Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý gây tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thư trên thế giới cũng như tại Việt Nam. Gần đây, một biện pháp điều trị mới là điều trị trúng đích bằng thuốc ức chế tyrosin kinase (TKI) đã được áp dụng trong lâm sàng. Nghiên cứu nhằm khảo sát hiệu quả của thuốc erlotinib trong điều trị bước 1 UTP không tế bào nhỏ (TBN) giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR.
Trang 1KHẢO SÁT HIỆU QUẢ CỦA THUỐC ERLOTINIB
TRONG ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT UNG THƯ PHỔI
KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN TIẾN XA
CÓ ĐỘT BIẾN EGFR TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 175
Đỗ Thị Thùy * , Bùi Thị Hương Quỳnh **
TÓM TẮT
Mở đầu Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý gây tử vong h|ng đầu trong các bệnh ung thư trên thế giới cũng
như tại Việt Nam Gần đ}y, một biện ph{p điều trị mới l| điều trị trúng đích bằng thuốc ức chế tyrosin kinase (TKI) đã được áp dụng trong lâm sàng
Mục tiêu: Khảo sát hiệu quả của thuốc erlotinib trong điều trị bước 1 UTP không tế bào nhỏ (TBN) giai
đoạn tiến xa có đột biến EGFR
Phương pháp nghiên cứu: Thiết kế nghiên cứu cắt ngang mô tả trên tất cả hồ sơ bệnh án của bệnh nhân
(BN) UTP không TBN giai đoạn IIIB - IV, EGFR (+) được điều trị thuốc nhắm trúng đích erlotinib (Tarceva 150mg × 1 viên/ ngày) tại Trung t}m ung bướu – Bệnh viện quân y 175 từ th{ng 6/2014 đến 6/2017 Tiêu chí chính là khảo sát tỷ lệ và các yếu tố liên quan đến đ{p ứng điều trị của BN theo tiêu chuẩn RECIST
Kết quả: Tỷ lệ đ{p ứng toàn bộ đạt cao nhất ở tháng thứ 6 (73,6%), trung vị thời gian sống thêm không tiến
triển bệnh là 13,6 tháng, trung vị thời gian sống thêm toàn bộ l| 16,2 th{ng Giai đoạn bệnh, thời gian dùng thuốc, KPS là 3 yếu tố liên quan đến đ{p ứng điều trị bằng thuốc erlotinib trong 12 tháng
Kết luận: Nghiên cứu n|y đã ghi nhận được sơ bộ hiệu quả của thuốc erlotinib trong điều trị bước 1 UTP
không TBN giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR v| x{c định được một số yếu tố liên quan đến đ{p ứng điều trị của thuốc
Từ khóa: Ung thư phổi không tế bào nhỏ, erlotinib, thời gian sống còn toàn bộ, thời gian sống thêm không
tiến triển bệnh
ABSTRACT
EFFICACY OF ERLOTINIB AS FIRST - LINE TREATMENT
OF NON SMALL CELL LUNG CANCER EGFR MUTATION AT 175 MILITARY HOSPITAL
Do Thi Thuy, Bui Thi Huong Quynh
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement Vol 22 - No 1- 2018: 96 - 102
Background: Lung cancer is the leading cause of death in Vietnam and other countries all over the world
New oral targeted therapy with tyrosine kinase inhibitor was recently applied for the treatment of lung cancer
Objectives: The purpose of this study was to investigate the efficacy of erlotinib as first-line treatment of
non-small cell lung cancer with EGFR mutation
Method: We conducted a cross-sectional study using all medical records of patients with non-small cell lung
