Khảo sát hiệu quả của thuốc erlotinib trong điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR tại Bệnh viện Quân Y 175

Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý gây tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thư trên thế giới cũng như tại Việt Nam. Gần đây, một biện pháp điều trị mới là điều trị trúng đích bằng thuốc ức chế tyrosin kinase (TKI) đã được áp dụng trong lâm sàng. Nghiên cứu nhằm khảo sát hiệu quả của thuốc erlotinib trong điều trị bước 1 UTP không tế bào nhỏ (TBN) giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR.

Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 KHẢO SÁT HIỆU QUẢ CỦA THUỐC ERLOTINIB TRONG ĐIỀU TRỊ BƢỚC MỘT UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN TIẾN XA CÓ ĐỘT BIẾN EGFR TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 175 Đỗ Thị Thùy*, Bùi Thị Hương Quỳnh** TÓM TẮT Mở đầu Ung thư phổi (UTP) bệnh lý gây tử vong h|ng đầu bệnh ung thư giới Việt Nam Gần đ}y, biện ph{p điều trị l| điều trị trúng đích thuốc ức chế tyrosin kinase (TKI) áp dụng lâm sàng Mục tiêu: Khảo sát hiệu thuốc erlotinib điều trị bước UTP không tế bào nhỏ (TBN) giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR Phương pháp nghiên cứu: Thiết kế nghiên cứu cắt ngang mô tả tất hồ sơ bệnh án bệnh nhân (BN) UTP không TBN giai đoạn IIIB - IV, EGFR (+) điều trị thuốc nhắm trúng đích erlotinib (Tarceva 150mg × viên/ ngày) Trung t}m ung bướu – Bệnh viện quân y 175 từ th{ng 6/2014 đến 6/2017 Tiêu chí khảo sát tỷ lệ yếu tố liên quan đến đ{p ứng điều trị BN theo tiêu chuẩn RECIST Kết quả: Tỷ lệ đ{p ứng toàn đạt cao tháng thứ (73,6%), trung vị thời gian sống thêm không tiến triển bệnh 13,6 tháng, trung vị thời gian sống thêm toàn l| 16,2 th{ng Giai đoạn bệnh, thời gian dùng thuốc, KPS yếu tố liên quan đến đ{p ứng điều trị thuốc erlotinib 12 tháng Kết luận: Nghiên cứu n|y ghi nhận sơ hiệu thuốc erlotinib điều trị bước UTP không TBN giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR v| x{c định số yếu tố liên quan đến đ{p ứng điều trị thuốc Từ khóa: Ung thư phổi khơng tế bào nhỏ, erlotinib, thời gian sống tồn bộ, thời gian sống thêm khơng tiến triển bệnh ABSTRACT EFFICACY OF ERLOTINIB AS FIRST - LINE TREATMENT OF NON SMALL CELL LUNG CANCER EGFR MUTATION AT 175 MILITARY HOSPITAL Do Thi Thuy, Bui Thi Huong Quynh * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement Vol 22 - No 1- 2018: 96 - 102 Background: Lung cancer is the leading cause of death in Vietnam and other countries all over the world New oral targeted therapy with tyrosine kinase inhibitor was recently applied for the treatment of lung cancer Objectives: The purpose of this study was to investigate the efficacy of erlotinib as first-line treatment of non-small cell lung cancer with EGFR mutation Method: We conducted a cross-sectional study using all medical records of patients with non-small cell lung cancer staged IIIB-IV with EGFR mutation, treated with erlotinib (Tarceva 150mg × capsule /day) at the Oncology Center, Military Hospital 175 from June 2014 to June 2017 Primary outcomes were the prevalence and related factors of treatment response in patients based on RECIST criteria *Khoa Dược – Bệnh viện Quân y 175 **Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS Bùi Thị Hương Quỳnh ĐT: 0912261353 Email: huongquynhtn@gmail.com 96 Chuyên Đề Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học Result: The overall response rate was highest in the sixth month (73.6%), median progression-free survival was 13.6 months, median overall survival was 16.2 months Stage of