Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y PHẠM THỊ KIM NHUNG NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH TẾ BÀO NK VÀ MỨC BIỂU LỘ PD-L1 Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN TIẾN XA Ngành: Nội khoa Mã số: 72 01 07 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2023 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QUÂN Y Người hướng dẫn khoa học: GS TS Đỗ Quyết PGS.TS Tạ Bá Thắng Phản biện 1: PGS TS Nguyễn Viết Nhung Phản biện 2: PGS TS Phạm Đăng Khoa Phản biện 3: PGS TS Nguyễn Huy Lực Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường vào hồi: ngày tháng năm Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Thư viện Học viện Quân y Phòng Sau Đại học, Học viện Quân y ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) bệnh lý ác tính có tỷ lệ mắc tỷ lệ tử vong cao hàng đầu giới UTP chia thành hai phân nhóm mơ bệnh UTP tế bào nhỏ ung thư phổi khơng tế bào nhỏ (UTPKTBN) UTPKTBN chiếm đa số (khoảng 85%) Tiếp cận điều trị miễn dịch UTP việc sử dụng tế bào miễn dịch, thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch kì vọng cải thiện sống cịn thêm bệnh nhân (BN) UTPKTBN đặc biệt giai đoạn tiến xa bệnh Chúng tiến hành đề tài: “Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK mức biểu lộ PD-L1 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa” nhằm mục tiêu: Khảo sát hoạt tính tế bào diệt tự nhiên, biểu lộ PD-L1 bề mặt tế bào u huyết tương bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa Đánh giá mối liên quan hoạt tính tế bào diệt tự nhiên biểu lộ PD-L1 với số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa * Những đóng góp luận án: Kết nghiên cứu rằng: có giảm có ý nghĩa NKA nhóm BN UTPKTBN giai đoạn tiến xa so với nhóm chứng Ngược lại, nồng độ sPD-L1 nhóm UTPKTBN tăng có ý nghĩa so với nhóm chứng Biểu lộ PD-L1 mẫu mô UTPKTBN giai đoạn tiến xa dương tính 62% mẫu; 51,61% có biểu lộ mPD-L1 mức cao với TPS từ 50% trở lên sPD-L1 nhóm mPD-L1 âm tính thấp so với nhóm mPDL1 dương tính (p = 0,04) Thời gian sống tồn nhóm BN UTPKTBN giai đoạn tiến xa có sPD-L1 < 0,92 ng/mL so với nhóm có sPD-L1 0,92 ng/mL 22,67 ± 4,23 tháng so với 17,10 ± 2,82 tháng (p = 0,55); nhóm có biểu lộ mPD-L1 âm tính so với nhóm dương tính 20,79 ± 3,64 tháng 17,04 ± 3,13 tháng (p = 0,64); nhóm có NKA < 390 pg/mL so với nhóm NKA 390 pg/mL 17,24 ± 2,49 tháng so với 21,22 ± 5,65 tháng (p = 0,29) Đề tài mang ý nghĩa khoa học thực tiễn, có đóng góp cho chuyên ngành đặc biệt lĩnh vực điều trị miễn dịch cho BN UTPKTBN giai đoạn tiến xa * Bố cục luận án: Luận án gồm 123 trang, với phần Đặt vấn đề: trang, Chương (Tổng quan): 35 trang, Chương (Đối tượng phương pháp nghiên cứu): 30 trang, Chương (Kết nghiên cứu): 28 trang, Chương (Bàn luận): 26 trang, Kết luận: trang Luận án có 126 tài liệu tham khảo (22 tiếng Việt 104 tiếng Anh) Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan ung thƣ phổi Ung thư phổi bệnh lý ác tính có tỷ lệ mắc tỷ lệ tử vong cao hàng đầu giới Ước tính khoảng 14,1 triệu ca ung thư tồn giới năm 2012 đạt đến 7,4 triệu