cancer staged IIIB-IV with EGFR mutation, treated with erlotinib (Tarceva 150mg × 1 capsule /day) at the Oncology Center, Military Hospital 175 from June 2014 to June 2017 Primary outcomes were the prevalence and related factors of treatment response in patients based on RECIST criteria
*Khoa Dược – Bệnh viện Quân y 175 **Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Trang 2Result: The overall response rate was highest in the sixth month (73.6%), median progression-free survival was 13.6 months, median overall survival was 16.2 months Stage of disease, duration of treatment, and KPS were the related factors of patient response to erlotinib therapy in 12 th month of treatment
Conclusion: This study evaluated the efficacy of erlotinib as first - line treatment of non-small cell lung
cancer EGFR mutations and identified a number of factors related to treatment response
Key word: Non-small cell lung cancer, erlotinib, p rogression free survival, overall survival
MỞ ĐẦU
UTP là bệnh lý ác tính phổ biến, nguyên
nhân gây tử vong h|ng đầu trong các bệnh ung
thư trên thế giới Năm 2012, trên to|n thế giới có
1,8 triệu BN UTP mới mắc (12,9%), 1,59 triệu
trường hợp tử vong (19%) trong tổng số các bệnh
ung thư Tại Việt Nam, UTP là nguyên nhân
h|ng đầu gây tử vong do ung thư ở nam giới và
là nguyên nhân thứ 2 gây tử vong do ung thư ở
nữ giới UTP không TBN là dạng thường gặp,
chiếm 80-85% UTP Khi đã ở giai đoạn muộn
tiến triển, chỉ có thể điều trị bằng xạ trị hoặc hóa
trị(2,6) Trong những năm gần đ}y, một thế hệ
thuốc mới là liệu ph{p điều trị trúng đích với cơ
chế ức chế tyrosin kinase (TKI) t{c động trên thụ
thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) đem lại
hiệu quả kh{ng ung thư cao v| ít t{c dụng không
mong muốn (4,7,14,16) Nghiên cứu được thực hiện
nhằm mục đích khảo sát hiệu quả của thuốc
erlotinib trong điều trị bước một UTP không
TBN giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Tất cả hồ sơ bệnh án của BN UTP không
TBN giai đoạn IIIB - IV, EGFR (+) được điều trị
thuốc nhắm trúng đích erlotinib (Tarceva
150mg × 1 viên/ ngày) tại Trung t}m ung bướu –
Bệnh viện quân y 175 từ th{ng 6/2014 đến 6/2017
Phương pháp nghiên cứu
Cắt ngang mô tả
Thu thập các thông tin của BN tại thời điểm
đến khám và mỗi lần tái khám từ hồ sơ bệnh án
của BN, bao gồm thông tin cá nhân; thông tin
điều trị - triệu chứng lâm sàng, bệnh kèm theo;
các chỉ định cận lâm sàng; thuốc sử dụng; thông
tin kết quả điều trị - dựa vào kích thước khối u, chỉ số toàn trạng Karnofsky
Đ{nh gi{ đ{p ứng thực thể theo tiêu chuẩn RECIST tại thời điểm trước khi dùng thuốc và mỗi 3 tháng 1 lần sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc erlotinib bằng chụp cắt lớp vi tính (CLVT),
có 4 giá trị - đ{p ứng hoàn to|n, đ{p ứng một phần, bệnh không thay đổi, bệnh tiến triển Trong nghiên cứu n|y, chúng tôi định nghĩa đ{p ứng toàn bộ l| đ{p ứng hoàn toàn hoặc đ{p ứng một phần trong suốt thời gian 3 tháng, 12 tháng hoặc 24 tháng Đ{p ứng kém là bệnh không thay đổi hoặc bệnh tiến triển theo tiêu chuẩn RECIST trong các khoảng thời gian như trên
