Afatinib điều trị bước một ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR

Bài viết Afatinib điều trị bước một ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR trình bày đánh giá kết quả điều trị bước 1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR dương tính bằng Afatinib.

TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 AFATINIB ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN TIẾN XA CÓ ĐỘT BIẾN GEN EGFR Nguyễn Minh Hải1, Phạm Văn Luận1, Nguyễn Văn Sơn1,Thi Thị Duyên1, Bùi Thị Thanh1 TÓM TẮT 20 Đặt vấn đề: Mục tiêu nghiên cứu đánh giá kết điều trị bước bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ (UTPKTBN) giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR dương tính Afatinib Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu, theo dõi dọc 41 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa, có đột biến gen EGFR dương tính điều trị bước thuốc Afatinib, theo dõi đánh giá đáp ứng tháng có triệu chứng bệnh tiến triển Tiêu chuẩn thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS), tỉ lệ đáp ứng khách quan (ORR), tiêu chuẩn phụ thời gian sống thêm tồn (OS), tác dụng khơng mong muốn Kết quả: Tỉ lệ đáp ứng khách quan 92,6%, trung vị PFS 14 tháng, trung vị OS 20 tháng, tỉ lệ OS ước tính năm năm 93,3% 39,1% Trung vị PFS bệnh nhân khơng có di não 14 tháng, dài bệnh nhân di não (12 tháng), p > 0,05 Trung vị PFS bệnh nhân mang đột biến gen nhạy thuốc 14 tháng, dài bệnh nhân mang đột biến (11 tháng), p > 0,05; trung vị OS bệnh nhân mang đột biến xóa đoạn exon 19 32 tháng, dài trung vị OS bệnh nhân mang đột biến điểm Khoa Nội Hô hấp – Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 Chịu trách nhiệm chính: Phạm Văn Luận Email: drluan108@gmail.com Ngày nhận bài: 25/9/2022 Ngày phản biện: 30/9/2022 Ngày chấp nhận đăng: 25/10/2022 L858R đột biến 20 tháng 17 tháng, p> 0,05 Tác dụng không mong muốn gặp 82,9% bệnh nhân, chủ yếu ban (80,5%) độ 1, độ Có 5% bệnh nhân bị tiêu chảy độ Kết luận: Afatinib có hiệu tốt điều trị bước bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR, đặc biệt, thời gian sống thêm tồn có xu hướng dài nhóm bệnh nhân mang đột biến xóa đoạn exon 19 Từ khóa: Ung thư phổi khơng tế bào nhỏ, đột biến gen EGFR, Afatinib bước SUMMARY AFATINIB AS A FIRST LINE THERAPY IN ADVANCED STAGE NON-SMALL CELL LUNG CANCER PATIENTS WITH EGFR MUTATIONS Background: The purpose was to evaluate the result of Afatinib as a first line therapy in advanced stage non-small cell lung cancer patients who have EGFR positive mutations Patients and methods: This was a prospective study, 41 patients with advanced stage non-small cell lung cancer with EGFR positive mutations were treated by Afatinib as a first line treatment, they were followed and evaluated every months or when they have symptoms of progressive disease The main endpoints were the Objective Response Rate (ORR) and Progression-Free Survival (PFS), the secondary endpoints were Overall survival (OS) and adverse events 141 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 Results: The ORR was 92,6%, the median PFS was 14 months, and the median OS was 20 months The estimated 1-year and 2-year OS rates are 93.3% and 39.1%, respectively Median PFS in patients without