ca vào năm 2035, UTP chiếm tỷ lệ cao nhất, chiếm 13% tổng số ca ung thư chẩn đoán năm 2012 Theo số liệu thống kê WHO 2017, ung thư nguyên nhân tử vong hàng đầu tồn cầu ước tính 8,8 triệu ca tử vong năm 2015, tử vong UTP đứng đầu (1,69 triệu ca) UTP chia theo phân typ mơ bệnh học thành hai nhóm lớn, UTP tế bào nhỏ khơng tế bào nhỏ, UTPKTBN chiếm đa số (khoảng 85%) Triệu chứng lâm sàng UTP mờ nhạt, không đặc hiệu, nên tỷ lệ bệnh nhân chẩn đoán muộn cao Hiện nay, điều trị UTP đa mô thức với biện pháp phẫu thuật, hố trị, xạ trị, điều trị đích, điều trị miễn dịch chăm sóc giảm nhẹ; đồng thời cá thể hoá theo địa, thể trạng người bệnh 1.2 Hoạt tính tế bào diệt tự nhiên ung thƣ phổi Tế bào diệt tự nhiên (NK) thành phần quần thể tế bào lympho máu ngoại vi, có chức giết tế bào thể bị nhiễm virus tế bào bị ung thư Tế bào NK tham gia vào chế miễn dịch tự nhiên, không đặc hiệu nhằm bảo vệ thể Các nghiên cứu trước chứng minh thiếu hụt số lượng tuyệt đối tế bào NK có liên quan chặt chẽ đến hình thành u tình trạng nhiễm virus Liệu pháp miễn dịch sử dụng tế bào NK nghiên cứu ứng dụng Hoạt tính tế bào NK (NKA) đánh giá qua định lượng nồng độ IFN- giải phóng từ mẫu máu tĩnh mạch ngoại vi sau hoạt hoá đặc hiệu, số sử dụng nhiều nghiên cứu tế bào NK BN ung thư nói chung Nồng độ chứng minh giảm có ý nghĩa số loại ung thư người ung thư tiền liệt tuyến, UTP, ung thư dày, ung thư đại trực tràng, Đây xét nghiệm thực phương pháp ELISA với bệnh phẩm mẫu máu tĩnh mạch ngoại vi, sử dụng kit NK VueTM hãng ATGen 1.3 Biểu lộ PD-L1 ung thƣ phổi PD-L1 phối tử gắn với thụ thể PD-1, đường truyền tín hiệu ức chế miễn dịch cho tế bào T dẫn đến trạng thái bất hoạt tế bào T Con đường PD-1/PD-L1 hướng tiếp cận điều trị thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch chứng minh có hiệu BN ung thư nói chung, UTP nói riêng PD-L1 biểu lộ hai dạng: dạng liên kết màng (mPD-L1) chủ yếu có màng tế bào u dạng hoà tan (sPD-L1) máu ngoại vi người Nhiều nghiên cứu chứng minh biểu lộ mPD-L1 cao mơ ung thư có liên quan đến tiên lượng sống ngắn Bên cạnh đó, nhà khoa học cho PD-L1 hoà tan huyết tương liên kết với thụ thể PD-1 tế bào lympho T làm giảm hoạt động kháng u tế bào T Nghiên cứu biểu lộ mPD-L1 thực nhiều nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng với cỡ mẫu lớn, xét nghiệm dựa ngun lý nhuộm hố mơ miễn dịch đánh giá thông qua điểm TPS Xét nghiệm định lượng sPD-L1 nghiên cứu hạn chế, bước đầu cho thấy tăng nồng độ sPD-L1 so sánh với nhóm chứng khơng ung thư Kết ghi nhận nhóm UTPKTBN, ung thư dày, bệnh đa u tuỷ xương, ung thư biểu mô gan, Tại Việt Nam, chưa có liệu nghiên cứu nồng độ sPD-L1 nhóm BN ung thư Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu Nghiên cứu tiến hành 110 BN, chia thành nhóm: 50 BN UTPKTBN giai đoạn tiến xa, 30 BN BPTNMT đợt cấp 30 người bình thường 2.1.1 Nhóm bệnh nhân ung thư phổi 2.1.