Đ{nh gi{ to|n trạng theo chỉ số Karnofsky,
có 2 mức - ổn định/tăng (chỉ số Karnofsky giữ nguyên, tăng lên so với thời điểm đ{nh gi{ trước) và giảm (chỉ số Karnofsky giảm đi so với thời điểm đ{nh gi{ trước)
Ghi nhận thời gian sống thêm toàn bộ là khoảng thời gian tính từ ngày bắt đầu điều trị bằng thuốc Tarceva cho đến thời điểm BN tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào hoặc kết thúc nghiên cứu Ghi nhận thời gian sống không bệnh tiến triển là khoảng thời gian tính từ khi bắt đầu điều trị erlotinib đến khi bệnh tiến triển qua đ{nh gi{ đ{p ứng khách quan hoặc
BN tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào hoặc kết thúc nghiên cứu
X{c định các yếu tố liên quan đến đ{p ứng điều trị của BN theo tiêu chuẩn RECIST sau 3 tháng, 12 tháng và 24 tháng dùng thuốc Biến phụ thuộc là tình trạng đ{p ứng điều trị (toàn bộ hoặc kém) Các yếu tố độc lập bao gồm giới tính, tuổi, tiền căn hút thuốc, đặc điểm bệnh kèm, thời gian được điều trị bằng thuốc, giai đoạn bệnh
Trang 3theo phân loại TNM, đặc điểm mô bệnh học,
tình trạng đột biến gen, chỉ số toàn trạng KPS
Phân tích số liệu
Sử dụng phần mềm thống kê SPSS 20.0
Thống kê mô tả được áp dụng để tính tỷ lệ % và
trung bình của các giá trị nghiên cứu Phân tích
hồi quy binary logistics được áp dụng để phân
tích mối liên quan giữa c{c đặc điểm BN với đ{p
ứng điều trị bằng thuốc erlotinib Giá trị p < 0,05
được xem l| có ý nghĩa thống kê
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm của BN trong nghiên cứu
Đặc điểm nền của BN nghiên cứu được trình
bày trong bảng 1 Các triệu chứng lâm sàng của
BN được trình bày trong hình 1
Bảng 1: Đặc điểm của nhóm BN nghiên cứu
Thông số Số lượng
(n=72)
Tỷ lệ
Tình trạng hút thuốc
Bệnh kèm theo
(tổng số không bằng 100%)
Hình 1: Tỷ lệ triệu chứng của UTP ghi nhận trong nhóm BN nghiên cứu
Hiệu quả điều trị
Trong suốt qu{ trình theo dõi có 4 trường
hợp đ{p ứng ho|n to|n trong đó 3 trường hợp
đ{p ứng hoàn toàn bắt đầu ở tháng thứ 9 và 1 trường hợp đ{p ứng ho|n to|n được ghi nhận ở tháng thứ 12
Bảng 2 Đ{p ứng thực thể của nhóm BN điều trị erlotinib (n=72)
Loại đáp ứng 3 tháng 6 tháng 9 tháng 12 tháng 24 tháng
Bảng 3: Đ{p ứng toàn trạng của nhóm BN điều trị erlotinib (n=72)
Chỉ số Karnofski 3 tháng 6 tháng 9 tháng 12 tháng 24 tháng
Trang 4Bảng 4: Thời gian sống thêm của nhóm BN điều trị
erlotinib
Thời gian sống thêm
(tháng)
Trung vị Ngắn nhất Dài nhất
Không tiến triển bệnh
(n=72)
Mối liên quan giữa đặc điểm BN với đáp ứng
điều trị bằng thuốc
Kết quả cho thấy tại thời điểm 3 th{ng đầu
dùng thuốc, thời gian dùng thuốc (OR: 1,022;
95%CI 1,007-1,035, p=0,001); đột biến gen (OR:
0,074; 95%CI 0,011-0,487; p=0,007) là 2 yếu tố liên
quan đến đ{p ứng điều trị bằng thuốc erlotinib
Ở tháng thứ 12, giai đoạn bệnh (OR: 0,14,
95%CI 0,035-0,569, p=0,006); thời gian dùng
thuốc (OR: 1,008, 95%CI 1,004-1,012; p<0,001);
KPS (OR: 9,36; 95%CI 1,78-49,219; p=0,008) là 3
yếu tố ảnh hưởng đến đ{p ứng điều trị bằng
thuốc erlotinib
Không có yếu tố n|o liên quan đến đ{p ứng
điều trị bằng thuốc trong 24 tháng
BÀN LUẬN
