T Ổ NG QUAN V Ề B ỆNH UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 4 1 Cơ chế phân tử b ệ nh
Lâm sàng
Khoảng 25% bệnh nhân ung thư phổi không có triệu chứng lâm sàng rõ ràng và thường chỉ được phát hiện tình cờ qua các xét nghiệm sức khỏe định kỳ như chụp X-quang hoặc CT Khi bệnh tiến triển, bệnh nhân có thể trải qua các triệu chứng như ho, khó thở, đau ngực, và đặc biệt là ho ra máu Ngoài ra, nếu khối u di căn, bệnh nhân có thể gặp phải các triệu chứng khác như đau xương, giảm thị lực, đau đầu, đột quỵ, cùng với những triệu chứng không điển hình như suy nhược và giảm cân Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của ung thư phổi thường không đặc hiệu, chỉ mang tính gợi ý cho quá trình chẩn đoán.
Các giai đoạ n c ủa ung thƣ phổ i
Bệnh UTPKTBN đƣợc phân độ theo hệ thống TNM của AJCC 2010 [121]
T0: không xác định được u nguyên phát, chỉ có tếbào học dương tính
Tx: có tế bào ác tính trong chất tiết phế quản nhƣng không thấy u trên phương tiện chẩn đoán hình ảnh
Tis: UT biểu mô tại chỗ
Khối u có đường kính tối đa 3 cm và được bao quanh bởi tổ chức lành, trong khi soi phế quản không phát hiện dấu hiệu xâm lấn vào phế quản phân thùy.
T1a: đường kính lớn nhất của khối u nhỏhơn hoặc bằng 2 cm
T1b: đường kính lớn nhất của khối u lớn hơn 2 cm nhưng nhỏ hơn hoặc bằng 3 cm
Khối u T2 có đường kính lớn hơn 3cm nhưng không vượt quá 7cm, gây tổn thương cho lá tạng màng phổi, dẫn đến xẹp phổi hoặc viêm phổi do tắc nghẽn phế quản tại vùng rốn phổi Qua soi phế quản, có thể phát hiện tổn thương ở phế quản thùy hoặc phế quản gốc, với khoảng cách từ tổn thương đến carina lớn hơn 2cm.
T2a: đường kính lớn nhất của khối u lớn hơn 3cm nhưng nhỏ hơn hoặc bằng 5 cm
T2b: đường kính lớn nhất của khối u lớn hơn 5cm nhưng nhỏ hơn hoặc bằng 7 cm
T3 được xác định khi kích thước khối u lớn hơn 7 cm hoặc có dấu hiệu xâm lấn vào các cấu trúc như lá tạng màng phổi, thành ngực, cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, hoặc màng tim Ngoài ra, T3 cũng có thể xuất hiện khi khối u nằm ở phế quản chính, có dấu hiệu xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn phổi cùng bên với khối u, hoặc có nốt u khác trong cùng thùy phổi Khi soi phế quản, tổn thương phế quản gốc được phát hiện cách carina lớn hơn 2 cm nhưng chưa xâm lấn vào carina.
T4 là giai đoạn của khối u phổi không phụ thuộc vào kích thước, với các dấu hiệu xâm lấn như: xâm lấn trung thất, tim, khí quản, thần kinh quặt ngược thanh quản, đốt sống, hoặc sự xuất hiện của một khối u khác ở thùy phổi cùng bên, và có tràn dịch màng phổi ác tính.
N (lymph node): h ạ ch lympho t ạ i ch ỗ
Nx: không đánh giá đƣợc hạch vùng.
N1: có dấu hiệu di căn hạch quanh phế quản và rốn phổi cùng bên
N2: có dấu hiệu di căn hạch trung thất và/hoặc hạch dưới carina cùng bên
N3: có dấu hiệu di căn hạch trung thất, hạch rốn phổi đối bên; hạch dọc cơ thang, hạch thƣợng đòn cùng hoặc đối bên.