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn - BN có chứng mơ bệnh hố mơ miễn dịch UTPKTBN - BN chẩn đoán giai đoạn IIIB IV theo bảng phân loại TNM lần thứ 7; chụp CLVT ngực có tiêm thuốc cản quang, CLVT MRI sọ não, CLVT ổ bụng siêu âm ổ bụng, siêu âm hạch ngoại vi, xạ hình xương và/hoặc chụp PET-CT giúp chẩn đoán giai đoạn - Mới chẩn đốn, chưa điều trị hố chất, xạ trị, đích hay miễn dịch - Không sử dụng corticoid hệ thống (đường uống/tiêm) vòng tháng gần - Đồng ý tham gia nghiên cứu 2.1.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh nhân UTP điều trị hoá chất, xạ trị, đích hay miễn dịch - BN đồng mắc ung thư khác UTP - BN mắc bệnh lý suy giảm miễn dịch trước đó, có dùng thuốc ức chế miễn dịch corticoid hệ thống - Không đồng ý tham gia nghiên cứu 2.1.2 Nhóm bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 2.1.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn - BN chẩn đốn BPTNMT ngồi đợt cấp dựa tiêu chuẩn GOLD 2018 Hướng dẫn chẩn đoán điều trị BPTNMT Bộ y tế năm 2018 - Có độ tuổi với nhóm BN UTP - Không sử dụng corticoid hệ thống (đường uống/tiêm) vòng tháng gần Chấp nhận BN có điều trị trì có ICS - BN chụp CLVT ngực chẩn đoán loại trừ u phổi - Đồng ý tham gia nghiên cứu 2.1.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ - BN chẩn đoán mắc bệnh lý ung thư mắc bệnh lý suy giảm miễn dịch trước đó, có dùng thuốc ức chế miễn dịch corticoid hệ thống - Không đồng ý tham gia nghiên cứu 2.1.3 Nhóm người bình thường 2.1.3.1 Tiêu chuẩn lựa chọn - Là người đến đăng kí khám sức khoẻ định kỳ phịng khám Trung tâm Nội hơ hấp, khai thác thông tin phiếu khảo sát: tiền sử khơng mắc bệnh lý ác tính, bệnh lý liên quan đến suy giảm miễn dịch, sử dụng thuốc ức chế miễn dịch hay corticoid hệ thống tháng gần thời điểm thu nhận nghiên cứu - Có độ tuổi với nhóm bệnh - Đồng ý tham gia nghiên cứu 2.1.3.2 Tiêu chuẩn loại trừ - BN có biểu bệnh nhiễm trùng cấp, có dùng thuốc ức chế miễn dịch corticoid hệ thống tháng gần thời điểm thu nhận nghiên cứu - Không đồng ý tham gia nghiên cứu 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu - Nghiên cứu tiến cứu, mơ tả, có theo dõi dọc 2.2.2 Cỡ mẫu phương pháp chọn mẫu - Chọn mẫu thuận tiện 2.2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu - Thời gian từ tháng 05/2018 đến 10/2021 - Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Quân y 103, Học viện Quân y 2.3 Các tiêu chuẩn đánh giá sử dụng nghiên cứu - Chẩn đoán UTP dựa lâm sàng, X quang ngực quy ước/CLVT ngực mơ bệnh học - Chẩn đốn phân typ mơ bệnh học UTP theo WHO 2004 - Chẩn đốn giai đoạn UTPKTBN theo bảng phân loại TNM lần thứ UICC - Chẩn đốn BPTNMT ngồi đợt cấp theo Hướng dẫn GOLD 2018 Khuyến cáo chẩn đoán điều trị BPTNMT Bộ Y tế năm 2018 2.4 Xử lý số liệu, phân tích thống kê - Số liệu xử lý phần mềm thống kê y học SPSS 28.0 2.5 Đạo đức nghiên cứu - Nghiên cứu thông qua Hội đồng đạo đức Bệnh viện Quân y 103, chấp thuận huy Bộ môn - Trung tâm Nội hô hấp Thủ trưởng Bệnh viện Quân y 103 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU 11 Nhận xét: Sử dụng phân tích đường cong ROC cho thấy giá trị chẩn đoán UTPKTBN giai đoạn tiến xa IFN- so sánh với nhóm chứng người bình thường đạt AUC 0,85 Với giá trị điểm cắt IFN- 390 pg/mL, xét nghiệm có giá trị chẩn đốn