lơng chủ quan quan sát mắt thường, (3) thực hành lâm sàng bác sĩ sử dụng hệ thống đánh giá chuẩn Ferriman-Gallwey (4) rậm lơng thường biểu phụ nữ gốc Đơng Á so với dân số khác [6] Phụ nữ châu Á thường có mức độ rậm lơng châu Mỹ hay châu Âu [11] Tỷ lệ rậm lông thấp quan sát thấy phụ nữ Đông Á có nguồn gốc Trung Quốc, Hàn Quốc, Thái Lan Nhật Bản, khả hoạt động yếu enzyme 5-alphareductase nang tóc [74], [75] Một nghiên cứu phụ nữ Thái Lan khỏe mạnh ghi nhận 97,8% đối tượng nghiên cứu có điểm số mFG 0, Các tác giả đề nghị ngưỡng cắt mFG để chẩn đốn rậm lơng phụ nữ Thái [32] Tại Việt Nam, nghiên cứu gần Cao Ngọc Thành cộng thực nhóm bệnh nhân vơ sinh mắc hội chứng buồng trứng đa nang người Việt Nam ghi nhận chủng tộc Việt Nam dường xuất triệu chứng rậm lơng, với điểm mFG trung bình 1,4 đặc biệt thường không xuất lông mặt [29] Hình 1.2 Hệ bảng điểm rậm lông Ferriman Gallwey [151] Tăng tiết bã nhờn xảy nang chân tóc, tuyến nhờn da tác động da cường androgen tuần hồn Mụn bệnh lý viêm mạn tính tuyến nhờn, xảy 1/3 trường hợp hội chứng buồng trứng đa nang Các tổn thương có đầu đen (do sắc tố) trắng, có viêm thường gây đau [11] Mụn trứng cá xem dấu hiệu cường androgen, nghiên cứu tần suất xác cường androgen bệnh nhân có mụn trứng cá khác nhau, chủ yếu chưa có 12 – 14% bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang da trắng Tần suất bất thường thống cách đánh giá mụn trứng cá [6] Mụn trứng cá ảnh hưởng đến khoảng da thay đổi tùy theo chủng tộc: mụn trứng cá báo cáo có tần suất cao bệnh nhân Ấn Độ, châu Á thấp đảo Thái Bình Dương [23] Hói đầu kiểu nam giới điểm cường androgen lại nghiên cứu dấu hiệu khác Ngồi ra, hói đầu đơn khơng đủ mạnh để chẩn đốn cường androgen, ngoại trừ bệnh nhân có rối loạn phóng nỗn [6] Mặc dù Azziz cộng báo cáo bệnh nhân mắc hội chứng buồng trứng đa nang chiếm khoảng 10 – 40% phụ nữ mắc chứng rụng tóc, y văn định nghĩa tỷ lệ mắc phải chứng rụng tóc phụ nữ bình thường phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang Trong nghiên cứu gồm 257 bệnh nhân điều trị theo dõi, có 12 (4,7%) than phiền chứng rụng tóc [23] Sự diện đơn độc chứng hói đầu rụng tóc lan tỏa phụ nữ triệu chứng da hội chứng buồng trứng đa nang Tuy nhiên, ước tính tần suất xuất hói đầu hội chứng buồng trứng đa nang thay đổi khoảng rộng, từ 5% 50% tùy theo nghiên cứu, cần nhiều nghiên cứu xa thực để xác định tỷ lệ mắc [23] Hiện nay, khuyến cáo dựa chứng lâm sàng quản lý điều trị hội chứng buồng trứng đa nang đề nghị nên sử dụng thang điểm Ludwig để đánh giá mức độ phân bố chứng rụng tóc hội chứng buồng trứng đa nang [168] Độ 1: Tóc đỉnh đầu mỏng rõ rệt, giới hạn phía trước đường nằm cách chân tóc phía trước 1-3 cm Độ 2: Chỉ cịn tóc lưa thưa da đầu khu vực quan sát độ Độ 3: Hói hồn tồn (rụng hết tồn tóc) khu vực da đầu quan sát độ độ Hình 1.3 Thang điểm Ludwig [41] 1.3.1.3 Béo phì Béo phì đặc điểm lâm sàng thường đề cập bệnh nhân mắc hội chứng buồng trứng đa nang, khu vực Châu Âu Mỹ Béo phì biểu tình trạng cường androgen rối loạn thuộc hội chứng chuyển hóa (HCCH) Béo phì thường theo kiểu trung tâm, đánh giá cách sử dụng số khối thể tỷ số eo:hông (Waist Hip Ratio – WHR) [6] Béo phì trung tâm (béo bụng) thường kết hợp với cường insulin máu, cường androgen giảm nồng độ SHBG Tuy nhiên, tình trạng béo phì xảy 35 – 60% bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang ngược lại, tất phụ nữ béo phì rối loạn nội tiết [11] Mối liên quan chặt chẽ béo phì hội chứng buồng trứng đa nang ủng hộ liệu dịch tễ học, cho thấy có khoảng 38 – 88% phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang bị thừa cân hay béo phì [24] Một phân tích gộp nghiên cứu liên quan báo cáo y văn cho thấy phụ nữ bị béo phì dễ phát triển thành hội chứng buồng trứng đa nang so với phụ nữ không béo phì, với OR 2,77 (1,88 – 4,10) [101] Hơn nữa, giảm 5% trọng lượng thể thường mang lại cải thiện có ý nghĩa lâm sàng đặc điểm sinh sản, cường androgen chuyển hóa bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang Các liệu dịch tễ học ủng hộ mối liên quan béo phì hội chứng buồng trứng đa nang củng cố chứng từ nghiên cứu di truyền, cho thấy vai trò quan