Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam

Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y HÀ VĂN QUANG NGHIÊN CỨU MỨC ĐỘ BIỂU HIỆN VÀ TÍNH ĐA HÌNH CỦA GEN PKLR, UGT1A1 Ở NGƯỜI PHƠI NHIỄM DIOXIN CÓ NGUỒN GỐC TỪ CHẤT DA CAM LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y HÀ VĂN QUANG NGHIÊN CỨU MỨC ĐỘ BIỂU HIỆN VÀ TÍNH ĐA HÌNH CỦA GEN PKLR, UGT1A1 Ở NGƯỜI PHƠI NHIỄM DIOXIN CÓ NGUỒN GỐC TỪ CHẤT DA CAM Ngành: Y học Qn Mã sớ: Thí điểm LUẬN ÁN TIẾN SĨ NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC 1- PGS.TS NGUYỄN BÁ VƯỢNG 2- PGS.TS HOÀNG VĂN TỔNG HÀ NỘI - 2023 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận án này, Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban giám đốc Học viện Quân y; Ban giám đốc Bệnh viện Quân y 103, Trung tâm Đào tạo, Nghiên cứu Độc học Phóng xạ - Học viện Quân y, Bộ môn Trung tâm Nội Dã Chiến – Bệnh viện Quân y 103 - Học viện Quân y, Viện nghiên cứu Y dược học Quân - Học viện Quân y Phòng Sau Đại học Học viện Quân y, cho phép tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ suốt trình học tập, nghiên cứu; Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành sâu sắc tới Phó Giáo Sư, Tiến sĩ Nguyễn Bá Vượng Phó giáo sư, Tiến sĩ Hoàng Văn Tổng người thầy dành nhiều thời gian, công sức, trực tiếp hướng dẫn suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận án; Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Tiến sĩ Hoàng Anh Tuấn, Giám đốcTrung tâm Đào tạo, Nghiên cứu Độc học Phóng xạ - Học viện Quân y người trực tiếp đạo, tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ q trình học tập nghiên cứu; Tơi xin trân trọng cảm ơn Thầy Cô giáo, người bệnh, Bố mẹ, vợ con, anh chị em gia đình, bạn bè đồng nghiệp ln động viên, khích lệ, tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận án Hà Nội, ngày 16 tháng 10 năm 2023 Tác giả Hà Văn Quang LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam số liệu đề tài luận án phần số liệu đề tài nghiên cứu có tên: “Nghiên cứu bổ sung ảnh hưởng tổng hợp chất da cam/dioxin Mỹ sử dụng chiến tranh môi trường người Đề xuất giải pháp khắc phục” Kết đề tài thành nghiên cứu tập thể mà thành viên Tơi đã Chủ nhiệm đề tài tồn thành viên nhóm nghiên cứu đồng ý cho phép sử dụng đề tài (công trình) vào luận án để bảo vệ lấy tiến sĩ Các số liệu, kết nêu luận án trung thực và chưa cơng bớ cơng trình khác Hà Nội, ngày 16 tháng 10 năm 2023 Tác giả Hà Văn Quang MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt luận án Danh mục bảng Danh mục hình LỜI CAM ĐOAN ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan dioxin 1.1.1 Khái niệm dioxin và hợp chất tương tự 1.1.2 Hệ số đương lượng độc và tổng đương lượng độc dioxin 1.1.3 Độc động học 1.1.4 Cơ chế tác động dioxin thông qua thụ cảm thể AhR 1.1.5 Khả gây bệnh dioxin đối với người 1.1.6 Nguồn ô nhiễm dioxin Việt Nam 11 1.1.7 Dioxin vùng nghiên cứu 13 1.1.8 Dioxin vùng chứng 17 1.2 Gen PKLR Pyruvate kinase 19 1.2.1 Gen PKLR 19 1.2.2 Pyruvate kinase 21 1.3 Gen UGT1A1 Enzyme UGT1A1 22 1.3.1 Gen UGT1A1 22 1.3.2 Enzyme UGT1A1 25 1.4 Tình hình nghiên cứu mới liên quan mức độ biểu và tính đa hình gen PKLR UGT1A1 với dioxin 27 1.4.1 Mối liên quan mức độ biểu và tính đa hình gen PKLR, hoạt độ pyruvate kinase với dioxin 27 1.4.2 Mối liên quan mức độ biểu và tính đa hình gen UGT1A1, enzyme UGT1A1 với dioxin 28 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.1 