M (metastatic): di căn xa, không kể h ạ ch
M0: không có dấu hiệu di căn
M1: có dấu hiệu di căn xa
M1a: di căn phổi đối bên
M1b: di căn xa các cơ quan khác (xương, tuyến thượng thận, não )
D ựa theo phân độ TNM như trên, UTPKTBN được chia làm 4 giai đoạ n:
Giai đoạn 0 : TisN0M0 Giai đoạn 1A : T1aN0M0; T1bN0M0 Giai đoạn 1B : T2aN0M0
Giai đoạn IIA : T2bN0M0; T1aN1M0; T1bN1M0; T1bN1M0; T2aN1M0 Giai đoạn IIB : T2bN1M0; T3N1M0
Giai đoạn IIIA : T1aN2M0; T1bN2M0; T2aN2M0; T3N1M0; T3N2M0; T4N1M0 Giai đoạn IIIB : (bất kể T, N3M0); (T4, bất kể N, M0)
Giai đoạn IV : bất kể T, bất kể N, M1a hoặc M1b
C ận lâm sàng
Các xét nghiệm điện giải như Na+, K+, Ca++, Cl- và Mg++ cùng một số hormon được chỉ định cho bệnh nhân UTP khi có triệu chứng cận ung thư Hạ Na+ máu và giảm áp lực thẩm thấu máu là dấu hiệu của hội chứng tăng tiết ADH, thường thấy ở nhiều loại u ác tính, bao gồm UTP Hạ K+ máu nặng kèm theo tăng nồng độ ACTH huyết thanh thường gặp trong hội chứng tăng tiết ACTH lạc chỗ, đặc biệt trong UTP thể tế bào nhỏ Hội chứng tăng Canxi máu ác tính phổ biến nhất trong UTPKTBN thể biểu mô vảy Ngoài ra, trong UTP, đặc biệt là UTPTBN, có thể ghi nhận tình trạng tăng nồng độ một số hormon khác như hormon tăng trưởng GH (trong hội chứng Pierre-Marie), calcitonin, prolactin và insulin.
Dấu ấn ung thư là các chất được sản xuất từ tế bào ung thư hoặc từ các tế bào tham gia vào phản ứng của cơ thể đối với khối u.
Mặc dù hiện tại không có dấu ấn ung thư nào trong UTP đủ nhạy để sử dụng như một xét nghiệm sàng lọc cho bệnh nhân không triệu chứng, một số dấu ấn ung thư vẫn có giá trị như công cụ bổ sung trong chẩn đoán UTP khi các phương pháp lâm sàng gặp khó khăn Các dấu ấn ung thư đã được nghiên cứu cho thấy có giá trị trong việc tiên lượng và theo dõi điều trị bệnh UTPKTBN, bao gồm CYFRA21-1 (protein cytokeratin 19), CEA (Carcino Embryonic Antigen), và TPS (Tissue Ploypeptide Specific Antigen).
[17], [18] và SCCA (Squamous Cell Carcinoma Antigen) [19], [20]
1.1.4.2 Các xét nghiệ m t ế bào họ c
Xét nghiệm tế bào học từ đờm hoặc dịch chải rửa phế quản là phương pháp giúp phát hiện tế bào ung thư, khi hàng ngày các tế bào bề mặt của khối u bong ra trong dịch tiết phế quản Mặc dù xét nghiệm này có tỷ lệ dương tính giả chỉ 1%, nhưng tỷ lệ âm tính giả có thể cao, điều này cần được lưu ý trong quá trình chẩn đoán.
Khoảng 40% mẫu đờm lấy ngẫu nhiên có thể không phát hiện tế bào ác tính, vì vậy nên thực hiện 3 mẫu liên tiếp để nâng cao độ nhạy của xét nghiệm Mặc dù độ chính xác trong việc phát hiện tế bào ác tính đạt 90%, nhưng xét nghiệm này không có giá trị cao trong việc phân định các loại mô bệnh học.