trọng biến thể gen liên quan đến việc xác định khối lượng chất béo (chẳng hạn biến thể gen FTO) phát triển hội chứng buồng trứng đa nang Một phân tích tổng hợp toàn gen hội chứng buồng trứng đa nang xác nhận hội chứng buồng trứng đa nang, béo phì nhiều loại rối loạn chuyển hóa khác có chung cấu trúc di truyền [24] Gần nghiên cứu phát kiểu hình hội chứng buồng trứng đa nang nặng nề (đặc trưng cường androgen không phóng nỗn mạn tính) thường có mật độ mỡ nhiều hơn, béo phì làm nặng nề kiểu hình sinh sản Dường béo phì có mối quan hệ hai chiều với hội chứng buồng trứng đa nang, phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang có xu hướng tăng cân ngược lại, tình trạng tăng cân mức làm gia tăng tần suất mắc hội chứng buồng trứng đa nang Tuy nhiên điều chưa làm rõ [132] 1.3.1.4 Đề kháng insulin hội chứng chuyển hóa Đề kháng insulin bệnh cảnh trội hội chứng buồng trứng đa nang Kháng insulin hiểu đáp ứng tế bào insulin nên glucose hấp thu vào tế bào mơ đích Người bình thường có khoảng 20.000 thu thể insulin màng tế bào nên không bị tăng insulin máu Ở người có kháng insulin cịn khoảng 5000 thụ thể insulin màng tế bào [10] Sinh lý bệnh đề kháng insulin cịn nhiều tranh cãi, nhìn chung chế bệnh sinh phức tạp với đóng góp yếu tố di truyền mơi trường [167] Một vài bất thường cụ thể chuyển hóa insulin xác định hội chứng buồng trứng đa nang bao gồm giảm tiết insulin, giảm trích xuất insulin từ gan, giảm ức chế trình tổng hợp glycogen gan bất thường dẫn truyền tín hiệu thụ thể insulin Đặc biệt đề kháng insulin hội chứng buồng trứng đa nang có biểu trái ngược: insulin trì trình kích thích sản xuất androgen, vai trị chuyển hóa glucose lại bị suy giảm Do đó, đề kháng insulin hội chứng buồng trứng đa nang hậu làm cường Insulin máu với tác động đa dạng phức tạp lên chuyển hóa lipid, tổng hợp protein điều hòa sản xuất androgen [167] 10 Đề kháng insulin xảy khoảng 50 – 80% phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang, đặc biệt thể nặng theo tiêu chuẩn chẩn đoán NIH 1990 bệnh nhân thừa cân Các phụ nữ gầy thể nhẹ theo chẩn đốn Rotterdam dường bị đề kháng insulin nặng [167] Dần dần, đề kháng insulin dẫn đến bất dung nạp glucose Rối loạn bất dung nạp glucose xảy 40% phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang sau 40 tuổi, vòng năm, nửa phụ nữ tiến triển thành đái tháo đường [140] Moran cộng thực phân tích gộp, cho thấy nguy tiến triển bất dung nạp đường đái tháo đường type cao gấp 2,5 lần 4,0 lần phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang so với phụ nữ nhóm chứng có BMI [115] Do đó, có cân nặng bình thường, phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang có nguy khơng dung nạp đường đái tháo đường type nguy tăng lên béo phì Đề kháng insulin hầu hết phổ biến nghiêm trọng phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang có kiểu hình liên quan đến cường androgen khơng phóng nỗn [140] Hội chứng chuyển hóa xác định bệnh cảnh lâm sàng với diện đề kháng insulin trung tâm chế bệnh sinh Vì vậy, trước định nghĩa hội chứng chuyển hóa bắt buộc phải có diện đề kháng insulin để chẩn đoán Tuy nhiên, định nghĩa sau bao gồm nhiều tiêu chí tổng hợp hơn, ví dụ đưa chu vi vịng bụng xem thước đo béo phì trung tâm vào tiêu chuẩn chẩn đoán Nhiều định nghĩa khác hội chứng chuyển hóa đề nghị năm gần đây, phản ánhCác tổ thay đổivà vềhiệp chế bệnh liên nghĩa hệ vớivềlâm Bảng 1.1 chức hộigây có đề xuấtvàđịnh hộisàng chứng chuyển hóa [31] Dựa đề kháng insulin Dựa béo phì trung tâm - Tiêu chuẩn Tổ chức y tế giới (WHO), 1998 - Nhóm Châu Âu nghiên cứu đề kháng Insulin (EGIR), 1999 - Hiệp hội Nội tiết lâm sàng Hoa Kỳ, 2003 - Chương trình Giáo dục quốc gia Cholesterol hướng dẫn điều trị cho người lớn lần III Hoa Kỳ (NCEP- ATP III), 2001 - Tiêu chuẩn Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ/Viện quốc gia Tim, Phổi Máu (American Heart Association/ National Heart, Lung, and Blood Institute - AHA/NHLBI), 2005 - Tiêu chuẩn Hiệp hội Đái tháo đường giới (The International Diabetes Federation – IDF), 2005 - Định nghĩa theo Tuyên bố chung tạm thời (Joint Interim Statement – JIS) phối hợp IDF AHA/NHLBI 2009