Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+)

Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y LÊ QUANG NHỰT NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH GEN STAT5b VÀ STAT6 Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MƠ TẾ BÀO GAN CĨ HBsAg (+) LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội - 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y LÊ QUANG NHỰT NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH GEN STAT5b VÀ STAT6 Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN CÓ HBsAg (+) Ngành đào tạo: Nội khoa Mã số: 72 01 07 Hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Xuân Kiên TS Dương Quang Huy Hà Nội – 2023 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi với hướng dẫn khoa học tập thể cán hướng dẫn Các kết nêu luận án trung thực công bố phần báo khoa học Trong luận án tơi có sử dụng số liệu lấy từ bệnh án lâm sàng mẫu máu lưu trữ đối tượng tham gia nghiên cứu thuộc đề tài cấp Nhà nước “Nghiên cứu vai trị chức đường tín hiệu JAK/STAT/SOCS biến đổi protein Interferon-stimulated gene 15 (ISG15) bệnh lý gan có liên quan đến nhiễm virus viêm gan B” (mã số đề tài: 108.02-2017.15) Luận án chưa cơng bố Nếu có điều sai tơi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm Hà Nội, ngày … tháng 10 năm 2023 Tác giả Lê Quang Nhựt LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Xuân Kiên TS Dương Quang Huy hai người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tôi hoàn thành công trình nghiên cứu hoàn thiện luận án Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đớc Học viện Quân y, Phịng Sau đại học, Phịng An tồn sinh học - Viện nghiên cứu Y Dược học quân sự, Bộ môn Nội tiêu hóa đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi học tập nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đớc, Phịng Kế hoạch tổng hợp, Khoa xét nghiệm, Khoa Nội tiêu hóa thuộc Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, Bệnh viện Quân y 103, Bệnh viện Ung bướu thành phố Cần Thơ bệnh viện Đa khoa thành phố Cần Thơ đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành công trình luận án Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Thầy Bộ môn - Khoa Nội tiêu hóa Học viện Quân y, Thầy Hội đờng chấm luận án cấp đã đóng góp những ý kiến quý báu cho tôi hoàn thiện luận án Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám đốc Trường Đại học Tây Đô, cùng tất bạn bè đồng nghiệp, gia đình, đã tạo điều kiện, động viên, giúp đỡ tôi suốt trình học tập nghiên cứu Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn tất những người bệnh, những người tình nguyện hiến máu nhân đạo đã tin tưởng , hợp tác giúp tôi hoàn thành nghiên cứu Tác giả luận án Lê Quang Nhựt MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học ung thư biểu mô tế bào gan 1.1.1 Trên giới 1.1.2 Tại Việt Nam 1.2 Chẩn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan 1.2.1 Lâm sàng 1.2.2 Xét nghiệm dấu ấn ung thư 1.2.3 Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh .8 1.2.4 Phương pháp mô bệnh học tế bào học 10 1.2.5 Đánh giá giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan .11 1.3 Cơ chế bệnh sinh ung thư biểu mô tế bào gan nhiễm virus viêm gan B 12 1.3.1 Cơ chế bệnh sinh chung 12 1.3.2 Cơ chế bệnh sinh nhiễm virus viêm gan B gây ung thư biểu mô tế bào gan 14 1.4 Con đường tín hiệu JAK/STAT 17 1.4.1 Cấu trúc phân tử STATs 18 1.4.2 Hoạt động đường tín hiệu JAK/STAT 19 1.4.3 Vai trò STAT ung thư biểu mô tế bào gan 22 1.5 Gen STAT5b STAT6 25 1.5.1 Gen STAT5b 25 1.5.2 Gen STAT6 30 1.6 Tình hình nghiên cứu đa hình gen STAT5b, STAT6 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan giới Việt Nam 38 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1 Đối tượng nghiên cứu .39 2.1.1 Nhóm nghiên cứu .39 2.1.2 Nhóm chứng 39 2.2 Phương pháp nghiên cứu 40 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 40 2.2.2 Cỡ mẫu phương pháp chọn mẫu 40 2.2.3 Địa điểm, thời gian nghiên cứu .41 2.2.4 Thiết bị, hóa chất dùng nghiên cứu .41 2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 44 2.3.1 Lựa chọn đối tượng nghiên cứu 44 2.3.2 Chuẩn bị mẫu máu cho phân tích đa hình gen 47 2.3.3 Phân tích đa hình gen 47 2.4 Các số nghiên cứu tiêu chuẩn chẩn đốn .51 2.4.