Đối tượng nghiên cứu 32 2.1.1 Nhóm phơi nhiễm 32 2.1.2 Nhóm chứng 33 2.2 Địa điểm, thời gian nghiên cứu .34 2.3 Phương pháp nghiên cứu 35 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 35 2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 35 2.3.3 Phương tiện nghiên cứu 35 2.3.4 Cách thức tiến hành nghiên cứu 37 2.3.5 Các tiêu nghiên cứu 50 2.4 Phân tích xử lý sớ liệu .53 2.5 Đạo đức nghiên cứu .54 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 56 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu .56 3.2 Số lượng copy, đa hình rs3020781, mức độ biểu gen PKLR, hoạt độ pyruvate kinase mối liên quan với nồng độ dioxin máu người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam 57 3.2.1 Sớ lượng copy, đa hình rs3020781, mức độ biểu gen PKLR, hoạt độ pyruvate kinase 57 3.2.2 Mối liên quan số lượng copy, đa hình rs3020781, mức độ biểu gen PKLR, hoạt độ pyruvate kinase với nồng độ dioxin máu người phơi nhiễm dioxin có nguồn gớc từ chất da cam 71 3.3 Đa hình rs10929303, rs1042640, rs8330, mức độ biểu gen UGT1A1, nồng độ enzyme UGT1A1 mối liên quan với nồng độ dioxin máu người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam 77 3.3.1 Xác định đa hình rs10929303, rs1042640, rs8330, mức độ biểu gen UGT1A1, nồng độ enzyme UGT1A1 77 3.3.2 Mới liên quan đa hình rs10929303, rs1042640, rs8330, mức độ biểu gen UGT1A1, nồng độ enzyme UGT1A1 với nồng độ dioxin máu người phơi nhiễm dioxin có nguồn gớc từ chất da cam 92 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 98 4.1 Đặc điểm chung đối tượng phơi nhiễm dioxin có nguồn gớc từ chất da cam 98 4.1.1 Một sớ đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 98 4.1.2 Đặc điểm môi trường đối tượng nghiên cứu 100 4.2 Sớ lượng copy, đa hình rs3020781, mức độ biểu gen PKLR, hoạt độ pyruvate kinase mối liên quan với nồng độ dioxin máu người phơi nhiễm dioxin có nguồn gớc từ chất da cam 102 4.2.1 Số lượng copy, đa hình rs3020781, mức độ biểu gen PKLR, hoạt độ pyruvate kinase 102 4.2.2 Mối liên quan sớ lượng copy, đa hình rs3020781, mức độ biểu gen PKLR, hoạt độ pyruvate kinase với nồng độ dioxin máu người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam 110 4.3 Đa hình rs10929303, rs1042640, rs8330, mức độ biểu gen UGT1A1, nồng độ enzyme UGT1A1 và mối liên quan với nồng độ dioxin máu người phơi nhiễm dioxin có nguồn gớc từ chất da cam 115 4.3.1 Đa hình rs10929303, rs1042640, rs8330, mức độ biểu gen UGT1A1, nồng độ enzyme UGT1A1 115 4.3.2 Mối liên quan đa hình rs10929303, rs1042640, rs8330, mức độ biểu gen UGT1A1, nồng độ enzyme UGT1A1 với nồng độ dioxin máu người phơi nhiễm dioxin có nguồn gớc từ chất da cam 121 KẾT LUẬN 128 KIẾN NGHỊ 130 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU PHỤ LỤC HÌNH ẢNH DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN Phần viết đầy đủ TT Phần viết tắt 2,3,7,8-TCDF 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-furan 2,4 – D 2,4-Dichlorophenoxyacetic acid 2,4,5-T 2,4,5-Trichlorophenoxyacetic acid AhR Aryl hydrocarbon receptor (thụ thể hydrocacbon thơm) AhRR Gen mã hóa yếu tớ ức chế thụ thể hydrocarbon thơm AhRR (Aryl Hydrocarbon Receptor Repressor) ARNT AHR nuclear translocator (AHR nhân) ADP Adenosine triphosphate BH Biên Hoà CB Chlorobiphenyl 10 CDD Chlorodibenzodioxin 11 CDF Chlorodibenzofuran 12 CNV Copy number variation (Số lượng copy) 13 CS Cộng 14 DNA Deoxyribonucleic acid 15 DRE Dioxin-responsive