disease, duration of treatment, and KPS were the related factors of patient response to erlotinib therapy in 12th month of treatment Conclusion: This study evaluated the efficacy of erlotinib as first - line treatment of non-small cell lung cancer EGFR mutations and identified a number of factors related to treatment response Key word: Non-small cell lung cancer, erlotinib, progression free survival, overall survival tin kết điều trị - dựa vào kích thước khối u, MỞ ĐẦU số toàn trạng Karnofsky UTP bệnh lý ác tính phổ biến, nguyên Đ{nh gi{ đ{p ứng thực thể theo tiêu chuẩn nhân gây tử vong h|ng đầu bệnh ung RECIST thời điểm trước dùng thuốc thư giới Năm 2012, to|n giới có tháng lần sau bắt đầu điều trị 1,8 triệu BN UTP mắc (12,9%), 1,59 triệu thuốc erlotinib chụp cắt lớp vi tính (CLVT), trường hợp tử vong (19%) tổng số bệnh có giá trị - đ{p ứng hoàn to|n, đ{p ứng ung thư Tại Việt Nam, UTP nguyên nhân phần, bệnh không thay đổi, bệnh tiến triển h|ng đầu gây tử vong ung thư nam giới Trong nghiên cứu n|y, định nghĩa đ{p nguyên nhân thứ gây tử vong ung thư ứng toàn l| đ{p ứng hoàn toàn đ{p ứng nữ giới UTP không TBN dạng thường gặp, phần suốt thời gian tháng, 12 tháng chiếm 80-85% UTP Khi giai đoạn muộn 24 tháng Đ{p ứng bệnh không thay tiến triển, điều trị xạ trị hóa đổi bệnh tiến triển theo tiêu chuẩn RECIST trị(2,6) Trong năm gần đ}y, hệ khoảng thời gian thuốc liệu ph{p điều trị trúng đích với Đ{nh gi{ to|n trạng theo số Karnofsky, chế ức chế tyrosin kinase (TKI) t{c động thụ có mức - ổn định/tăng (chỉ số Karnofsky giữ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) đem lại nguyên, tăng lên so với thời điểm đ{nh gi{ hiệu kh{ng ung thư cao v| t{c dụng khơng trước) giảm (chỉ số Karnofsky giảm so với mong muốn (4,7,14,16) Nghiên cứu thực thời điểm đ{nh gi{ trước) nhằm mục đích khảo sát hiệu thuốc Ghi nhận thời gian sống thêm toàn erlotinib điều trị bước UTP khơng khoảng thời gian tính từ ngày bắt đầu điều trị TBN giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR thuốc Tarceva thời điểm BN tử ĐỐI TƢỢNG-PHƢƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU vong nguyên nhân kết thúc Đối tƣợng nghiên cứu nghiên cứu Ghi nhận thời gian sống không bệnh tiến triển khoảng thời gian tính từ Tất hồ sơ bệnh án BN UTP không bắt đầu điều trị erlotinib đến bệnh tiến TBN giai đoạn IIIB - IV, EGFR (+) điều trị triển qua đ{nh gi{ đ{p ứng khách quan thuốc nhắm trúng đích erlotinib (Tarceva BN tử vong nguyên nhân 150mg × viên/ ngày) Trung t}m ung bướu – kết thúc nghiên cứu Bệnh viện quân y 175 từ th{ng 6/2014 đến 6/2017 Phƣơng pháp nghiên cứu Cắt ngang mô tả Thu thập thông tin BN thời điểm đến khám lần tái khám từ hồ sơ bệnh án BN, bao gồm thông tin cá nhân; thông tin điều trị - triệu chứng lâm sàng, bệnh kèm theo; định cận lâm sàng; thuốc sử dụng; thông Chuyên Đề Dƣợc X{c định yếu tố liên quan đến đ{p ứng điều trị BN theo tiêu chuẩn RECIST sau tháng, 12 tháng 24 tháng dùng thuốc Biến phụ thuộc tình trạng đ{p ứng điều trị (tồn kém) Các yếu tố độc lập bao gồm giới tính, tuổi, tiền hút thuốc, đặc điểm bệnh kèm, thời gian điều trị thuốc, giai đoạn bệnh 97 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học theo phân loại TNM, đặc điểm mô bệnh học, tình trạng đột biến gen, số tồn trạng KPS BN trình bày hình Bảng 1: Đặc điểm nhóm BN nghiên cứu Phân tích số liệu Nữ Số lượng (n=72) 36 Nam 36 50% ≤ 50 51 – 60 61 - 70 71 - 80 >80 Có Khơng COPD Tim mạch ĐTĐ THA 19 25 12 24 48 32 19 40 12,5% 26,7% 34,7% 16,7% 9,7% 33,3% 66,7% 44,4% 7,4% 25,9% 55,6% Thông số Sử dụng phần mềm thống kê SPSS 20.0 Thống kê mơ tả áp dụng