brain metastases was 14 months, longer than in patients with brain metastases (12 months), p > 0.05 Median PFS in patients harboring activating EGFR mutations was 14 months, longer than in patients with uncommon mutations (11 months), p > 0.05; Median OS in patients carrying the exon 19 deletion mutation was 32 months, longer than the median OS in patients with EGFR mutation of L858R and uncommon mutations at 20 months and 17 months, respectively, p > 0.05 Adverse effects were seen in 82.9% of patients, mainly rash (80,5%), but all of them were grade 1, grade There were 5% of patients had grade diarrhea Conclusion: Afatinib was an effective option to treatment in patients with advanced stage nonsmall cell lung cancer with EGFR mutations Especially, overall survival tended to be longer in patients carrying exon 19 deletion mutation Keywords: non-small cell lung cancer, EGFR mutations, Afatinib first line I ĐẶT VẤN ĐỀ Với bước tiến vượt bậc chẩn đoán điều trị ung thư phổi nói chung ung thư phổi khơng tế bào nhỏ (UTPKTBN) nói riêng, tỉ lệ sống cịn năm bệnh nhân (BN) ung thư phổi có thay đổi đáng kể Các BN điều trị đích điều trị miễn dịch, tỉ lệ sống năm khoảng 15 – 50% tùy thuộc vào loại dấu ấn sinh học[1] Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha III, đa trung tâm Thế giới cho thấy, bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR dương tính đáp ứng tốt với thuốc ức chế Tyrosin Kinase 142 (TKIs), TKIs hệ Afatinib có hiệu tốt so với hóa trị nhóm BN với trung vị thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 11 – 14 tháng trung vị thời gian sống thêm toàn 23,2 – 28,2 tháng[2],[3] Bên cạnh đó, số nghiên cứu đời thực nước khu vực châu Á cho thấy, Afatinib mang lại hiệu điều trị tốt cho bệnh nhân UTPKTBN có đột biến gen EGFR với trung vị PFS chung 11,8 – 19,1 tháng[4-6] Đồng thời nghiên cứu rằng, Afatinib cho hiệu tốt với đột biến với trung vị PFS 11 – 19,7 tháng[7],[8] Tại Việt Nam, TKIs sử dụng điều trị cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR dương tính, TKIs hệ lựa chọn ưu tiên Do đó, việc nghiên cứu đánh giá hiệu TKIs bệnh nhân người Việt Nam quan trọng Hiện có nhiều nghiên cứu hiệu Erlotinib, Gefitinib điều trị bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa Việt Nam, nhiên số lượng nghiên cứu hiệu Afatinib chưa nhiều nghiên cứu nghiên cứu hồi cứu[9],[10] Chúng tiến hành nghiên cứu với mục tiêu đánh giá kết điều trị bước Afatinib bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 41 bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR điều trị đích bước thuốc Afatinib Khoa Nội Hô hấp – Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 từ tháng năm 2019 đến 31 tháng 12 năm 2021 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 Tiêu chuẩn lựa chọn + Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB, IIIC IV theo phân loại giai đoạn phiên AJCC + Bệnh nhân 18 tuổi + Chưa điều trị hóa chất trước + Thời gian điều trị tháng tính đến thời điểm chốt số liệu + Bệnh nhân đồng ý tham gia vào nghiên cứu Tiêu chuẩn loại trừ + Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn I – IIIA + Bệnh nhân có chứng dị ứng nặng với thuốc Afatinib + Bệnh nhân không đồng ý tham gia vào nghiên cứu 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu, theo