với độ nhạy độ đặc hiệu 74% 87% 3.2.2 Biểu lộ PD-L1 nhóm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa Bảng 3.13 So sánh nồng độ sPD-L1 nhóm nghiên cứu Nhóm Giá trị nồng độ sPD-L1 (ng/mL) Số lượng Trung (n) vị Min - Max Khoảng tứ phân vị (IQR) UTP (1) 50 1,96 0,24 - 5,56 0,85 - 3,17 BPTNMT (2) 30 0,81 0,28 - 2,22 0,62 - 1,34 Bình thường (3) 30 0,54 0,25 - 2,48 0,32 - 0,96 p * p12 < 0,001; p13 < 0,001; p23 = 0,02 * Z12 = -3,36 ; Z13 = -4,73; Z23 = -2,49 Z Nhận xét: Giá trị trung vị nồng độ sPD-L1 thấp nhóm người bình thường, cao nhóm BN BPTNMT cao nhóm BN UTP, 0,54 ng/mL; 0,81 pg/mL 1,96 ng/mL sPD-L1 nhóm UTP cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm BPTNMT (Z = -3,36; p < 0,001) nhóm người bình thường (Z = 4,73; p < 0,001) 12 Biểu đồ 3.4 Phân tích đƣờng cong ROC giá trị chẩn đốn sPD-L1 so sánh với nhóm chứng ngƣời bình thƣờng Nhận xét: Giá trị chẩn đốn sPD-L1 sử dụng phân tích đường cong ROC với nhóm đối chứng người bình thường, AUC 0,82; giá trị điểm cắt 0,92 ng/mL, độ nhạy 74%, độ đặc hiệu 77% Biểu lộ mPD-L1 thực 50 mẫu mơ ung thư, cho thấy có 19/50 (38%) mẫu âm tính; 31/50 (62%) mẫu dương tính Mức độ dương tính tính theo số TPS, phân bố số TPS dao động từ 2% đến 100% Tỷ lệ biểu lộ mPD-L1 thấp cao 15/31 (48,39%) 16/31 (51,61%) 13 Bảng 3.16 Mối liên quan sPD-L1 mPD-L1 mPD-L1 Số lƣợng Giá trị trung vị - (tỷ lệ) khoảng tứ phân vị p* Z* 0,04 -2,09 0,54 -0,61 sPD-L1 (ng/mL) Dương tính Âm tính Dương tính cao Dương tính thấp 31/50 2,14 (62%) (IQR: 1,07 - 3,59) 19/50 1,1 (38%) (IQR: 0,59 - 2,29) 16/31 2,29 (51,61%) (IQR: 1,01 - 3,03) 15/31 2,1 (48,39%) (IQR: 1,09 - 4,55) Nhận xét: Không có khác biệt có ý nghĩa nồng độ sPD-L1 huyết tương nhóm BN UTPKTBN có biểu lộ mPD-L1 thấp cao, với giá trị trung vị 2,1 ng/mL 2,29 ng/mL; p = 0,54 Tuy nhiên sPD-L1 nhóm mPD-L1 âm tính 1,1 ng/mL có xu hướng thấp so với nhóm mPD-L1 dương tính 2,14 ng/mL (p = 0,04) 3.3 Mối liên quan hoạt tính tế bào diệt tự nhiên biểu lộ PD-L1 với số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm bệnh nhân ung thƣ phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê giá trị NKA phân nhóm đặc điểm lâm sàng: giới tính; nhóm tuổi ( 65 > 65 tuổi); tình trạng hút thuốc nhóm UTP, BPTNMT nhóm người bình thường; trừ phân nhóm giới tính nhóm BN BPTNMT: giá trị trung vị NKA nhóm nữ cao có ý nghĩa so với nhóm nam (2309 so với 233 pg/mL; p = 0,03) 14 Bảng 3.20 So sánh giá trị IFN- theo số phân nhóm đặc điểm cận lâm sàng nhóm bệnh nhân ung thƣ phổi Đặc điểm n (%) Trung vị IFN- p* IQR (pg/mL) Giai đoạn IIIB 11/50 (22) 96 (70-120) bệnh IV 39/50 (78) 97 (44-550) Phân typ Tuyến 34/46 81,5 (34,25- (73,91) 578,75) 12/46 103,5 (52,5-256,5) mô bệnh học Vảy 0,63 0,88 (26,09) Đột biến Dương gen EGFR tính 9/29 (31,03) 54 (31,5-370) 20/29 80,5 (44,25- (68,97) 481,25) Âm tính Tràn dịch Có 23/50 (46) 97 (44-852) màng phổi Khơng 27/50 (54) 96 (44-365) Kích thước 30mm 9/41 (21,95) 88 (47-396,5) u nguyên > 30mm 32/41 105,5 (44,25- (78,05) 609,75) phát 0,38 0,92 0,93 * Kiểm định Mann-Whitney Nhận xét: Khi khảo sát nhóm 50 BN