để tính tỷ lệ % trung bình giá trị nghiên cứu Phân tích hồi quy binary logistics áp dụng để phân tích mối liên quan c{c đặc điểm BN với đ{p ứng điều trị thuốc erlotinib Giá trị p < 0,05 xem l| có ý nghĩa thống kê KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm BN nghiên cứu Đặc điểm BN nghiên cứu trình bày bảng Các triệu chứng lâm sàng Giới tính Nhóm tuổi Tình trạng hút thuốc Bệnh kèm theo (tổng số không 100%) Tỷ lệ 50% Hình 1: Tỷ lệ triệu chứng UTP ghi nhận nhóm BN nghiên cứu đ{p ứng hồn tồn bắt đầu tháng thứ Hiệu điều trị trường hợp đ{p ứng ho|n to|n ghi nhận Trong suốt qu{ trình theo dõi có trường tháng thứ 12 hợp đ{p ứng ho|n to|n trường hợp Bảng Đ{p ứng thực thể nhóm BN điều trị erlotinib (n=72) Loại đáp ứng Hồn toàn Một phần Giữ nguyên Tiến triển Đáp ứng toàn tháng N % 0 45 62,5 19 26,4 11,1 45 62,5 tháng N % 0 53 73,6 10 13,9 12,5 53 73,6 tháng N % 4,2 39 54,2 11,1 22 30,6 43 58,4 12 tháng N % 5,6 25 34,7 10 13,9 33 45,8 29 40,3 24 tháng N % 5,6 12 16,7 12,5 47 65,3 16 22,3 12 tháng N % 39 54,2 33 45,8 24 tháng N % 25 34,7 47 65,3 Bảng 3: Đ{p ứng tồn trạng nhóm BN điều trị erlotinib (n=72) Chỉ số Karnofski Ổn định/Tăng Giảm 98 tháng N % 64 88,9 11,1 tháng N % 63 87,5 12,5 tháng N % 50 69,4 22 30,6 Chuyên Đề Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Bảng 4: Thời gian sống thêm nhóm BN điều trị erlotinib Thời gian sống thêm Trung vị Ngắn Dài (tháng) Không tiến triển bệnh 13,6 2,4 37,8 (n=72) Toàn (n=72) 16,2 4,7 39,0 Mối liên quan đặc điểm BN với đáp ứng điều trị thuốc Kết cho thấy thời điểm th{ng đầu dùng thuốc, thời gian dùng thuốc (OR: 1,022; 95%CI 1,007-1,035, p=0,001); đột biến gen (OR: 0,074; 95%CI 0,011-0,487; p=0,007) yếu tố liên quan đến đ{p ứng điều trị thuốc erlotinib Ở tháng thứ 12, giai đoạn bệnh (OR: 0,14, 95%CI 0,035-0,569, p=0,006); thời gian dùng thuốc (OR: 1,008, 95%CI 1,004-1,012; p70 phát có đ{p ứng khách quan cao người có KPS ≤ 70 khơng nói rõ tháng thứ sau điều trị erlotinib(7) Sau 24 tháng điều trị Kết khảo sát yếu tố cho thấy khơng có yếu tố n|o tương quan chặt chẽ với đ{p ứng điều trị thuốc 24 tháng với p > 0,05 Các thuốc EGFR TKIs gefitinib v| erlotinib thường bị kháng sau thời gian dùng dẫn đến tình trạng bệnh tiến triển Trong việc điều trị TKIs mang lại tỷ lệ đ{p ứng cao tháng thứ sau điều trị sau giảm dần thời điểm 12 th{ng sau điều trị Tuy nhiên lại giá trị đ{p ứng thuốc sau 24 th{ng Điều lý giải tượng kháng thuốc thứ phát Hiện tượng kháng thuốc báo cáo xuất sau thời gian – 14 th{ng điều trị nghiên cứu Rosell R.(13) nghiên cứu Wang H.(16) UTP không TBN đặc biệt nhóm BN có đột biến EGFR Thời gian dùng thuốc, giai đoạn bệnh, số KPS yếu tố liên quan đến đ{p ứng điều trị sau 12 tháng TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 12 13 KẾT LUẬN Erlotinib cho tỷ lệ đ{p ứng cao v| có ý nghĩa kéo dài thời gian sống bao gồm sống thêm tồn sống thêm khơng tiến triển bệnh cho BN Chuyên Đề Dƣợc Nghiên cứu Y học 14 15 Ceresoli GL, Cappuzzo F, Gregorc V et al (2004) “Gefitinib in patients with brain metastase from non-small cell lung cancer: a prosperpective trial” Ann Oncol, 15, 1042 - 1047 Jackman D, Pao W, Riely GJ et al (2010) “Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer” J Clin Oncol, 28: 357–360 Janne PA, Wang X et al (2012) “Randomized Phase II Trial of Erlotinib alone or with Carboplatin and Paclitaxel in patients who were never or light former smokers with advanced lung adenocarcinoma: CALBG 30406 Trial” J Clin Oncol, 30: 1-9 Lê Thu H| (2017) “Đ{nh gi{ hiệu thuốc erlotinib điều trị ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn muộn” Luận án tiến sĩ chuyên ngh|nh ung thư Đại học y Hà Nội Lê Thượng Vũ, Trần Văn Ngọc (2013), “Kết điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa erlotinib (tarceva) khoa phổi bệnh viện Chợ Rẫy” Tạp chí y học Hồ Chí Minh phụ số Lee CK et al (2015) “Impact of Specific Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Mutations and Clinical Characteristics on Outcomes After Treatment With EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Versus Chemotherapy in EGFR-Mutant Lung Cancer: A MetaAnalysis” J Clin Oncol, 33: 1958–1965 Lin J-H, Lin D, Xu L, et al (2017) “The association between clinical prognostic factors and epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) efficacy in advanced non-small-cell lung cancer patients: a retrospective assessment of 94 cases with EGFR mutations” Oncotarget; 8(2): 3412 - 3421 Maemondo M., Inoue A., Kobayashi K., et al (2010) “Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR” N Engl J Med, 362: 2380–2388 Nguy n Minh Hà, Trần Huy Thịnh (2014), “Erlotinib bước BN ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn có đột biến EGFR” Tạp chí nghiên cứu y học phụ trương 91 (5) Nguy n Tuyết Mai, Đỗ Huyền Nga (2013) “Đ{nh gi{ hiệu điều trị erlotinib bệnh ung thư phổi thể biểu mô tuyến tiến triển sau hóa trị ph{c đồ chuẩn” Tạp chí Lao Bệnh phổi (3) Papi A (2004) “COPD increases the risk of squamous histological subtype in smokers who develop non-small cell lung carcinoma” Thorax; 59(8): 679 – 681 Riely GJ, Politi KA, Miller VA and Pao W (2006) “Update on epidermal growth factor receptor mutations in non-small cell lung cancer” Clin Cancer Res, 12: 7232 – 7241 Rosell R, Carcereny E, Gervais R et al (2012) “Erlotinib venus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non small cell lung cancer EURTAC” Lancet Oncol, 13: 239 - 246 Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al (2002) “Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer” N Engl J Med., 346: 92 - 98 Shigematsu H, Lin L, Takahashi T et al (2005) “Clinical and biological features associated with epidermal growth factor 101 Nghiên cứu Y học 16 17 102 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 receptor gene mutations in lung cancers” J Natl Cancer Inst, 97: 339 – 346 Wang H et al (2014) “Different efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitors and prognosis in patients with subtypes of EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer: a metaanalysis” J Cancer Res Clin Oncol 140: 1901 – 1909 Zhou C, Wu YL, Chen G, Feng J, Liu XQ, Wang C et al (2011) “Erlotinib vernus chemotherapy as first-line treatment patients with advanced EGFR mutation-positive non small cell lung cancer” (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase study Lancet Oncol 12(8): 735-742 Ngày nhận báo: 18/10/2017 Ngày phản biện nhận xét báo: 01/11/2017 Ng|y b|i b{o đăng 15/03/2018 Chuyên Đề Dƣợc ... ung thư phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn muộn có đột biến EGFR Tạp chí nghiên cứu y học phụ trương 91 (5) Nguy n Tuyết Mai, Đỗ Huyền Nga (2013) “Đ{nh gi{ hiệu điều trị erlotinib bệnh ung thư phổi. .. gi{ hiệu thuốc erlotinib điều trị ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn muộn” Luận án tiến sĩ chuyên ngh|nh ung thư Đại học y Hà Nội Lê Thư ng Vũ, Trần Văn Ngọc (2013), “Kết điều trị ung thư phổi. .. mục đích khảo sát hiệu thuốc Ghi nhận thời gian sống thêm toàn erlotinib điều trị bước UTP khơng khoảng thời gian tính từ ng y bắt đầu điều trị TBN giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR thuốc Tarceva