Mục tiêu của nghiên cứu là đánh giá kết quả điều trị bước 1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR dương tính bằng Gefitinib. Đây là nghiên cứu tiến cứu, theo dõi dọc ở 120 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa, đột biến gen EGFR dương tính điều trị bước 1 bằng thuốc Gefitinib, theo dõi và đánh giá đáp ứng mỗi 3 tháng hoặc khi có triệu chứng của bệnh tiến triển.
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC GEFITINIB ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN TIẾN XA CÓ ĐỘT BIẾN GEN EGFR DƯƠNG TÍNH Phạm Văn Luận , Nguyễn Đình Tiến, Nguyễn Minh Hải, Bùi Thị Thanh Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 Mục tiêu nghiên cứu đánh giá kết điều trị bước bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR dương tính Gefitinib Đây nghiên cứu tiến cứu, theo dõi dọc 120 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa, đột biến gen EGFR dương tính điều trị bước thuốc Gefitinib, theo dõi đánh giá đáp ứng tháng có triệu chứng bệnh tiến triển Kết quả, tháng, tỉ lệ đáp ứng toàn 59,2%, tỉ lệ kiểm soát bệnh 95,8% Trung vị thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 14,5 tháng, trung vị thời gian sống thêm toàn 33 tháng Thời gian sống thêm tồn dài có ý nghĩa thống kê bệnh nhân nữ, bệnh nhân không hút thuốc bệnh nhân có tồn trạng tốt Tỉ lệ sống thêm thời điểm 12 tháng 63,3%, 24 tháng 25%, 36 tháng 5,8%, 48 tháng 2,5%, 60 tháng 0,8% Tác dụng không mong muốn gặp 59,2% bệnh nhân, Tóm lại, Gefitinib lựa chọn hiệu để định điều trị bước bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR dương tính, đặc biệt, mang lại lợi ích sống thêm tồn nhóm bệnh nhân nữ giới nhóm bệnh nhân khơng hút thuốc Từ khố: ung thư phổi không tế bào nhỏ, đột biến gen EGFR, Gefitinib bước I ĐẶT VẤN ĐỀ Đột biến gen EGFR loại đột biến gen thường gặp bệnh nhân người châu Á mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) với tỉ lệ 40 – 50%, đó, bệnh nhân khơng phải nguồn gốc châu Á, tỉ lệ đột biến gen khoảng 10 – 15%.1 Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha III, đa trung tâm Thế giới cho thấy, bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR dương tính đáp ứng tốt với thuốc ức chế Tyrosin Kinase (TKIs), TKI hệ Osimetinib có hiệu vượt trội so với TKIs hệ (Gefitinib Erlotinib) điều trị bước nhóm bệnh nhân này.2,3,4 Tác giả liên hệ: Phạm Văn Luận, Khoa Nội Hô hấp, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 Email: drluan108@gmail.com Ngày nhận: 17/07/2020 Các TKIs hệ bao gồm Afatinib Dacomitinib có hiệu tốt so với hóa trị có đột biến gen EGFR dương tính bệnh nhân UTPKTBN5 Ở Việt Nam, TKIs sử dụng điều trị cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR dương tính Tuy nhiên, Osimetinib sử dụng hạn chế giá thành đắt chưa chi trả bảo hiểm y tế, TKIs hệ lựa chọn ưu tiên Khi đó, nghiên cứu đánh giá hiệu TKIs bệnh nhân người Việt Nam quan trọng Hiện có số nghiên cứu hiệu Erlotinib, Gefitinib Afatinib điều trị bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa số trung tâm y tế lớn nước, nhiên số lượng nghiên cứu chưa nhiều số lượng bệnh nhân cịn ít.6,7,8,9 Ngày chấp nhận: 03/09/2020 48 TCNCYH 133 (9) - 2020 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Mục tiêu nghiên cứu đánh giá kết điều trị bước bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR dương tính Gefitinib II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 1.