element (yếu tố đáp ứng dioxin) 16 Hp Hepta 17 HSP90 heat shock protein 90 (protein sốc nhiệt 90) 18 Hx Hexa 19 IARC International Agency for Research on Cancer (Tổ chức Nghiên cứu Ung thư Quốc tế) 20 LD50 Lethal dose (liều gây chết 50% số vật thí nghiệm) 21 mRNA Messenger ribonucleic acid (RNA Thơng tin) TT Phần viết đầy đủ Phần viết tắt 22 NA Not applicable (Không áp dụng) 23 Nxb Nhà xuất 24 O Octa 25 PCBs Polychlorinated biphenyls 26 PCDD Polychlorinated dibenzo-p-dioxin 27 PCDFs Polychlorinated dibenzofurans 28 PCR Polymerase chain reaction (Phản ứng chuỗi polymerase) 29 Pe Penta 30 Pg Picogram 31 PKLR Pyruvate kinase liver and red blood cell 32 Ppt Parts per trillion 33 RNA Ribonucleic acid 34 RT-PCR Real time - Polymerase chain reaction 35 SNP single nucleotide polymorphism (đa hình nucleotide đơn) 36 T Tetra 37 TCDD 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin 38 TEF Toxic EquivAllellecy Factor (hệ số đương lượng độc) 39 TEQ Toxic EquivAllellecy Quotients (tổng đương lượng độc) 40 UGT1A1 Uridine diphosphate glucuronosyltransferase family member A1 41 WB Wash Buffer 42 WHO World Health Organization (tổ chức Y tế giới) assessment on sources and distribution Environmental Science and Pollution Research, 26: 28852-28859 63 Minh N H., Boivin T., Canh P N., et al (2009) Comprehensive assessment of dioxin contamination in Da Nang airbase and its vicinities: Environmental levels, human exposure and options for mitigating impacts Interdisciplinary Studies on Environmental Chemistry-Environmental Research in Asia: 21-29 64 Hue N T M., Thuong N V, Mai P T N., et al (2018) Site-specific bioaccumulation of polychlorinated dibenzo-p-dioxins and polychlorinated dibenzofurans (PCDD/PCDFs) in mothers and their infants living in vicinity of Bien Hoa airbase, Southern Vietnam Environmental Geochemistry and Health, 40(6): 2539-2549 65 Manh P V, Tai P T., Phuong N M., et al (2021) Serum dioxin concentrations in military workers at three dioxin-contaminated airbases in Vietnam Chemosphere, 266: 129024 66 Văn phòng ban đạo 33, Bộ Tài nguyên và Mơi trường (2013) Báo cáo tổng thể tình hình nhiễm dioxin ba điểm nóng: Sân bay Biên Hòa, Đà Nẵng Phù Cát 67 Nishijo M., Hoa V T., Tai P T., et al (2022) Dioxin Congener Patterns in Breast Milk Samples from Areas Sprayed with Herbicide during the Vietnam War 40 Years after the War Ended Toxics, 10(6): 323 68 Vũ Tùng Sơn (2018) Thực trạng nhiễm dioxin người thực phẩm số vùng Việt Nam (2014 – 2015), Luận án Tiến sĩ, Học viện Quân y 69 Trang T B., Tai P T., Nishijo M., et al (2022) Adverse effects of dioxins on cognitive ability and motor performance of 5-year-old children residing in a hotspot of dioxin contamination originating from Agent Orange in Vietnam: A prospective cohort study Science of the Total Environment, 833: 155138 70 Kanno H., Fujii H., Hirono A., et al (1991) cDNA cloning of human R-type pyruvate kinase and identification of a single amino acid substitution (Thr384 Met) affecting enzymatic stability in a pyruvate kinase variant (PK Tokyo) associated with hereditary hemolytic anemia Proceedings of the National Academy of Sciences, 88(18): 8218-8221 71 Bianchi P and Fermo E (2020) Molecular heterogeneity of pyruvate kinase deficiency Haematologica, 105(9): 2218-2228 72 Rets A., Clayton A L., Christensen R D., et al (2019) Molecular diagnostic update in hereditary hemolytic