Xét nghiệm mô bệnh học khối u, hay giải phẫu bệnh, là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) Mẫu bệnh phẩm có thể được lấy từ mô khối u sau phẫu thuật hoặc qua sinh thiết kim dưới sự hướng dẫn của CT Bên cạnh việc xác định phân nhóm, hình ảnh giải phẫu bệnh còn cung cấp thông tin về mức độ ác tính và xâm lấn của khối u, từ đó giúp lựa chọn phác đồ điều trị và dự đoán tiên lượng bệnh Ung thư biểu mô tại phổi được chia thành hai nhóm chính: UTPKTBN chiếm 80% và ung thư phổi tế bào nhỏ chiếm khoảng 20%.
Theo Phân loại mô học khối u phổi và màng phổi WHO/IASLC 1999,
UTPKTBN đƣợc chia thành 7 phân nhóm nhỏ nhƣ sau [21]:
Ung thƣ biểu mô vảy (squamous cell carcinoma)
Ung thƣ biểu mô tuyến (adenocarcinoma)
Ung thƣ biểu mô tếbào lớn (large cell carcinoma)
Ung thƣ biểu mô tuyến vảy (adenosquamous cell carcinoma)
Ung thƣ biểu mô dạng sarcoma (sarcomatoid carcinoma)
Ung thư biểu mô típ tuyến nước bọt
1.1.4.3 Ch ẩn đoán hình ả nh
X-Quang ngực là phương pháp hình ảnh đầu tiên được chỉ định cho bệnh nhân nghi ngờ có khối u phổi Khi khối u được phát hiện và kích thước đo được trên phim X-Quang đầu tiên, bác sĩ có thể sử dụng phương pháp này để theo dõi hiệu quả điều trị hàng tháng Đây là một phương tiện phổ biến, kinh tế và có liều phóng xạ thấp cho bệnh nhân, tuy nhiên, nó thường chỉ phát hiện bệnh khi đã ở giai đoạn tiến xa.
Nội soi phế quản là phương pháp quan trọng trong chẩn đoán u phổi, cho phép đánh giá mức độ tắc nghẽn đường dẫn khí và lấy mẫu mô hoặc dịch phế quản để thực hiện giải phẫu bệnh hoặc tế bào học Phương pháp này bao gồm sinh thiết trực tiếp, sinh thiết xuyên phế quản và lấy dịch chải rửa phế quản, đồng thời giúp đánh giá khả năng phẫu thuật Tuy nhiên, nội soi phế quản ống mềm chỉ có thể soi đến nhánh phế thứ 6, do đó không thể phát hiện tổn thương ở vùng ngoại vi.
Chụp CT ngực và phần trên bụng, bao gồm gan và tuyến thượng thận, đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán và đánh giá giai đoạn của bệnh Hình ảnh từ CT không chỉ cho thấy khối u với các đặc điểm như hình cầu, bầu dục, bờ phẳng hoặc không đều, mà còn cung cấp thông tin chi tiết về tình trạng xẹp phổi, tràn dịch màng phổi, và hình ảnh phế quản hẹp Đặc biệt, gan và tuyến thượng thận là hai vị trí di căn thường gặp của ung thư phổi Vì vậy, việc thực hiện CT vùng ngực và bụng trên là tiêu chuẩn tối thiểu cần thiết để đánh giá bệnh nhân mới chẩn đoán ung thư phổi.
Chụp PET-CT (Positron Emission Tomography – Computed Tomography) là một kỹ thuật tiên tiến kết hợp giữa bức xạ positron và chụp cắt lớp vi tính, cho phép đánh giá mối quan hệ giữa kích thước và mức độ hoạt động của khối u thông qua mức hấp thụ phóng xạ Với độ nhạy và độ đặc hiệu đạt 85-90%, PET-CT được chỉ định trong việc chẩn đoán, xác định giai đoạn bệnh, phát hiện di căn, chẩn đoán tái phát và theo dõi đáp ứng điều trị trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN).