Đối tượng 120 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa điều trị đích bước thuốc Gefitinib Khoa Nội Hô hấp – Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 từ tháng năm 2016 đến hết tháng năm 2020 - Tiêu chuẩn lựa chọn: + Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB, IIIC IV theo phân loại giai đoạn phiên AJCC + Bệnh nhân 18 tuổi + Chưa điều trị hóa chất trước + Thời gian điều trị tháng tính đến thời điểm chốt số liệu + Bệnh nhân đồng ý tham gia vào nghiên cứu - Tiêu chuẩn loại trừ: + Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn I – IIIA + Bệnh nhân có chứng dị ứng nặng với thuốc Gefitinib + Bệnh nhân không đồng ý tham gia vào nghiên cứu Phương pháp Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu Phương pháp lấy mẫu: lấy mẫu thuận tiện Các bước tiến hành: - Bệnh nhân khám lâm sàng, làm xét nghiệm cận lâm sàng, sinh thiết khối u chọc dịch màng phổi để có chẩn đốn xác định - Các loại bệnh phẩm sử dụng dể làm xét nghiệm đột biến gen EGFR: mảnh sinh thiết, khối u sau phẫu thuật, khối tế bào dịch màng phổi - Phối hợp với Khoa Giải phẫu bệnh khoanh vùng có tế bào ung thư TCNCYH 133 (9) - 2020 - Gửi mẫu bệnh phẩm đọc giải phẫu bệnh làm xét nghiệm đột biến gen EGFR - Xét nghiệm đột biến gen EGFR thực phương pháp Realtime PCR có kẹp peptide, phân tích hệ thống ABI 7500 Fast - Khoa Sinh học phân tử - Bệnh viện TWQĐ 108 Đây phương pháp xét nghiệm ngoại kiểm - Điều trị Gefitinib bước cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR dương tính Theo dõi đánh giá trình điều trị: - Thuốc điều trị: IRESSA 250mg Hãng Aztra Zeneca, ngày uống viên, uống nguyên viên để viên thuốc tự tan cốc nước uống bơm qua Sond dày - Bệnh nhân theo dõi đánh giá tháng điều trị có triệu chứng bệnh tiến triển khám lâm sàng, chụp cắt lớp vi tính ngực - bụng, MRI sọ não, xạ hình xương - Đánh giá đáp ứng với điều trị theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) Các bệnh nhân kháng thuốc Gefitinib xét nghiệm giải trình tự gen hệ (NGS) để xác định đột biến kháng thuốc Sau đó, bệnh nhân điều trị thuốc TKI hệ có T790M dương tính, điều trị thuốc kháng ALK ROS xuất loại đột biến Các bệnh nhân khơng có đột biến kháng thuốc nhận điều trị hóa chất thể trạng cho phép - Đánh giá tác dụng không mong muốn theo tiêu chuẩn Viện ung thư quốc gia Mỹ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) phiên 4.03 – 2010 - Dừng điều trị đích bệnh tiến triển tác dụng không mong muốn mức độ nặng, 49 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC điểm 12 tháng, 24 tháng, 36 tháng, 48 tháng, 60 tháng sau điều trị tác dụng không mong muốn Xử lý số liệu Sử dụng phần mềm SPSS 22.0 Thời gian sống thêm tính tốn dựa vào phương pháp Kaplan-Meier Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Đạo đức nghiên cứu - Các nội dung thảo chưa đăng tải tạp chí khác - Bản thảo chưa gửi xem xét phê duyệt tạp chí khác - Tất tác giả có đóng góp cách đáng kể vào trình nghiên cứu chuẩn bị thảo chịu trách nhiệm nội dung thảo điều chỉnh điều trị kết hợp không giảm triệu chứng bệnh nhân không muốn tiếp tục điều trị - Toàn trạng bệnh nhân đánh giá theo thang điểm ECOG: đến điểm coi toàn trạng tốt, – điểm coi toàn trạng - Thời gian phân tích kết quả: tháng 05 năm 2020 