anemia and neonatal hyperbilirubinemia International Journal of Laboratory Hematology, 41: 95-101 73 Canu G., De Bonis M., Minucci A., et al (2016) Red blood cell PK deficiency: an update of PK-LR gene mutation database Blood Cells, Molecules, and Diseases, 57: 100-109 74 Lezon-Geyda K., Rose M J., McNaull M A., et al (2018) PKLR intron splicing-associated mutations and alternate diagnoses are common in pyruvate kinase deficient patients with single or no PKLR coding mutations Blood, 132: 3607 75 Andreasen C H., Mogensen M S., Borch-Johnsen K., et al (2008) Lack of association between PKLR rs3020781 and NOS1AP rs7538490 and type diabetes, overweight, obesity and related metabolic phenotypes in a Danish large-scale study: case-control studies and analyses of quantitative traits BMC Medical Genetics, 9(1): 1-8 76 Wang H., Antinozzi P A., Hagenfeldt K A., et al (2000) Molecular targets of a human HNF1α mutation responsible for pancreatic β-cell dysfunction The EMBO Journal, 19(16): 4257-4264 77 Wang R., Bu W and Yang Y (2021) Identification of MetabolismRelated Genes Influencing Prognosis of Multiple Myeloma Patients Journal of Healthcare Engineering, 2021: 6574491 78 Wen Y.-C., Chen W.-Y., Tram V T N., et al (2022) Pyruvate kinase L/R links metabolism dysfunction to neuroendocrine differentiation of prostate cancer by ZBTB10 deficiency Cell Death & Disease, 13(3): 252 79 Liu Z., Zhang C., Lee S., et al (2019) Pyruvate kinase L/R is a regulator of lipid metabolism and mitochondrial function Metabolic Engineering, 52: 263-272 80 Li Z H., Xu H., Zheng W., et al (2013) RNA-sequencing analysis of TCDD-induced responses in zebrafish liver reveals high relatedness to in vivo mammalian models and conserved biological pathways PLoS One, 8(10): e77292 81 Grace R F and Barcellini W (2020) Management of pyruvate kinase deficiency in children and adults Blood, 136(11): 1241-1249 82 Imamura K and Tanaka T (1982) "[25] Pyruvate kinase isozymes from rat", Methods in Enzymology, Elsevier: 150-165 83 Wang Y T., Lin M R., Chen W C., et al (2021) Optimization of a modeling platform to predict oncogenes from genome‐scale metabolic networks of non‐small‐cell lung cancers FEBS Open Bio, 11(8): 20782094 84 McFarlane J S., Ronnebaum T A., Meneely K M., et al (2019) Changes in the allosteric site of human liver pyruvate kinase upon activator binding include the breakage of an intersubunit cation–π bond Acta Crystallographica Section F: Structural Biology Communications, 75(6): 461-469 85 Weber G., Stamm N B and Fisher E A (1965) Insulin: inducer of pyruvate kinase Science, 149(3679): 65-67 86 Parks W and Drake R (1982) Insulin mediates the stimulation of pyruvate kinase by a dual mechanism Biochemical Journal, 208(2): 333-337 87 Johnson M L and Veneziale C M (1980) Hormonal regulation of liver pyruvate kinase concentration and activity Biochemistry, 19(10): 2191-2195 88 Zanella A., Fermo E., Bianchi P., et al (2007) Pyruvate kinase deficiency: the genotype-phenotype association Blood Reviews, 21(4): 217-231 89 Ritter J K., Chen F., Sheen Y., et al (1992) A novel complex locus UGT1 encodes human bilirubin, phenol, and other UDP- glucuronosyltransferase isozymes with identical carboxyl termini Journal of Biological Chemistry, 267(5): 3257-3261 90 Choi J R., Kim J.