Đặc điểm nhóm BN
Nhóm BN nghiên cứu có tỷ lệ BN nam và nữ
đồng đều nhau Kết quả này khác biệt khi so
sánh với các nghiên cứu trên BN UTP nói chung,
BN nam có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nữ Điều này
có thể do nghiên cứu của chúng tôi tiến hành
trên có EGFR (+) mà tỷ lệ đột biến gen EGFR ở
nữ cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nam(15)
Tuổi trung bình của BN là 63,4 ± 11,3; độ tuổi từ
61 – 70 chiếm tỷ lệ cao nhất Kết qủa n|y tương
tự với nghiên cứu Makoto Maemondo và cộng
sự năm 2010 độ tuổi từ 61 – 70 chiếm tỷ lệ cao
nhất, cũng cho thấy độ tuổi trung bình của nhóm
sử dụng TKIs là 63,9 ± 7,7(8) Độ tuổi trung bình
khá cao có thể giải thích do các triệu chứng nhận
biết bệnh UTP không điển hình nên BN không
đi kh{m v| tầm soát sớm Tỷ lệ BN hút thuốc
thấp hơn so với tỷ lệ BN hút thuốc trong nghiên
cứu về UTP nói chung do đột biến gen EGFR
gặp ở người không hút thuốc nhiều hơn hơn
người hút thuốc(15) Trong số các bệnh mắc kèm, bệnh THA chiếm tỷ lệ cao nhất, sau đó l| bệnh COPD Các BN trong nghiên cứu tuổi trung bình kh{ cao 63,4 Do đó việc mắc các bệnh lý về huyết áp, tim mạch v| ĐTĐ l| phù hợp với độ tuổi Năm 2004 t{c giả Papi A chỉ ra COPD là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với UTP(11) Kết quả khảo s{t cũng cho thấy triệu chứng của bệnh UTP không điển hình Những triệu chứng này
có thể gặp ở các bệnh đường hô hấp kh{c như
ho, đau ngực, đ|m, khó thở Trong đó ho l| triệu chứng hay gặp nhất chiếm 88,9% tổng số BN Tiếp đến l| đau ngực (77,8%), đ|m (66,7)
Hiệu quả điều trị
Đáp ứng thực thể: đ{p ứng hoàn toàn hiếm
khi đạt được ở BN ung thư giai đoạn cuối vì kích thước u lớn, xâm lấn và có thể đã di căn xa Do
đó, ghi nhận được đ{p ứng hoàn toàn ở tháng thứ 9 điều trị cho thấy hiệu quả tốt của điều trị đích nói chung và erlotinib nói riêng trên những
BN có đột biến gen EGFR Tỷ lệ đ{p ứng toàn bộ của quần thể nghiên cứu đạt cao nhất ở tháng thứ 6 (73,6%), sau đó giảm dần ở các thời điểm tháng thứ 9, thứ 12 và tháng thứ 24 Nghiên cứu của tác giả Nguy n Minh Hà và cộng sự cho tỷ lệ đ{p ứng toàn bộ là 63% ở tháng thứ 6 do cùng điều trị bước 1 trên BN có đột biến gen EGFR(9)
Tỷ lệ đ{p ứng toàn bộ cao nhất ở tháng thứ 6 so với nghiên cứu của Lê Thượng Vũ v| Nguy n Tuyết Mai đã thực hiện về hiệu quả điều trị của erlotinib trên BN UTP không TBN giai đoạn muộn l| cao hơn Nghiên cứu của Lê Thượng Vũ
và cộng sự có đ{p ứng toàn bộ cao nhất trong toàn thời gian nghiên cứu là là 35,5%, thấp hơn trong nghiên cứu này do nhóm tác giả không xác định tình trạng đột biến gen EGFR v| cũng không phân biệt điều trị bước 1 hoặc bước 2(5) Nghiên cứu của Nguy n Tuyết Mai b{o c{o đ{p ứng toàn bộ chỉ có 15% do tiến h|nh điều trị erlotinib bước 2 trên BN đã thất bại nhiều hơn một ph{c đồ hóa trị có platin(10) Hai nghiên cứu pha III kinh điển về erlotinib bước 1 trên BN UTP không TBN giai đoạn muộn có đột biến
Trang 5OTIMAL trên người Châu Á cho tỷ lệ đ{p ứng
toàn bộ lần lượt là 64% và 83%(13,16) Trong nghiên
cứu của chúng tôi, sau khi đạt giá trị cao nhất tại