dõi dọc 2.2.2 Phương pháp chọn mẫu: Thuận tiện 2.3 Các bước tiến hành - Bệnh nhân khám chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR dương tính Thực điều trị Afatinib bước 2.4 Theo dõi đánh giá trình điều trị: - Thuốc điều trị: Afatinib (Giotrif) liều khởi đầu 40mg, 30mg, ngày uống viên - Bệnh nhân theo dõi đánh giá tháng điều trị có triệu chứng bệnh tiến triển khám lâm sàng, chụp cắt lớp vi tính ngực - bụng, MRI sọ não, xạ hình xương - Đánh giá đáp ứng với điều trị theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) Các bệnh nhân kháng thuốc Afatinib xét nghiệm giải trình tự gen hệ (NGS) để xác định đột biến kháng thuốc Sau đó, bệnh nhân điều trị thuốc thích hợp - Đánh giá tác dụng không mong muốn theo tiêu chuẩn Viện ung thư quốc gia Mỹ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) phiên 4.03 – 2010 - Dừng điều trị đích bệnh tiến triển tác dụng không mong muốn mức độ nặng, điều chỉnh điều trị kết hợp không giảm triệu chứng bệnh nhân không muốn tiếp tục điều trị - Toàn trạng bệnh nhân đánh giá theo thang điểm ECOG: đến điểm coi toàn trạng tốt, – điểm coi toàn trạng - Thời gian phân tích kết quả: Tháng 06 năm 2022 2.5 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị - Tiêu chuẩn chính: Thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển (Progression- Free Survival - PFS), tỉ lệ đáp ứng khách qua (Objective Response Rate - ORR) - Tiêu chuẩn phụ: Thời gian sống thêm toàn (Overall Survival), tỉ lệ kiểm soát bệnh (Disease Control Rate), tỉ lệ sống thêm điểm 12 tháng, 24 tháng sau điều trị tác dụng không mong muốn 2.5 Xử lý số liệu: Sử dụng phần mềm SPSS 22.0 Thời gian sống thêm tính tốn dựa vào phương pháp Kaplan-Meier Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 143 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu Bảng Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu Các đặc điểm Số lượng (n = 41) Tỷ lệ (%) Tuổi trung bình 62,3 ± 9,8 (33 - 75) 28 68,3 ≥ 60 < 60 13 31,7 Giới Nam 31 75,6 Nữ 10 24,4 Hút thuốc 27 65,9 Có Khơng 14 34,1 Tuổi trung bình bệnh nhân 62,3 tuổi, cao 75 tuổi, thấp 33 tuổi, đa số bệnh nhân 60 tuổi chiếm 68,3% Bệnh nhân nam tiền sử hút thuốc chiếm tỉ lệ cao hơn, 75,6% 65,9% Bảng Vị trí đột biến gen EGFR Vị trí đột biến gen Số lượng (n = 41) Tỷ lệ (%) Xóa đoạn exon 19 22 53,7 Đột biến điểm L858R 12 29,3 Đột biến điểm L861Q 4,9 Đột biến G719X 4,9 Đột biến kép G719X S768I 4,9 Đột biến kép exon 19 20 2,4 22 BN có đột biến gen EGFR loại xóa đoạn exon 19 chiếm 53,7%, đột biến điểm L858R 29,3% Các đột biến bao gồm đột biến L861Q chiếm 4,9%, đột biến G719X 4,9%, đột biến kép G719X S768I 4,9%, đột biến kép exon 19 20 2,4% 3.2 Kết điều trị đích thuốc Afatinib Bảng Thời gian theo dõi tỉ lệ đáp ứng điều trị Trung vị thời gian theo dõi 16 ± 6,4 (7 – 32 tháng) Mức độ đáp ứng Số lượng (n = 41) Tỉ lệ % Đáp ứng hoàn toàn 14,6 Đáp ứng phần 32 78 Bệnh ổn định 4,9 Bệnh tiến triển 2,4 Tỉ lệ đáp ứng khách quan 92,6 Trung vị thời gian theo dõi 16 tháng, ngắn tháng, dài 32 tháng Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn 14,6%, đáp ứng phần 7%, bệnh ổn định 4,9%, có BN tiến triển bệnh (2,4%), tỉ lệ đáp ứng khách quan 92,6% 144 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 Bảng