-O., Kang D R., et al (2012) Haplotypes of UGT1A1 and Total Bilirubin Concentration Journal of The Korea Society of Health Informatics and Statistics, 37: 46-56 91 Bosma P J., Seppen J., Goldhoorn B., et al (1994) Bilirubin UDPglucuronosyltransferase is the only relevant bilirubin glucuronidating isoform in man Journal of Biological Chemistry, 269(27): 1796017964 92 Owens I S and Ritter J K (1995) Gene structure at the human UGT1 locus creates diversity in isozyme structure, substrate specificity, and regulation Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology, 51: 305-38 93 Lina Wu Z L., Yi Song, Yanmeng Li, Wei Zhang (2023) An analysis of UGT1A1 genotype-phenotype correlation in Chinese patients with Gilbert and Crigler-Najjar II syndrome Research Square: 1-12 94 Canu G., Minucci A., Zuppi C., et al (2013) Gilbert and Crigler Najjar syndromes: an update of the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) gene mutation database Blood Cells Molecules and Diseases, 50(4): 273-80 95 Gailite L., Vallellezuela-Palomo A., Sanoguera-Miralles L., et al (2020) UGT1A1 Variants c.864+5G>T and c.996+2_996+5del of a Crigler-Najjar Patient Induce Aberrant Splicing in Minigene Assays Frontiers in Genetics, 11: 169 96 Shin H J., Kim J Y., Cheong H S., et al (2015) Functional Study of Haplotypes in UGT1A1 Promoter to Find a Novel Genetic Variant Leading to Reduced Gene Expression Therapeutic Drug Monitoring, 37(3): 369-74 97 Hanchard N A., Skierka J., Weaver A., et al (2011) UGT1A1 sequence variants and bilirubin levels in early postnatal life: a quantitative approach BMC Medical Genetics, 12: 57 98 Medhasi S., Pasomsub E., Vanwong N., et al (2016) Clinically relevant genetic variants of drug-metabolizing enzyme and transporter genes detected in Thai children and adolescents with autism spectrum disorder Neuropsychiatric Disease and Treatment, 12: 843-51 99 Wisnumurti D A., Sribudiani Y., Porsch R M., et al (2018) UGT1A1 Genetic Variations and a Haplotype Associated with Neonatal Hyperbilirubinemia in Indonesian Population BioMed Research International, 2018: 9425843 100 Han Z., Lin S., Zhong M., et al (2020) Correlations of UGT1A1 gene polymorphisms with onset and prognosis of non-small cell lung cancer European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 24(19): 9973-9980 101 Ribrag V., Koscielny S., Casasnovas O., et al (2006) Pharmacogenetic Study in Hodgkin's Lymphomas, Impact of UGT1A1 on Prognosis Blood, 108(11): 2266 102 Bock K W (2017) From dioxin toxicity to putative physiologic functions of the human Ah receptor in homeostasis of stem/progenitor cells Biochemical Pharmacology, 123: 1-7 103 Meech R., Hu D G., McKinnon R A., et al (2019) The UDPglycosyltransferase (UGT) superfamily: new members, new functions, and novel paradigms Physiological Reviews, 99(2): 1153-1222 104 Sugatani J (2013) Function, genetic polymorphism, and transcriptional regulation of human UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 28(2): 83-92 105 Ohno S and Nakajin S (2009) Determination of mRNA expression of human UDP-glucuronosyltransferases and application for localization in various human tissues by real-time reverse transcriptase-polymerase chain reaction Drug Metabolism and Disposition, 37(1): 32-40 106 Tsai M T and Tarng D C (2018) Beyond a Measure of Liver Function-Bilirubin Acts as a Potential Cardiovascular Protector in Chronic Kidney Disease Patients International Journal of Molecular Sciences, 20(1) 107 Takano M and Sugiyama T (2017) UGT1A1 polymorphisms in cancer: impact on irinotecan treatment Pharmacogenomics and Personalized Medicine: 61-68 108 Zhu Y.