thời điểm tháng thứ 6 Tỷ lệ đ{p ứng toàn bộ bắt
đầu giảm dần, gợi ý một tình trạng kháng thuốc
thứ phát
Đáp ứng toàn trạng: 8 BN không có cải thiện
toàn trạng sau dùng thuốc Có thể các BN này có
một rối loạn ở cấp độ phân tử khác gây kháng
với erlotinib như đã đề cập ở trên Tỷ lệ BN có
chỉ số ổn định/tăng cao nhất ở thời điểm tháng
thứ 3 sau điều trị, cho thấy chất lượng sống của
BN được cải thiện Tỷ lệ này giảm dần theo thời
gian, tương ứng với tỷ lệ BN tiến triển bệnh Chỉ
số Karnofsky tăng chứng tỏ toàn trạng người
bệnh khá lên, chất lượng sống có cải thiện Trên
BN điều trị erlotinib có đ{p ứng, cải thiện triệu
chứng thường được ghi nhận ở ngay th{ng đầu
điều trị ở 80% BN(5)
Thời gian sống thêm
Trung vị thời gian sống thêm không bệnh
tiến triển trong nghiên cứu này là 13,6 tháng,
tương đồng so với báo cáo của Rosell R (2011)
trong nghiên cứu OPTIMAL (13,7 tháng) và của
Jeanne (14,1 th{ng) năm 2012(13) C{c ph{c đồ hóa
trị 2 thuốc khác trên quần thể BN UTP không
TBN giai đoạn muộn nói chung đều cho thời
gian sống thêm không bệnh tiến triển trong
khoảng dưới 6 tháng(14)
Trung vị thời gian sống thêm toàn bộ trong
nghiên cứu này là 16,2 tháng thấp hơn trong
nghiên cứu OPTIMAL trên người Châu Á và
EURTAC trên người da trắng và cả nghiên
cứu của Jeanne dù cũng trên BN ch}u Á(3,13,16),
có thể do thời gian nghiên cứu ngắn hơn
những nghiên cứu đó nên theo dõi về sống
còn chưa đầy đủ bằng
Như vậy, erlotinib thực sự có hiệu quả,
kéo d|i được thời gian sống thêm không tiến
triển bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ cho
người bệnh có đột biến gen EGFR, đặc biệt là
BN châu Á
Mối liên quan giữa đặc điểm BN với đáp ứng điều trị bằng thuốc
Sau 3 tháng điều trị
Trong các yếu tố biến đầu vào có thời gian dùng thuốc, đột biến gen là 2 yếu tố có liên quan đến đ{p ứng điều trị bằng thuốc erlotinib trong 3 th{ng đầu (p<0,05) Điều kiện tiên quyết để khối
u đ{p ứng tốt với thuốc trúng đích TKIs l| BN phải có đột biến gen EGFR nhạy thuốc BN có c{c đột biến n|y đ{p ứng tốt với các EGFR TKIs (tỷ lệ đ{p ứng đạt 60-80%) so với nhóm BN không được sàng lọc bằng xét nghiệm gen (tỷ lệ đ{p ứng 10-20%)(12) Các số liệu thống kê cho thấy có sự khác biệt về kết quả đ{p ứng thuốc giữa các BN mang các dạng đột biến EGFR khác nhau Nghiên cứu của Lee và cộng sự năm 2015 cho thấy lợi ích tương đối của EGFR TKIs được quan sát thấy nhiều hơn ở đột biến mất đoạn exon 19 Đối với các khối u với sự mất đoạn của exon 19, lợi ích lớn hơn 50% so với khối u với sự thay thế exon 21 L858R(6) Nghiên cứu của Wang H và cộng sự năm 2014 cũng cho thấy tỷ lệ đ{p ứng khách quan của nhóm đột biến mất đoạn LREA exon 19 cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm đột biến L858R exon 21(16) Nghiên cứu của Ceresoli G.L và cộng
sự năm 2004 cho thấy sau 60 ng|y điều trị bằng erlotinib, khối u phổi phải của BN có đột biến L858R gần như biến mất hoàn toàn(1) Nghiên cứu của tác giả Nguy n Minh H| năm 2014 cho
tỷ lệ đ{p ứng toàn bộ của khối u sau 3 tháng điều trị là 37,2%(9) Tỷ lệ n|y cũng chứng minh thời gian dùng thuốc 3 tháng có ảnh hưởng tới đ{p ứng thực thể khối u