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị: - Tiêu chuẩn chính: thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (Progressive Free Survival PFS), tỉ lệ đáp ứng toàn (Overall Response Rate - ORR) - Tiêu chuẩn phụ: Thời gian sống thêm tồn (Overall Survival), tỉ lệ kiểm sốt bệnh (Control Disease Rate), tỉ lệ sống thêm III KẾT QUẢ Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu Bảng Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu Các đặc điểm Số lượng (n = 120) Tỷ lệ (%) Tuổi trung bình 66,11 ±11,72 (29 - 88 ) ≥60 85 70,8 0,05) Thời gian sống thêm toàn bệnh nhân có tồn trạng tốt kéo dài nhóm có thang điểm tồn trạng kém, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 A B Biểu đồ Tác dụng không mong muốn Tỉ lệ tác dụng không mong muốn gặp 59,2% số bệnh nhân, nhiều ban chiếm 41,7%, chủ yếu độ độ Tiếp theo viêm kẽ móng, chán ăn, tiêu chảy, tăng men gan Đặc biệt có bệnh nhân có tăng men gan độ 3, chiếm 1,7% Không gặp trường hợp có ảnh hưởng đến tủy xương làm giảm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu Khơng có số liệu tổn thương phổi kẽ thuốc Gefitinib IV BÀN LUẬN Các nghiên cứu nước Thế giới cho thấy, tuổi cao yếu tố nguy mắc ung thư phổi, tuổi cao, nguy cao Trong nghiên cứu chúng tôi, tuổi trung bình bệnh nhân 66,11 tuổi, cao 88 tuổi, thấp 29 tuổi, đa số bệnh nhân 60 tuổi chiếm 70,8% Tuy nhiên, 54 kết phản ánh tình trạng trẻ hóa độ tuổi bệnh nhân ung thư phổi có bệnh nhân 30 tuổi Sự trẻ hóa giải thích tình trạng hút thuốc người trẻ tuổi ngày cao Theo thống kê, có đến 85 – 90% bệnh nhân mắc ung thư phổi có liên quan đến tiền sử hút thuốc Ngồi ra, nhiễm mơi trường khói bụi, hóa chất yếu tố làm tăng nguy ung thư phổi5 TCNCYH 133 (9) - 2020 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Bệnh nhân nữ nghiên cứu chiếm tỉ lệ cao nam giới với 51,7%, bên cạnh tỉ lệ bệnh nhân khơng hút thuốc chiếm tỉ lệ cao với 55% Các nghiên cứu ung thư phổi nhìn chung cho thấy nam giới người hút thuốc hay mắc ung thư phổi nữ giới bệnh nhân không hút thuốc Nghiên cứu này, đánh giá kết điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR dương tính thuốc điều trị đích Do đó, kết chúng tơi phù hợp với nghiên cứu dụng nhiều cả6,7,9 Trong nghiên cứu này, đánh giá hiệu điều trị bước Gefitinib 120 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa với thời gian theo dõi trung bình 16,44 tháng, ngắn tháng, dài 63 tháng Về đáp ứng điều trị thời điểm tháng, tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn 2,5%, đáp ứng phần 56,7%, bệnh ổn định 36,6%, bệnh tiến triển 4,2%, tỉ lệ kiểm soát bệnh 95,8%, tỉ lệ đáp ứng toàn 59,2% Trong nghiên cứu IPASS, bệnh nhân có đột biến gen EGFR dương tính, tỉ lệ giới đột biến gen EGFR thường gặp bệnh nhân nữ giới không hút thuốc1 đáp ứng tồn 71,2% nhóm điều trị đích cao hẳn so với nhóm điều trị hóa chất với 47,3%2, cịn nghiên cứu NEJ002 tỉ lệ đáp ứng toàn 73,7%3 Các kết cao nghiên cứu Về kết mô bệnh học, nghiên cứu gặp chủ yếu bệnh nhân týp ung thư biểu mơ tuyến với 93,3%, cịn tỉ lệ bệnh nhân UTPKTBN chưa phân týp 6,7% Khơng có bệnh nhân ung thư biểu mô vảy, ung thư biểu mô tế bào lớn ung thư biểu mô tuyến – vảy nhóm bệnh nhân điều trị bước nghiên cứu Kết phù hợp với nghiên cứu nước giới, đột biến gen EGFR thường gặp bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến týp biểu mô khác.1,5 Chúng