-D., Pang H.-L., Zhou Q.-H., et al (2020) An ultra-sensitive and easy-to-use assay for sensing human UGT1A1 activities in biological systems Journal of Pharmaceutical Analysis, 10(3): 263270 109 Hsia M T and Kreamer B L (1985) Delayed wasting syndrome and alterations of liver gluconeogenic enzymes in rats exposed to the TCDD congener 3,3', 4,4'-tetrachloroazoxybenzene Toxicology Letters, 25(3): 247-58 110 Duval C., Teixeira-Clerc F., Leblanc A F., et al (2017) Chronic Exposure to Low Doses of Dioxin Promotes Liver Fibrosis Development in the C57BL/6J Diet-Induced Obesity Mouse Model Environmental Health Perspectives, 125(3): 428-436 111 Ehmer U., Kalthoff S., Fakundiny B., et al (2012) Gilbert syndrome redefined: a complex genetic haplotype influences the regulation of glucuronidation Hepatology, 55(6): 1912-21 112 Phạm Thế Tài, Nishijo M., Đỗ Minh Trung và CS (2016) Nồng độ dioxin máu và thói quen sử dụng thực phẩm ngƣời dân sinh sớng quanh sân bay Biên Hịa - điểm nóng ô nhiễm dioxin Việt Nam Tạp chí Y Dược học Quân sự, 2: 20-27 113 United states environmental protection agency (1994) Tetra-through octa-chlorinated dioxins and furans by isotope dilution HRGC/HRMS, Office of Water Engineering and Analysis Division Washington DC 114 Faik I., van Tong H., Lell B., et al (2017) Pyruvate kinase and Fcγ receptor gene copy numbers associated with malaria phenotypes The Journal of Infectious Diseases, 216(2): 276-282 115 Livak K J and Schmittgen T D (2001) Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2− ΔΔCT method methods, 25(4): 402-408 116 Guo X H., Sun Y F., Cui M., et al (2016) Analysis of uridine diphosphate glucuronosyl transferase 1A1 gene mutations in neonates with unconjugated hyperbilirubinemia Genetics and Molecular Research, 15(2): 1-10 117 Nguyen A., Loo J M., Mital R., et al (2016) PKLR promotes colorectal cancer liver colonization through induction of glutathione synthesis Journal of Clinical Investigation, 126(2): 681-94 118 Guillemette C., Millikan R C., Newman B., et al (2000) Genetic polymorphisms in uridine diphospho-glucuronosyltransferase 1A1 and association with breast cancer among African Americans Cancer Research, 60(4): 950-956 119 Chang C L., Lin M E., Hsu H Y., et al (2008) Lysophosphatidic acid-induced interleukin-1 beta expression is mediated through Gi/Rho and the generation of reactive oxygen species in macrophages Journal of Biomedical Science, 15(3): 357-63 120 Ratner B (2009) The correlation coefficient: Its values range between +1/−1, or they? Journal of Targeting, Measurement and Analysis for Marketing, 17(2): 139-142 121 Duyen P T., Minh N H, Boivin T G., et al (2015) Predictors for dioxin accumulation in residents living in Da Nang and Bien Hoa, Vietnam, many years after Agent Orange use Chemosphere, 118: 277283 122 Luong H V., Tai P T., Nishijo M., et al (2018) Association of dioxin exposure and reproductive hormone levels in men living near the Bien Hoa airbase, Vietnam Science of The Total Environment, 628: 484489 123 Vũ Chiến Thắng, Phạm Lan Anh, Vũ Tùng Sơn CS (2015) Hàm lượng dioxin máu người lứa tuổi sinh 1972-1976 sinh 19901995, Kỷ yếu hội thảo khoa học: Kết nghiên cứu tác hại chất da cam/dioxin đối với người và môi trường Việt Nam, Nxb