UTP theo phân nhóm, thực kiểm định Mann-Whitney để so sánh cho thấy khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê giá trị trung vị IFN- theo phân nhóm đặc điểm giai đoạn bệnh; phân typ mơ bệnh học; tình trạng đột biến gen EGFR; tràn dịch màng phổi kích thước u ngun phát (p > 0,05) Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê giá trị IFN- theo phân nhóm đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nêu 15 Tiến hành khảo sát tương tự với PD-L1, cho thấy: Khơng có khác biệt có ý nghĩa nồng độ sPD-L1 BN UTPKTBN giai đoạn tiến xa phân nhóm tuổi 65 > 65 tuổi, giới tính, tình trạng hút thuốc, giai đoạn IIIB IV, tình trạng đột biến EGFR so sánh cặp phân typ mô bệnh học (p > 0,05) Trên 31 BN UTP có biểu lộ mPD-L1 dương tính cho thấy mức độ biểu lộ PD-L1 thơng qua giá trị TPS nhóm có tuổi > 65 cao có ý nghĩa so với nhóm 65 (58,06 so với 31,62%; p = 0,03) Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê mức độ biểu lộ PD-L1 bề mặt khối u giai đoạn IIIB IV, phân typ mô bệnh học tình trạng đột biến gen EGFR âm tính hay dương tính (p > 0,05) Chƣơng 4: ÀN LU N 4.1 Hoạt tính tế bào diệt tự nhiên, biểu lộ PD-L1 bề mặt tế bào u huyết tƣơng bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa 4.1.1 Nồng độ IFN-γ huyết tương bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ Kết nghiên cứu ba nhóm cho thấy giảm rõ rệt, có ý nghĩa thống kê hoạt tính tế bào diệt tự nhiên đánh giá thơng qua cảm ứng tiết IFN-γ nhóm UTPKTBN giai đoạn tiến xa so sánh với nhóm chứng BN BPTNMT (p < 0,05) nhóm người bình thường (p < 0,05) Giá trị trung vị IFN-γ nhóm UTPKTBN, nhóm BPTNMT nhóm bình thường 95,6 pg/mL; 280 pg/mL 769,5 pg/mL Giá trị trung vị IFN-γ nhóm UTPKTBN nghiên cứu thấp đáng kể so với nghiên cứu tác giả Choi S.I cs (2019) Điều hoàn toàn hợp lý nghiên cứu tác giả Choi S.I., có đến 31/71 (43,66%) 16 BN chẩn đoán giai đoạn sớm Kết tương tự với phân tích trước tác giả cơng bố vào năm 2017 phân tích nồng độ IFN-γ trung bình 48 BN UTPKTBN so sánh với 38 BN bệnh phổi lành tính 33 người khoẻ NKA trung bình giảm có ý nghĩa thống kê nhóm UTPKTBN so với nhóm chứng (p < 0,05) NKA giai đoạn muộn (III IV) giảm có ý nghĩa so với giai đoạn sớm (p = 0,0001) Xuất phát từ kết đó, nhà nghiên cứu đưa đến kết luận giảm hoạt tính chế tiết cytokine IFN- tế bào NK loại ung thư người, nghiên cứu có liệu chứng minh nhóm BN UTP, dày, tiền liệt tuyến, đại trực tràng, bệnh bạch cầu… đưa gợi ý IFN- dấu ấn sinh học tiên lượng bệnh 4.1.2 Giá trị xét nghiệm IFN- chẩn đoán ung thư phổi Trong nghiên cứu chúng tơi, sử dụng phân tích đường cong ROC để đánh giá giá trị chẩn đoán UTP IFN- so sánh với nhóm người bình thường cho kết diện tích đường cong 0,85 Tại giá trị điểm cắt 390 pg/mL, IFN- có giá trị chẩn đoán UTPKTBN giai đoạn tiến xa với độ nhạy 74%, độ đặc hiệu 87%, giá trị tiên đoán dương 90%, giá trị tiên đoán âm 67%, tỷ lệ dương tính giả 13% tỷ lệ âm tính giả 26% Từ kết nghiên cứu, thấy xét nghiệm IFN- sử dụng dấu ấn sinh học tốt chẩn đoán UTPKTBN giai đoạn tiến xa Kết ghi nhận tương tự tham khảo từ nghiên cứu khác đối tượng BN UTP loại ung thư khác ung thư tiền liệt tuyến, dày, đại trực tràng phần lớn đưa kết quả: coi IFN- “tumor maker” gợi ý chẩn đoán, với 17 giá trị điểm cắt dao động tuỳ thuộc loại ung thư phân nhóm đưa vào nghiên cứu Riêng điểm cắt giá trị IFN- nghiên cứu (390 pg/mL) trùng hợp với kết tác giả Choi S.I cs (2019): điểm cắt NKA 391 pg/mL, NKA có giá trị chẩn đốn UTPKTBN với độ nhạy 52,3%; độ đặc hiệu 91,0%; giá trị tiên đoán dương 85,3%; giá trị tiên đoán âm 65,4% Cho đến nay, số lượng nghiên cứu hoạt tính tế bào diệt tự nhiên thông qua cảm ứng chế tiết cytokin, cụ thể IFN-γ nhóm BN ung thư nói chung UTP nói riêng cịn hạn chế Các kết nghiên cứu đồng thuận vệ giảm nồng độ IFN- BN ung thư nói chung Giá trị chẩn đốn NKA cịn kết chưa đồng thuận Nghiên cứu bước đầu phản ánh giảm IFN- nhóm UTPKTBN giai đoạn tiến xa so với nhóm chứng BN BPTNMT nhóm chứng người bình thường; đồng thời nhận thấy IFN- yếu tố tốt chẩn đoán bệnh 4.1.3 Biểu lộ PD-L1 mô u bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ Trong số 50 BN nghiên cứu, biểu lộ mPD-L1 dương tính 31/50 (62%) mẫu mơ Mức độ biểu lộ dao động nhiều từ 2% đến 100% Tỷ lệ biểu lộ mPD-L1 cao ( 50%) thấp (< 50%) 15/31 (48,39%) 16/31 (51,61%) Tỷ lệ mPD-L1 dương tính dao động tuỳ theo nghiên cứu, đối tượng nghiên cứu loại kháng thể sử dụng hố mơ miễn dịch Trong loạt thử nghiệm lâm sàng CheckMate, kháng thể PD-L1 sử dụng kỹ thuật hố mơ miễn dịch kháng thể 28-8 Thử nghiệm lâm sàng CheckMate 057, tỷ lệ mPD-L1 dương 18 tính 455/582 (78%) Thử nghiệm CheckMate 017, tỷ lệ mPD-L1 dương tính 225/272 (83%) Hiện nay, liệu pháp miễn dịch nhắm đích PD-1/PD-L1 hướng tiếp cận mới, có hiệu điều trị UTPKTBN Tại Việt Nam, thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch PD-1/PD-L1 Bộ Y tế chấp thuận điều trị UTPKTBN Do đó, sở y tế có hệ thống xét nghiệm hố mơ miễn dịch triển khai xét nghiệm mPD-L1 Đây sở quan trọng cho định thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch PD-1/PD-L1 4.1.4 Nồng độ sPD-L1 huyết tương bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ Trong nghiên cứu chúng tôi, giá trị trung vị nồng độ sPD-L1 nhóm BN UTPKTBN giai đoạn tiến xa 1,96 ng/mL, cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm BN BPTNMT (0,81 ng/mL) (p < 0,001) nhóm chứng người bình thường (0,54 ng/mL) (p < 0,001) Nghiên cứu tác giả Zhang J cs (2015) bước đầu chứng minh vai trò xét nghiệm định lượng nồng độ sPD-L1 UTP, cho thấy nồng độ sPD-L1 nhóm 109 BN UTPKTBN giai đoạn tiến xa cao nhóm chứng 65 người khoẻ mạnh Bệnh viện ung bướu Bắc Kinh thời gian 1/2012 đến 3/2014 (0,723 so với 0,565 ng/ml; p < 0,001) Giá trị ngưỡng 0,636 ng/ml dùng phân tích tương quan thời gian sống, diện tích đường cong 0,956 Thời gian sống tồn nhóm sPD-L1 thấp cao có ý nghĩa so với nhóm có sPD-L1 cao (26,8 so với 18,7 tháng; p < 0,001) Tác giả Cheng S cs (2015) tiến hành nghiên cứu 288 BN UTPKTBN nhóm chứng 300 người, kết cho thấy nồng độ sPD-L1 nhóm UTPKTBN cao có ý nghĩa so với nhóm chứng (1,92 ng/mL so với 0,91 ng/mL; p < 0,001) Nghiên cứu chúng