Sau 12 tháng điều trị
Nghiên cứu của tác giả Nguy n Minh Hà năm 2014 cũng cho tỷ lệ đ{p ứng kh{ch quan đạt cao nhất là 62,8% ở tháng thứ 6 và giảm dần ở tháng thứ 12 là 32,5%(9) Lý do có thể là một tình trạng kháng thuốc thứ ph{t đã bắt đầu xuất hiện
ở thời điểm này Những trường hợp UTP không TBN có đột biến gen EGFR được điều trị bằng erlotinib luôn phát triển khả năng kh{ng lại các
Trang 6EGFR TKIs này(2) Ngoài thời gian dùng thuốc,
giai đoạn bệnh và chỉ số toàn trạng KPS cũng
ảnh hưởng tới đ{p ứng tại thời điểm 12 tháng
sau điều trị Giai đoạn IV thì khả năng đ{p ứng
với thuốc thấp hơn không đ{ng kể Điều này có
thể được giải thích do BN giai đoạn sau có chỉ số
toàn trạng thấp hơn (KPS < 70), xuất hiện nhiều
triệu chứng khó chịu hơn do bệnh tiến triển hay
di căn c{c cơ quan kh{c Như vậy đồng nghĩa về
thực thể khối u kích thước lớn hơn cộng với các
khối di căn l|m đ{p ứng giảm hơn giai đoạn IIIB
Nghiên cứu của Lê Thu H| năm 2017 cũng chỉ ra
chỉ số toàn trạng tốt KPS >70 có liên quan đến
đ{p ứng kh{ch quan nhưng không nêu rõ ở
tháng thứ mấy sau điều trị(4) Trong nghiên cứu
của chúng tôi chỉ số toàn trạng KPS không liên
quan đến đ{p ứng ngắn 3 th{ng nhưng lại ảnh
hưởng tới đ{p ứng thuốc ở thời điểm 12 tháng
Tương tự nghiên cứu của Lin J-H và cộng sự
năm 2017 cũng cho thấy đối tượng có điểm KPS
>70 được phát hiện có đ{p ứng khách quan cao
hơn những người có KPS ≤ 70 tuy không nói rõ ở
tháng thứ mấy sau điều trị bằng erlotinib(7)
Sau 24 tháng điều trị
Kết quả khảo sát các yếu tố trên cho thấy
không có yếu tố n|o tương quan chặt chẽ với
đ{p ứng điều trị bằng thuốc trong 24 tháng với p
> 0,05 Các thuốc EGFR TKIs như gefitinib v|
erlotinib thường bị kháng sau một thời gian
dùng dẫn đến tình trạng bệnh tiến triển Trong
khi việc điều trị bằng TKIs mang lại tỷ lệ đ{p
ứng khá cao ở tháng thứ 3 sau điều trị sau đó
giảm dần ở thời điểm 12 th{ng sau điều trị Tuy
nhiên lại ít giá trị đối với đ{p ứng thuốc sau 24
th{ng Điều này có thể được lý giải là do hiện
tượng kháng thuốc thứ phát Hiện tượng kháng
thuốc đã được báo cáo xuất hiện sau thời gian 9 –
14 th{ng điều trị trong các nghiên cứu của Rosell
R.(13) và nghiên cứu của Wang H.(16)
KẾT LUẬN
Erlotinib cho tỷ lệ đ{p ứng cao v| có ý nghĩa
kéo dài thời gian sống bao gồm sống thêm toàn
bộ và sống thêm không tiến triển bệnh cho BN
UTP không TBN đặc biệt trên nhóm BN có đột biến EGFR Thời gian dùng thuốc, giai đoạn bệnh, chỉ số KPS là 3 yếu tố liên quan đến đ{p ứng điều trị sau 12 tháng
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Ceresoli GL, Cappuzzo F, Gregorc V et al (2004) “Gefitinib in
patients with brain metastase from non-small cell lung cancer:
a prosperpective trial” Ann Oncol, 15, 1042 - 1047
2 Jackman D, Pao W, Riely GJ et al (2010) “Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor
tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer” J Clin
Oncol, 28: 357–360