Khoa học Kỹ thuật: 285-306 124 WHO (2010) Exposure to dioxins and dioxin-like substances: A major public health concern Public Health and Environment, World Health Organization 125 Travis C C and Hattemer-Frey H A (1991) Human exposure to dioxin Science of the Total Environment, 104(1-2): 97-127 126 Son V T., Nishijo M., Nishino Y., et al (2023) Polychlorinated dibenzo-p-dioxins and polychlorinated dibenzofurans in blood samples from historically herbicide-sprayed areas and rural and industrialized unsprayed areas in Vietnam Chemosphere, 326: 138331 127 Kogevinas M (2001) Human health effects of dioxins: cancer, reproductive and endocrine system effects Apmis, 109(S103): S223S232 128 White S S and Birnbaum L S (2009) An overview of the effects of dioxins and dioxin-like compounds on vertebrates, as documented in human and ecological epidemiology Journal of Environmental Science and Health, Part C, 27(4): 197-211 129 Kelsey K T., Rytel M., Dere E., et al (2019) Serum dioxin and DNA methylation in the sperm of operation ranch hand veterans exposed to Agent Orange Environmental Health, 18(1): 1-11 130 Xu T., Xie H Q., Li Y., et al (2017) CDC42 expression is altered by dioxin exposure and mediated by multilevel regulations via AhR in human neuroblastoma cells Scientific Reports, 7(1): 10103 131 Graham N A., Minasyan A., Lomova A., et al (2017) Recurrent patterns of DNA copy number alterations in tumors reflect metabolic selection pressures Molecular Systems Biology, 13(2): 914 132 Yilmaz M., Akkoyunlu D., Keski̇ n S., et al (2019) Genomic copy number alteration of glycolytic pathway in endometrial cancer European Journal of Gynaecological Oncology, 40(4): 640-646 133 Zhang F., Gu W., Hurles M E., et al (2009) Copy Number Variation in Human Health, Disease, and Evolution Annual Review of Genomics and Human Genetics, 10(1): 451-481 134 Bagla S., Bhambhani K., Gadgeel M., et al (2019) Compound heterozygosity in PKLR gene for a previously unrecognized intronic polymorphism and a rare missense mutation as a novel cause of severe pyruvate kinase deficiency Haematologica, 104(9): e428-e431 135 Van Bruggen R., Gualtieri C., Iliescu A., et al (2015) Modulation of Malaria Phenotypes by Pyruvate Kinase (PKLR) Variants in a Thai Population PLoS One, 10(12): e0144555 136 Park H., Jin U.-H., Martin G., et al (2022) Structure-activity relationships among mono-and dihydroxy flavones as aryl hydrocarbon receptor (AhR) agonists or antagonists in CACO2 cells ChemicoBiological Interactions: 110067 137 Lee Y C., Oslund K L., Thai P., et al (2011) 2, 3, 7, 8Tetrachlorodibenzo-p-dioxin–Induced MUC5AC Expression: Aryl Hydrocarbon Receptor-Independent/EGFR/ERK/p38-Dependent SP1Based Transcription American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 45(2): 270-276 138 Gamazon E R and Stranger B E (2015) The impact of human copy number variation on gene expression Briefings in Functional Genomics, 14(5): 352-7 139 Deng N., Zhou H., Fan H., et al (2017) Single nucleotide polymorphisms and cancer susceptibility Oncotarget, 8(66): 110635 140 Sharp A J., Locke D P., McGrath S D., et al (2005) Segmental duplications and copy-number variation in the human genome American Journal of Human Genetics, 77(1): 78-88 141 Abruzzese F., Greco M., Perlino E., et al (1995) Lack of correlation between mRNA expression and enzymatic activity of the aspartate