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu .51 2.4.2 Đặc điểm đa hình gen STAT5b rs6503691 gen STAT6 53 2.4.3 Mối liên quan đa hình gen STAT5b rs6503691, STAT6 với nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan số yếu tố UTBM tế bào gan 54 2.5 Phân tích xử lý số liệu .55 2.6 Đạo đức nghiên cứu 56 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58 3.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 58 3.1.1 Đặc điểm tuổi giới đối tượng nghiên cứu .58 3.1.2 Đặc điểm nhóm tuổi bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan 58 3.1.3 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan 59 3.1.4 Một số xét nghiệm bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan 60 3.1.5 Một số đặc điểm hình thái u gan .61 3.2 Đặc điểm phân bố kiểu gen đa hình gen STAT5b rs6503691 số đa hình gen STAT6 62 3.2.1 Đặc điểm phân bố kiểu gen alen đa hình gen STAT5b rs6503691 62 3.2.2 Đặc điểm phân bố kiểu gen alen đa hình gen STAT6 65 3.3 Mối liên quan đa hình gen STAT5b rs6503691, số đa hình gen STAT6 với nguy ung thư biểu mô tế bào gan số yếu tố 73 3.3.1 Mối liên quan đa hình gen STAT5b rs6503691 với nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan 73 3.3.2 Mối liên quan số đa hình gen STAT6 với nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan 74 3.3.3 Mối liên quan đa hình gen STAT5b, STAT6 với số yếu tố ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan 78 3.3.4 Liên quan tổ hợp hai đa hình gen STAT6 rs703817 rs1059513 với ung thư biểu mô tế bào gan .84 CHƯƠNG BÀN LUẬN 93 4.1 Một số đặc điểm nhóm nghiên cứu 93 4.1.1 Đặc điểm tuổi giới 93 4.1.2 Đặc điểm số triệu chứng lâm sàng 96 4.1.3 Đặc điểm số xét nghiệm máu 98 4.1.4 Một số đặc điểm khối u gan .99 4.1.5 Đánh giá chức gan giai đoạn bệnh 103 4.2 Tỷ lệ kiểu gen đa hình gen STAT5b rs6503691 số đa hình gen STAT6 bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan có HBsAg (+) 105 4.2.1 Tỷ lệ kiểu gen alen đa hình gen STAT5b rs6503691 106 4.2.2 Tỷ lệ kiểu gen alen số đa hình gen STAT6 111 4.3 Mối liên quan đa hình gen STAT5b rs6503691, số đa hình gen STAT6 với nguy ung thư biểu mô tế bào gan số yếu tố 117 4.3.1 Mối liên quan đa hình gen STAT6 rs1059513 rs703817 với nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan .117 4.3.2 Mối liên quan đa hình gen STAT6 rs1059513 rs703817 với số yếu tố ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan 122 KẾT LUẬN 127 KIẾN NGHỊ .129 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH SÁCH CÁC ĐỐI TƯỢNG THAM GIA NGHIÊN CỨU DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT STT Viết tắt AASLD Viết đầy đủ American Association for the Study of Liver AFP AFP-L3 ALT APASL Diseases (Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ) Alpha fetoprotein Alpha fetoprotein L3 Alanine transaminase The Asian-Pacific Association for the Study of the Liver (Hiệp hội nghiên cứu gan châu Á-Thái Bình 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 AST BCLC Dương) Aspartate transaminase Barcelona clinic liver cancer (Hệ thống phân loại Bilirubin TP Bilirubin TT CHT CLVT CS DCP DNA EASL lâm sàng ung thư gan Barcelona) Bilirubin toàn phần Bilirubin trực tiếp Cộng hưởng từ Cắt lớp vi tính Cộng Des-gamma-Carboxyprothrombin Deoxyribonucleic acid European Association for the Study of Liver (Hiệp HBsAg hội nghiên cứu bệnh gan Châu Âu) Hepatitis B surface antigen (Kháng nguyên bề mặt HBV HBx HCV IFN IL JAK miR PCR virus viêm gan B) Hepatitis B virus (Virus viêm gan B) Hepatitis B X protein Hepatitis C virus (Virus viêm gan C) Interferon Interleukin Janus kinase MicroRNA Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi RNA SNP polymerase) Ribonucleic acid Single nucleotide polymorphisms (Đa hình STT 27 28 29 30 31 32 33 34 35 Viết tắt Viết đầy đủ STAT TALTMC TBE nucleotide đơn) Signal transducer and activator of transcription Tăng áp lực tĩnh mạch cửa Tris base/boric acid/ethylenediaminetetraacetic TĐHT TLR TMC UTBM UTR WHO acid Thay đổi hình thái Toll-like Tĩnh mạch cửa Ung thư biểu mô Untranslated region (khu vực không dịch mã) World Health Organization (Tổ chức y tế giới)