Mức độ đáp ứng điều trị theo loại đột biến gen EGFR Loại đột biến gen EGFR Mức độ Xóa đoạn exon 19 L858R Đột biến p đáp ứng Số lượng Tỉ lệ % Số lượng Tỉ lệ % Số lượng Tỉ lệ % Đáp ứng 13,6 16,7 14,3 >0,05 hoàn toàn Đáp ứng 18 81,8 75 71,4 >0,05 phần Bệnh ổn 4,5 8,3 0 định Bệnh tiến 0 0 14,3 triển ORR 21 95,4 11 91,7 85,7 >0,05 BN mang đột biến xóa đoạn exon 19 có 13,6% đáp ứng hoàn toàn, 81,8% đáp ứng phần, tỉ lệ đáp ứng khách quan 95,4% BN mang đột biến điểm L858R, tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng phần đáp ứng khách quan 16,7%, 75% 91,7% BN mang đột biến hiếm, 14,3% đạt đáp ứng hoàn toàn, 71,4% đáp ứng phần, đáp ứng khách quan đạt 85,7% Biểu đồ Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển Trung vị PFS 14 ± 0,62 tháng (CI 95%: 12,7 –15,2 tháng) Tỉ lệ PFS ước tính năm 63,8%, năm 13,7% 145 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 Biểu đồ Thời gian sống thêm toàn Trung vị thời gian sống thêm toàn bộ: 20 ± 1,8 tháng (CI 95%: 16,4 – 23,5 tháng) Tỉ lệ sống ước tính năm 91,1%, năm 38,2% Biểu đồ 3, Mối liên quan thời gian sống thêm loại đột biến gen Trung vị PFS BN có đột biến xóa đoạn exon 19 14 ± 1,3 tháng (CI 95%: 11,5 – 16,5 tháng), trung vị PFS BN có đột biến điểm L858R 14 ± 2,9 tháng (CI 95%: 8,2 – 19,8 tháng), trung vị PFS BN có đột biến 11 ± 4,2 tháng (CI 95%: 2,8 – 19,2 tháng), p = 0,34 Trung vị OS BN có đột 146 biến xóa đoạn exon 19 32 tháng (CI 95%: NR – NR tháng), trung vị OS BN có đột biến điểm L858R 20 ± 2,06 tháng (CI 95%: 15,9 – 24 tháng), trung vị OS BN có đột biến 17 ± 3,9 tháng (CI 95%: 9,4 – 23,5 tháng), p = 0,29 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 Biểu đồ 5, Mối liên quan thời gian sống thêm với tình trạng di não Trung vị PFS BN di não 14 ± 0,5 tháng (CI 95%: 12,9 – 15 tháng), trung vị PFS BN có di não 12 ± 2,04 tháng (CI 95%: 7,9 – 16 tháng), p=0,8 Trung vị OS BN khơng có di não 18 ± 2,1 tháng (CI 95%: 13,8 – 22,2 tháng), trung vị OS BN có di não 32 tháng (CI 95%: NR - NR), p = 0,68 Bảng Tác dụng không mong muốn Tác dụng không mong muốn Số lượng (n = 41) Tỉ lệ % Chung 34 82,9 Mọi mức độ 33 80,5% Nổi ban Độ 29 70,7 Độ 9,8 Mọi mức độ 13 31,7 Độ 10 24,4 Tiêu chảy Độ 2,4 Độ 4,9 Mọi mức độ 22 Viêm kẽ móng Độ 12,2 Độ 9,8 Tăng men gan Mọi mức độ 0 Viêm phổi kẽ Mọi mức độ 0 Tác dụng không mong muốn gặp 82,9% số BN, nhiều ban chiếm 80,5%, tất độ độ Có 30% số BN bị tiêu chảy chủ yếu độ 1, độ 2, có 5% độ Có BN chiếm 22% bị viêm kẽ móng, tất độ 1, độ Khơng có BN bị tăng men gan Khơng phát bệnh nhân bị phổi kẽ thuốc Afatinib IV BÀN LUẬN Kết nghiên cứu tương tự nghiên cứu nước Thế giới cho thấy, ung thư phổi chủ yếu gặp người tuổi cao, có tiền sử hút thuốc nam giới[1-3] Về vị trí đột biến gen, chúng tơi gặp đa số bệnh nhân mang đột biến gen EGFR loại xóa đoạn exon 19 đột biến 147 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHỊNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 điểm L858R exon 21 với tỉ lệ 53,7% 29,3% Các bệnh nhân lại mang đột biến đột biến kép Kết xu hướng chung nghiên cứu Thế giới đột biến gen EGFR vị trí exon 19 chiếm tỉ lệ cao exon 21[25] Hiệu tính an tồn Afatinib chứng minh nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng Quốc tế, đa trung tâm LUX-Lung 3, LUX-Lung 