tơi đánh giá vị trí đột biến gen EGFR 120 bệnh nhân điều trị đích thấy 81 bệnh nhân có đột biến gen EGFR exon 19, đột biến gen exon 21 (L858R) có 39 bệnh nhân Kết tương tự với nghiên cứu giới đột biến gen EGFR vị trí exon 19 chiếm tỉ lệ cao exon 212,3,4 Vấn đề hiệu thuốc điều trị ức chế Tyrosine Kinase khẳng định nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giới đưa vào Hướng dẫn thực hành điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ.2,3,4,5 Tại Việt Nam, thuốc điều trị đích bao gồm hệ 1, áp dụng điều trị cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa, TKI hệ (Gefitinib Erlotinib) sử TCNCYH 133 (9) - 2020 Về vấn đề theo dõi đánh giá đáp ứng bệnh nhân điều trị đích, nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc Gefitinib thực khoảng thời gian – tuần đưa kết thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) nhóm điều trị đích 9,8 tháng 10,8 tháng nghiên cứu IPASS NEJ0022,3 Trong nghiên cứu FLAURA, so sánh hiệu thuốc Osimetinib với TKIs hệ bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR dương tính, tác giả Nhật Bản có phân tích riêng 120 bệnh nhân người Nhật Bản hiệu Gefitinib so với Osimetinib10 Kết trung vị PFS nhóm điều trị Gefitinib 13,8 tháng, cao so với nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trước Trong nghiên cứu mình, đánh giá thời gian sống thêm bệnh nhân, kết trung vị PFS 14,5 tháng, trung vị OS 33 tháng Tỉ lệ sống thêm thời điểm 12 tháng 63,3%, thời điểm 24 tháng 25%, 36 tháng 5,8%, 48 tháng 2,5% 60 tháng 0,8% Sự khác biệt trung vị PFS giải thích khoảng cách thời gian đánh giá điều trị nghiên cứu thường 55 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC cách tháng sớm bệnh nhân có triệu chứng bệnh tiến triển, có chênh lệch thời gian PFS thực tế so với chứng tiến triển biện pháp chẩn đốn hình ảnh Tuy nhiên, nhìn vào đồ thị Kaplan-Meier thấy rằng, có đến 40% bệnh nhân nghiên cứu chúng tơi có PFS 15 tháng, yếu tố dẫn đến trung vị PFS dài nghiên cứu khác Trong phân tích thời gian sống thêm 30 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV điều trị bước Gefitinib với thời gian đánh giá đáp ứng – tháng, Nguyễn Văn Cao cs cho kết trung vị PFS nghiên cứu tác giả 10,8 tháng có 33,3% bệnh nhân có trung vị PFS thời điểm 12 tháng6 Kết cỡ mẫu tác giả cịn nhỏ, thời gian ngắn kết chưa phản ánh thời điểm bệnh tiến triển Trong nghiên cứu này, chúng tơi phân tích mối liên quan PFS OS với số yếu tố lâm sàng cận lâm sàng giới tính tiền sử hút thuốc thấy, nhóm bệnh nhân nữ bệnh nhân không hút thuốc lá, thời gian sống thêm tồn kéo dài có ý nghĩa thống kê so với nhóm nam giới, bệnh nhân hút thuốc với p< 0,05 Kết cho thấy, bệnh nhân nữ khơng hút thuốc khơng có lợi tỉ lệ đột biến gen EGFR cao hơn, mà yếu tố tiên lượng tốt thời gian sống thêm toàn điều trị đích So sánh thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển thời gian sống thêm tồn bệnh nhân có thang điểm tồn trạng tốt (ECOG – điểm) thang điểm toàn trạng (ECOG – điểm) thấy rằng, điều trị đích Gefitinib cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa bệnh nhân có tồn trạng khơng có khác biệt so với bệnh nhân có toàn trạng tốt trung vị thời gian sống thêm bệnh khơng tiến tiến triển Trong đó, 56 nhóm thể trạng tốt trung vị thời gian sống thêm tồn kéo dài có ý nghĩa thống kê so với nhóm bệnh nhân có tồn trạng (p