SPECT là một phương pháp chẩn đoán không xâm lấn, sử dụng đồng vị phát tia gamma (99m Tc MIBI) để thực hiện xạ hình Công cụ này có giá trị trong việc chẩn đoán và đánh giá di căn hạch trung thất, giúp xác định giai đoạn của ung thư phổi một cách chính xác hơn.
CT, giúp dựbáo khảnăng đáp ứng cũng nhƣ theo dõi đáp ứng hóa trị
MRI có ưu thế hơn CT trong việc đánh giá tình trạng xâm lấn vào màng tim, tim và các mạch máu lớn Nó cũng hiệu quả trong việc xác định mức độ chèn ép tủy sống do khối u và phát hiện di căn đến hệ thần kinh trung ương.
- Nội soi trung thất giúp đánh giá bản chất các hạch phì đại ở trung thất trước khi tiến hành phẫu thuật
Nội soi lồng ngực là phương pháp quan trọng để đánh giá các khối u mà không thể chẩn đoán chính xác qua nội soi phế quản hoặc sinh thiết xuyên thành ngực Phương pháp này cũng hỗ trợ trong việc sinh thiết các nốt đơn độc ngoại vi và xác định nguyên nhân gây tràn dịch màng phổi.
- Xạ hình xương, CT sọ não, MSCT toàn thân, siêu âm bụng: giúp đánh giá các di căn xa.
1.1.4.4 Xét nghiệm phân tích gen
Trong những năm gần đây, thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase của thụ thể EGFR như erlotinib và gefitinib đã được sử dụng để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) với hiệu quả tích cực Bệnh nhân thường có sự cải thiện rõ rệt, bao gồm giảm kích thước khối u, kéo dài thời gian sống và ít tác dụng phụ hơn so với phương pháp hóa trị hoặc xạ trị Tuy nhiên, mức độ đáp ứng với thuốc phụ thuộc vào sự hiện diện của đột biến trên gen EGFR, gen KRAS và một số biến đổi di truyền khác như phức hợp chuyển đoạn ALK Do đó, việc xét nghiệm xác định tình trạng các gen này là cần thiết trước khi tiến hành điều trị.
Hiện nay, nhiều kỹ thuật sinh học phân tử đã được phát triển để xác định đột biến gen EGFR, dựa trên tỷ lệ tế bào ung thư trong mô phân tích Một số kỹ thuật tiêu biểu bao gồm giải trình tự gen, phân tích đa hình thái chiều dài phân đoạn giới hạn (PCR-RFLP), phân tích cấu trúc đa hình thái chuỗi đơn, real-time PCR dựa trên công nghệ Scorpion-ARMS, real-time PCR sử dụng đoạn dò TaqMan, sắc ký lỏng cao áp biến tính một phần và kỹ thuật SMAP.
Điề u tr ị
Điều trị UTPKTBN được chỉ định dựa trên giai đoạn bệnh, chức năng hô hấp và tình trạng sức khỏe tổng quát của bệnh nhân Các phương pháp điều trị chính bao gồm phẫu thuật, tia xạ và hóa trị.
Phẫu thuật là phương pháp điều trị hiệu quả nhất cho ung thư giai đoạn sớm, nhưng chỉ khoảng 25% bệnh nhân đến viện khi khối u còn nhỏ và có thể phẫu thuật Đối với ung thư giai đoạn III, vai trò của phẫu thuật vẫn đang được thảo luận, trong khi bệnh nhân giai đoạn IV không còn đủ điều kiện phẫu thuật Hóa trị bổ trợ sau mổ đã được chứng minh là cải thiện tiên lượng sống, đặc biệt cho bệnh nhân giai đoạn IIIA có tình trạng sức khỏe tốt.