aminotransferase isoenzymes in various tissues of the rat FEBS Letters, 366(2-3): 170-172 142 Andres O., Loewecke F., Morbach H., et al (2019) Hereditary spherocytosis is associated with decreased pyruvate kinase activity due to impaired structural integrity of the red blood cell membrane British Journal of Haematology, 187(3): 386-395 143 Boivin P., Galand C., Hakim J., et al (1975) Acquired red cell pyruvate kinase deficiency in leukemias and related disorders Enzyme, 19: 294-299 144 Van Oirschot B A., Francois J J J M., van Solinge W W., et al (2014) Novel type of red blood cell pyruvate kinase hyperactivity predicts a remote regulatory locus involved in PKLR gene expression American Journal of Hematology, 89(4): 380-384 145 Shao X., Lv N., Liao J., et al (2019) Copy number variation is highly correlated with differential gene expression: a pan-cancer study BMC Medical Genetics, 20: 1-14 146 Fattizzo B., Cavallaro F., Marcello A P M L., et al (2022) Pyruvate Kinase Deficiency: Current Challenges and Future Prospects Journal of Blood Medicine: 461-471 147 Yueh M.-F and Tukey R H (2007) Nrf2-Keap1 signaling pathway regulates human UGT1A1 expression in vitro and in transgenic UGT1 mice Journal of Biological Chemistry, 282(12): 8749-8758 148 Fodil M., Teixeira V H., Chaudru V., et al (2015) Relationship between SNPs and expression level for candidate genes in rheumatoid arthritis Scandinavian Journal of Rheumatology, 44(1): 2-7 149 Zhou P., Wei L., Xia X., et al (2014) Association between telomerase reverse transcriptase rs2736100 polymorphism and risk of glioma Journal of Surgical Research, 191(1): 156-160 150 Gao S., Bell E C., Zhang Y., et al (2021) Racial disparity in drug disposition in the digestive tract International Journal of Molecular Sciences, 22(3): 1038 BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I THỦ TỤC HÀNH CHÍNH Họ và tên:………………………………………….Giới:…… Năm sinh:…… Mã hồ sơ:……………………………………………………………………… Địa chỉ:………………………………………………………………………… II KẾT QUẢ XÉT NGHIỆM 2.1 Kết định lượng nồng độ dioxin máu 2.1.1 Kết định lượng PCDD máu STT Chỉ tiêu xét nghiệm 2,3,7,8-TetraCDD 1,2,3,7,8-PentaCDD 1,2,3,4,7,8-HexaCDD 1,2,3,6,7,8-HexaCDD 1,2,3,7,8,9-HexaCDD 1,2,3,4,6,7,8-HeptaCDD Kết (pg TEQ/g mỡ) OctaCDD 2.1.2 Kết định lượng PCDF máu STT Chỉ tiêu xét nghiệm 2,3,7,8-TetraCDF 1,2,3,7,8-PentaCDF 2,3,4,7,8-PentaCDF 1,2,3,4,7,8-HexaCDF 1,2,3,6,7,8-HexaCDF 1,2,3,7,8,9-HexaCDF 2,3,4,6,7,8-HexaCDF 1,2,3,4,6,7,8-HeptaCDF 1,2,3,4,7,8,9-HeptaCDF 10 OctaCDF Kết (pg TEQ/g mỡ) 2.1.3 Kết định lượng PCDD máu Chỉ tiêu xét nghiệm STT TEQ PCDD TEQ PCDF WHO-PCDD/F TEQ excl LOQ [a] WHO-PCDD/F TEQ incl 1/2 LOQ [b] WHO-PCDD/F TEQ incl LOQ [c] Kết (pg TEQ/g mỡ) 2.2 Kết xét nghiệm số lượng copy, mức độ biểu gen, phân bố kiểu gen PKLR vị trí đa hình rs3020781 Hoạt độ pyruvate kinase - Số lượng copy gen PKLR (copies):……………………………………… - Mức độ biểu gen PKLR (2-ΔCT)………………………………………… - Phân bố kiểu gen PKLR vị trí đa hình (C/T):…………………………… - Hoạt độ pyruvate kinase (mUI/mL):………………………………… 2.3 Kết xét nghiệm mức độ biểu gen, phân bố kiểu gen UGT1A1 vị trí đa hình nồng độ enzyme UGT1A1 - Mức độ biểu gen UGT1A1 (2-ΔCT)……………………………………… - Kết phân bớ kiểu gen UGT1A1 vị trí đa hình STT Vị trí đa hình rs10929303 (C/T) rs1042640 (C/G) rs8330 (C/G) Kiểu gen - Nồng độ enzyme UGT1A1 (pg/mL):…………………………………… Ngày … tháng… Năm 2022 Người Thực NCS Hà Văn Quang PHỤ LỤC HÌNH ẢNH