6, LUX-Lung 7[2],[3],[11] Tuy nhiên, nghiên cứu đời thực đánh giá hiệu thuốc cần thiết Trong nghiên cứu này, đánh giá hiệu điều trị bước Afatinib 41 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa với trung vị thời gian theo dõi 16 tháng Kết nghiên cứu đạt tỉ lệ đáp ứng khách quan ấn tượng với 92,6% bệnh nhân, 15% đạt đáp ứng hồn tồn Phân tích theo loại đột biến gen EGFR thấy, BN mang đột biến xóa đoạn exon 19 đạt đáp ứng tốt với ORR 95,4%, đột biến điểm L858R với ORR 91,7%, đó, ORR BN mang đột biến 85,7%, nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Kết cao so với nghiên cứu Vũ Hà Thanh cộng Bệnh viện K với ORR 75%, nhiên, nghiên cứu này, tác giả đánh giá đáp ứng điều trị thời điểm – 12 tuần, chưa phản ánh hết tỉ lệ đáp ứng suốt thời gian theo dõi điều trị Tỉ lệ tăng lên với BN bệnh ổn định chuyển thành đáp ứng phần đáp ứng hoàn toàn chu kỳ Phân tích nhóm cho thấy, ORR BN 148 mang đột biến xóa đoạn exon 19 78,9%, đột biến điểm L858R 87,5% đột biến 76,5%, bên cạnh đó, tỉ lệ kiểm sốt bệnh nghiên cứu tác giả đạt đến 100%[10] Trong nghiên cứu hồi cứu Malaysia, ORR đạt 76,5% tỉ lệ kiểm sốt bệnh 95,3%[12] Phân tích gộp Yang J.C cộng năm 2015 từ nghiên cứu LUX-lung 2, LUX-lung LUX-lung đối tượng BN mang đột biến hiếm, ORR lên đến 100% có đột biến S768I, đó, BN mang đột biến S719X, ORR 78%[13] Đánh giá thời gian sống thêm, nghiên cứu đời thực hiệu Afatinib BN UTPKTBN cho thấy trung vị PFS OS cao so với kết từ nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng LUX-lung[2],[3], [5],[6],[11] Nghiên cứu Hàn Quốc Kim Y cộng cho thấy, trung vị PFS nhóm BN điều trị Afatinib đạt tới 19,1 tháng, cao trung vị PFS BN điều trị Gefitinib 13,7 tháng Erlotinib 14 tháng[7] Một nghiên cứu khác Su P.L cộng Đài Loan cho kết BN điều trị Afatinib với trung vị PFS 14,1 tháng trung vị OS 39,3 tháng cao so với nhóm BN điều trị TKI hệ với kết trung vị 11,2 tháng 26 tháng[5] Trong nghiên cứu này, trung vị PFS đạt 14 tháng với tỉ lệ PFS ước tính năm 63,8%, năm 13,7%, kết tương đương với kết nghiên cứu tác giả Ho G.F cộng Malaysia[12], trung vị PFS đạt 14,2 tháng, nhiên trung vị OS nghiên cứu 28,9 tháng, cao so với TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 kết nghiên cứu Sự khác biệt giải thích nghiên cứu theo dõi thời gian ngắn Một nghiên cứu Đài Loan Tu C.Y cộng cho kết trung vị PFS chung 12,2 tháng, thấp so với nghiên cứu chúng tôi, điểm đặc biệt nghiên cứu tác giả trung vị PFS BN mang đột biến lên đến 19,7 tháng, kết ấn tượng nhóm BN này[8] Khi so sánh thời gian sống thêm BN mang đột biến xóa đoạn exon 19, đột biến điểm L858R đột biến hiếm, ghi nhận trung vị PFS 14 tháng, 14 tháng 11 tháng, trung vị OS 32 tháng, 20 tháng 17 tháng theo lần lượt, nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Kết tương đương với kết nghiên cứu LUX-lung với trung vị PFS BN mang đột biến xóa đoạn exon 19 đột biến điểm L858R 13,6 tháng[2], nghiên cứu LUX-lung 6, kết 13,8 tháng[3] Phân tích Yang J.C cộng năm 2015 cho thấy, BN mang đột biến xóa đoạn exon 19 điều trị Afatinib giúp cải thiện OS có ý nghĩa thống kê so với hóa trị[14] Bên cạnh đó, nghiên cứu đời thực Kim Y cộng cho kết tương tự với trung vị PFS có khác biệt có ý nghĩa thống kê BN mang đột biến xóa đoạn exon 19 điều trị Afatinib