Xạ trị nhằm mục đích ngăn chặn sự phát triển của khối u, giảm đau và khó thở cho bệnh nhân, đồng thời tiêu diệt các tế bào ác tính còn sót lại sau phẫu thuật hoặc hạch di căn ở trung thất Trong giai đoạn sớm (I, II), xạ trị đơn thuần được chỉ định cho bệnh nhân không đủ điều kiện phẫu thuật do chức năng hô hấp kém, tình trạng sức khỏe yếu, hoặc nhiều bệnh lý phối hợp Mặc dù xạ trị có thể giảm nguy cơ tái phát tại chỗ, nhưng không cải thiện thời gian sống của bệnh nhân.
Hóa trị là một phần quan trọng trong quá trình điều trị đa trị liệu cho bệnh nhân UTPKTBN tiến triển, với nhiều nghiên cứu lâm sàng khẳng định hiệu quả của phương pháp này Liệu pháp kết hợp hai loại thuốc cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn (26% so với 13%) và cải thiện thời gian sống một năm (35% so với 30%) Việc thêm một hóa chất độc tế bào thứ ba có thể làm tăng độc tính mà không cải thiện đáng kể tỷ lệ đáp ứng hay thời gian sống, vì vậy hóa trị hai thuốc trở nên phổ biến hơn Gần đây, các thuốc ức chế tyrosine kinase của thụ thể EGFR như erlotinib và gefitinib đã được sử dụng trong điều trị UTPKTBN, mang lại hiệu quả cao mà không gây độc tính lũy hay ức chế tủy như các phác đồ hóa trị truyền thống.
Tiên lƣợ ng
Tiên lượng ung thư tuyến tiền liệt (UTP) phụ thuộc vào nhiều yếu tố như giai đoạn phát hiện, kích thước và mức độ khu trú của khối u, loại ung thư, cũng như thể trạng của bệnh nhân UTP tiến triển (UTPTBN) thường có tiên lượng không tốt, với chỉ 5-10% bệnh nhân sống trên 5 năm sau khi phát hiện Ngược lại, UTP không tiến triển (UTPKTBN) có tiên lượng khả quan hơn nếu được phát hiện sớm và phẫu thuật để loại bỏ hoàn toàn khối u, kết hợp với các phương pháp trị liệu khác Tỷ lệ bệnh nhân sống trên 5 năm có thể đạt mức cao hơn đáng kể trong trường hợp này.
Khoảng 50% trường hợp ung thư được phát hiện muộn có tiên lượng không tốt, với chỉ khoảng 3-5% bệnh nhân sống trên 5 năm sau khi chẩn đoán.
VAI TRÕ CỦA CON ĐƯỜNG TÍN HIỆU EGFR TRONG CƠ CHẾ
Th ụ th ể y ế u t ố phát triể n bi ểu mô
EGFR, hay còn gọi là nhóm protein thụ thể màng tế bào, được phát hiện lần đầu bởi Carpenter và cộng sự vào năm 1978, bao gồm bốn thành viên chính: EGFR (HER1/ErbB1), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) và HER4 (ErbB4) Những protein này đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh các quá trình sinh trưởng, phát triển, trao đổi chất và chức năng sinh lý của tế bào.
Protein EGFR có hoạt tính tyrosine kinase và đóng vai trò quan trọng trong con đường tín hiệu tyrosine kinase của tế bào Phân tử EGFR bao gồm một vùng gắn kết các phối tử nằm ngoài màng tế bào, một vùng xuyên màng và một vùng nội bào Phần ngoài màng của EGFR nặng khoảng 100 kDa, chứa hai vùng giàu cystein để gắn kết các phối tử Vùng xuyên màng có trọng lượng khoảng 3 kDa, tập trung tại vùng phân cực phospholipid của màng tế bào.
Phần trong tế bào trọng lƣợng khoảng 60 kDa là protein kinase với đuôi tận cùng carboxyl là nơi xảy ra phản ứng tựphosphoryl hóa của EGFR
Hình 1.2.Các con đường truyền tín hiệu nội bào khởi nguồn từ EGFR [38]
Hoạt động của EGFR kích thích nhiều con đường tín hiệu nội bào phức tạp, được điều hòa bởi sự hiện diện của phối tử đặc hiệu Hai con đường tín hiệu chính được kích hoạt bởi EGFR là RAS/RAF/MEK/ERK và PI3K/AKT Ngoài ra, còn có sự tham gia của Src tyrosine kinase, PLCγ và PKC trong quá trình này.