3 Janne PA, Wang X et al (2012) “Randomized Phase II Trial of Erlotinib alone or with Carboplatin and Paclitaxel in patients who were never or light former smokers with advanced lung
adenocarcinoma: CALBG 30406 Trial” J Clin Oncol, 30: 1-9
4 Lê Thu H| (2017) “Đ{nh gi{ hiệu quả thuốc erlotinib trong điều trị ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn muộn” Luận
án tiến sĩ chuyên ngh|nh ung thư Đại học y Hà Nội
thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa bằng erlotinib
(tarceva) tại khoa phổi bệnh viện Chợ Rẫy” Tạp chí y học tp Hồ Chí Minh phụ bản số 1
6 Lee CK et al (2015) “Impact of Specific Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Mutations and Clinical Characteristics on Outcomes After Treatment With EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Versus Chemotherapy in EGFR-Mutant Lung Cancer: A
Meta-Analysis” J Clin Oncol, 33: 1958–1965
7 Lin J-H, Lin D, Xu L, et al (2017) “The association between clinical prognostic factors and epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) efficacy in advanced non-small-cell lung cancer patients: a retrospective
assessment of 94 cases with EGFR mutations” Oncotarget; 8(2):
3412 - 3421
“Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer
with mutated EGFR” N Engl J Med, 362: 2380–2388
trên BN ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn có
đột biến EGFR” Tạp chí nghiên cứu y học phụ trương 91 (5)
10 Nguy n Tuyết Mai, Đỗ Huyền Nga (2013) “Đ{nh gi{ hiệu quả điều trị của erlotinib trong bệnh ung thư phổi thể biểu mô
tuyến tiến triển sau hóa trị ph{c đồ chuẩn” Tạp chí Lao và Bệnh phổi (3)
11 Papi A (2004) “COPD increases the risk of squamous histological subtype in smokers who develop non-small cell
lung carcinoma” Thorax; 59(8): 679 – 681
12 Riely GJ, Politi KA, Miller VA and Pao W (2006) “Update on epidermal growth factor receptor mutations in non-small cell
lung cancer” Clin Cancer Res, 12: 7232 – 7241
13 Rosell R, Carcereny E, Gervais R et al (2012) “Erlotinib venus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non small
cell lung cancer EURTAC” Lancet Oncol, 13: 239 - 246
14 Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al (2002) “Comparison
of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell
lung cancer” N Engl J Med., 346: 92 - 98
15 Shigematsu H, Lin L, Takahashi T et al (2005) “Clinical and
Trang 7receptor gene mutations in lung cancers” J Natl Cancer Inst,
97: 339 – 346
16 Wang H et al (2014) “Different efficacy of EGFR tyrosine
kinase inhibitors and prognosis in patients with subtypes of
EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer: a
meta-analysis” J Cancer Res Clin Oncol 140: 1901 – 1909
17 Zhou C, Wu YL, Chen G, Feng J, Liu XQ, Wang C et al (2011)
“Erlotinib vernus chemotherapy as first-line treatment
patients with advanced EGFR mutation-positive non small
cell lung cancer” (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre,
open-label, randomised, phase 3 study Lancet Oncol 12(8):
735-742
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2017 Ng|y b|i b{o được đăng 15/03/2018