so với Gefitinib Erlotinib với trung vị PFS 19,1 tháng, 15 tháng 16,3 tháng[6] Trên đối tượng BN mang đột biến hiếm, phân tích gộp từ nghiên cứu LUX-lung 2, cho thấy, BN mang đột biến G719X, L861Q S768I, trung vị PFS đạt 8,2 – 14,7 tháng, trung vị OS 16,9 – 26,9 tháng[13] Nghiên cứu Shen cộng cho trung vị PFS BN mang đột biến 11 tháng[7] Về hiệu Afatinib tổn thương di não, nghiên cứu Hàn Quốc 198 BN UTPKTBN di não có 72 BN điều trị Afatinib cho kết trung vị PFS 23,3 tháng[15] Kết cao gấp lần so với kết nghiên cứu với trung vị PFS BN di não 12 tháng Tuy nhiên, nghiên cứu này, ghi nhận trung vị OS nhóm BN có di não dài 12 tháng so với BN khơng có di não, nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Kết giải thích tỉ lệ xảy biến cố tử vong BN có di não nghiên cứu 33,3% thấp so với BN khơng có di não 44,8% Trong nghiên cứu khác, Liang cộng cho thấy, trung vị OS BN có di não điều trị Afatinib đạt trung vị OS 33,8 tháng[16] Kết tương đương với nghiên cứu chúng tơi nhóm BN Các tác dụng khơng mong muốn hay gặp bệnh nhân UTPKTBN điều trị thuốc TKIs ban mụn, viêm kẽ móng, chán ăn, tăng men gan, tiêu chảy, viêm phổi kẽ thuốc tùy hệ TKIs khác mà nghiên cứu đưa tỉ lệ loại tác dụng không mong muốn khác Nghiên cứu LUX-lung cho thấy, tiêu chảy ban sẩn tác dụng không mong muốn thường gặp BN điều trị Afatinib với tỉ lệ 95,2% 89,1% cho mức độ, 14,4% 16,2% cho mức độ trở lên[2] Trong nghiên 149 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 cứu chúng tôi, tác dụng không mong muốn gặp 82,9% số BN, nhiều ban chiếm 80,5%, tiêu chảy viêm kẽ móng chiếm 31,7% 22%, có BN bị tiêu chảy độ Tất trường hợp lại độ độ 2, trường hợp tự hết sau điều trị nội khoa Chúng không gặp trường hợp có giảm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu tổn thương phổi kẽ thuốc Afatinib Tỉ lệ tiêu chảy tương đương với nghiên cứu Vũ Hà Thanh cộng với 32%, nhiên, nghiên cứu tác giả, có 30% BN xuất ban có BN bị viêm kẽ móng độ Bên cạnh đó, tác giả gặp BN có tăng men gan chiếm 7% số BN điều trị[10] Kết từ nghiên cứu Tu C.Y cộng cho thấy, tỉ lệ BN xuất tiêu chảy, ban viêm kẽ móng chiếm cao nhất, nhiên, đa số độ độ 2, tỉ lệ BN mắc độ chiếm tỉ lệ thấp 6% khơng có BN có tác dụng không mong muốn độ 4[8] Hạn chế nghiên cứu chúng tơi mẫu cịn thời gian theo dõi chưa dài, tỉ lệ bệnh nhân có di não Các nghiên cứu cần tiếp tục thực với cỡ mẫu lớn để làm rõ khác biệt thời gian sống thêm với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân V KẾT LUẬN Afatinib lựa chọn hiệu an toàn điều trị bước bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR, đặc biệt, thời gian sống thêm tồn 150 có xu hướng dài nhóm bệnh nhân mang đột biến xóa đoạn exon 19 TÀI LIỆU THAM KHẢO NCCN Guideline Insights Non – Small Cell Lung Cancer, version 3.2022, feature updates to the NCCN Guidelines Sequist L.V., Yang J.C., Yamamoto N., et al, Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations J Clin Oncol, 2013;31: 3327 – 34 Wu Y.L., Zhou C., Hu C.P., et al, Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for firstline treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase trial Lancet Oncol, 2014;15: 213–222 Liang S.K., Hsieh M.S., Lee M.R., et al, Real-world experience of afatinib as a firstline therapy for advanced