Ngay sau khi được kích hoạt, vùng nội bào của EGFR tự phosphoryl hóa, khởi động một chuỗi tín hiệu lan tỏa trong tế bào Điều này dẫn đến sự gia tăng mạch máu, di căn, ức chế quá trình chết theo chương trình, kích thích phân bào và các con đường truyền tín hiệu phiên mã.
Trong tế bào bình thường, EGFR đóng vai trò quan trọng trong việc kích thích quá trình tăng sinh và biệt hóa tế bào Tuy nhiên, khi EGFR bị hoạt hóa quá mức mà không cần phối tử, điều này có thể dẫn đến sự tăng sinh bất thường và chuyển dạng ác tính của tế bào Nhiều cơ chế khác nhau có thể gây ra hoạt động bất thường của EGFR, ảnh hưởng đến chức năng của tế bào.
EGFR giữ vai trò then chốt trong con đường tín hiệu tyrosine kinase của các tế bào biểu mô, ảnh hưởng đến sự phát triển của nhiều loại ung thư biểu mô ở người, bao gồm ung thư biểu mô tế bào vảy đầu cổ, ung thư đại trực tràng, ung thư vú và ung thư tụy Với vị trí quan trọng này, EGFR đã trở thành mục tiêu tiềm năng cho các thế hệ thuốc mới trong điều trị ung thư.
Độ t bi ế n gen EGFR
Gen EGFR, nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể số 7 tại locus 7p12, là một proto-oncogen dài 110 kb với 28 exon Đột biến gen EGFR xảy ra sớm và có tỷ lệ cao trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) Tất cả các đột biến gây hoạt hóa EGFR đều nằm trong vùng bám adenosine triphosphate (ATP) của thụ thể tyrosine kinase, đồng thời là vị trí tương tác của các thuốc ức chế tyrosine kinase của EGFR (EGFR TKIs) Các đột biến này thuộc bốn exon.
Đột biến mã hóa vùng tyrosine kinase trong gen EGFR từ 18-21 khiến protein EGFR luôn ở trạng thái hoạt hóa mà không cần phối tử, điều này làm tăng sự nhạy cảm của khối u hoặc giúp kháng lại các EGFR TKIs Các đột biến này được phân loại thành ba nhóm, trong đó hai nhóm I và II chủ yếu làm tăng tính nhạy cảm của khối u đối với EGFR TKIs.
Nhóm I bao gồm các đột biến xóa đoạn ở exon 19, với kiểu đột biến phổ biến nhất là đột biến LREA, chiếm khoảng 44% Đột biến này xảy ra từ vị trí acid amin 747 (leucine) đến vị trí 749 (acid glutamic).
- Nhóm II gồm các đột biến thay thế một nucleotid làm thay đổi acid amin ở exon 18 và 21 Đột biến điểm thường gặp nhất (khoảng 41%) là đột
(G719S), thành alanine (G719A) hoặc thành cysteine (G719C) chiếm 4%; một sốđột biến vô nghĩa khác chiếm 6%
Nhóm III (5%) bao gồm các đột biến lặp đoạn, thêm đoạn và đột biến điểm tại exon 20 của gen EGFR, nơi chứa nhiều đột biến khiến tế bào UTP kháng thuốc điều trị đích như T790M, V769L và S768I Gần đây, các nhà khoa học đã phát hiện một ngoại lệ, đó là một đột biến thêm 4 acid amin tại exon 20.
A763_Y764insFQEA, lại làm tăng tính nhạy cảm của tế bào UTP với thuốc điều trịđích [40]
Hình 1.3 Các dạng đột biến gen EGFR quyết định tính đáp ứng với
Đến nay, nhiều bằng chứng cho thấy trạng thái cân bằng "tắt-mở" của hoạt tính tyrosine kinase-EGFR bị ảnh hưởng mạnh mẽ bởi đột biến gen Các phân tích động học đã chỉ ra rằng đột biến thuộc hai nhóm I và II có tác động đáng kể đến hoạt động này.