EGFR mutation positive lung adenocarcinoma Oncotarget 2017;8(52): 90430 – 43 Su P.L., Chen C.W., Wu Y.L., et al, Firstline treatment with irreversible tyrosine kinase inhibitors associated with longer OS in EGFR mutation positive non-small cell lung cancer, Thoracic Cancer, 12 (2021) 287–296 Kim Y., Lee S.H., Ahn J.S., et al, Efficacy and safety of afatinib for EGFR-mutant nonsmall cell lung cancer, compared with gefitinib or erlotinib Cancer Res Treat, 2019; 51: 502 – Shen Y.C., Tseng G.C., Tu C.Y., et al, Comparing the effects of afatinib with gefitinib or Erlotinib in patients with advanced-stage lung adenocarcinoma harboring non-classical epidermal growth TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 10 11 12 factor receptor mutations, Lung Cancer, 2017 Aug;110: 56 – 62 Tu C.Y., Chen C.M., Liao W.C., et al, Comparison of the effects of the three major tyrosine kinase inhibitors as first-line therapy for non-small-cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations, Oncotarget, 2018, Vol 9, (No 36): 24237 – 24247 Trịnh Lê Huy, Trần Đình Anh, Đánh giá hiệu điều trị bước ung thư phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn muộn có đột biến gen EGFR Afatinib, Tạp chí nghiên cứu Y học, 2022;155 (7): 75 – 83 Thanh Ha Vu, Hoa Thai Thi Nguyen, Linh Khanh Dao, et al, Effectiveness and Tolerability of First-Line Afatinib for Advanced EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer in Vietnam, Asian Pac J Cancer Prev, 2021;22 (5): 1581 – 1590 Park K., Tan E.H., O’Byrne K., et al, Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutationpositive non-small-cell lung cancer (LUXLung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial, Lancet Oncol, 2016;17, 57789 Ho G.F., Chai C.S., Alip A., et al, Realworld experience of first-line afatinib in patients with EGFR-mutant advanced 13 14 15 16 NSCLC: a multicenter observational study BMC Cancer,2019;19, 896 Yang J.C., Sequist L.V., Geater S.L et al, Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung Lancet Oncol, 2015; 16: 830-838 Yang J.C., Wu Y.L., Schuler M., et al, Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase trials Lancet Oncol, 2015b;16, 141-51 Jung H.A., Woo S.Y., Lee S.H., et al, The different central nervous system efficacy among gefitinib, erlotinib and afatinib in patients with epidermal growth factor receptor mutation-positive non-small cell lung cancer Transl Lung Cancer Res,2020;9:1749 – 58 Liang S.K., Lee M.R., Liao W.Y., et al, Prognostic factors of afatinib as a first-line therapy for advanced EGFR mutationpositive lung adenocarcinoma: a real-world, large cohort study, Oncotarget, 2018, Vol 9, (No 34): 23749 – 23760 151 ... Đối tượng nghiên cứu 41 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR điều trị đích bước thuốc Afatinib Khoa Nội Hô hấp – Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 từ... cứu hồi cứu[9],[10] Chúng tiến hành nghiên cứu với mục tiêu đánh giá kết điều trị bước Afatinib bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG... sàng bệnh nhân V KẾT LUẬN Afatinib lựa chọn hiệu an toàn điều trị bước bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR, đặc biệt, thời gian sống thêm tồn 150 có xu hướng dài nhóm bệnh nhân