Đột biến làm tăng hệ số phân li Km của ATP với EGFR và giảm hệ số phân li Km của EGFR TKIs so với trạng thái bình thường Những đột biến này làm giảm ái lực của EGFR với ATP, giúp EGFR TKIs không cần cạnh tranh tại vị trí tương tác với thụ thể, từ đó làm cho thụ thể trở nên nhạy cảm đặc biệt với các thuốc này.
Khoảng 10 - 60% bệnh nhân UTPKTBN có đột biến ở exon 18-21 của gen EGFR Các đột biến này tạo ra protein EGFR có ái lực mạnh với thuốc điều trị đích, do đó, bệnh nhân UTPKTBN mang đột biến gen EGFR thường đáp ứng tốt với thuốc điều trịđích [43] Đột biến gen EGFR chiếm tỷ lệ cao ở nhóm người không hút thuốc lá, ở nhóm ung thư biểu mô tuyến so với các phân nhóm mô bệnh học khác của UTPKTBN, ở nữ giới so với nam giới và ởnhóm bệnh nhân Đông Á so với các chủng tộc khác [44], [45].
Các b i ến đổ i ở c ấp độ phân tử c ủ a con đường tín hiệ u EGFR
Gen RAS, bao gồm HRAS, NRAS và KRAS, có tỷ lệ đột biến cao trong các bệnh ung thư ở người Trong ung thư tuyến tụy, KRAS là một trong những oncogenes thường xuyên bị đột biến.
(khoảng 15-25%) với chủ yếu là dạng đột biến thay thế một nucleotid tại codon 12 và 13 [5]
Gen KRAS mã hóa cho protein KRAS, đóng vai trò quan trọng trong việc truyền tín hiệu nội bào từ EGFR Protein này có hoạt tính serine/threonine kinase, giúp truyền tín hiệu từ các thụ thể bề mặt tế bào tới các mục tiêu nội bào thông qua các dòng thác tín hiệu Protein RAS hoạt động thông qua sự cân bằng giữa phức hợp RAS-GTP (được kích hoạt) và phức hợp RAS-GDP (bị bất hoạt) Sự kích hoạt protein RAS diễn ra nhờ yếu tố chuyển nucleotid guanine (GEFs), trong khi tín hiệu bị ức chế khi phức hợp RAS-GTP bị thủy phân thành RAS-GDP bởi các protein hoạt hóa GTPase (GAPs) Ở điều kiện sinh lý, nồng độ RAS-GTP được kiểm soát chặt chẽ nhờ sự phối hợp của GEFs và GAPs.
Gen KRAS bị đột biến tạo ra các protein RAS mới có khả năng kháng lại hoạt tính GTPase của GAPs Kết quả là, các protein RAS đột biến này luôn duy trì trạng thái hoạt hóa RAS-GTP Điều này khác biệt hoàn toàn so với các protein RAS bình thường.
RAS lành tính thường bị bất hoạt sau một thời gian ngắn, trong khi các protein RAS đột biến có khả năng kích hoạt vĩnh viễn các con đường truyền tín hiệu MEK-ERK và PI3K/AKT, bất kể có sự hoạt hóa của thụ thể EGFR hay không Điều này giải thích tại sao các liệu pháp điều trị nhắm vào EGFR trở nên vô tác dụng khi gen KRAS bị đột biến, vì lúc này protein RAS không còn phụ thuộc vào EGFR Nghiên cứu của Lievre và cộng sự đã chỉ ra mối liên hệ giữa đột biến gen KRAS và sự đề kháng của khối u với thuốc ức chế EGFR Kết quả này được củng cố bởi nghiên cứu của Benvenuti và cộng sự, khi họ chuyển nhiễm gen KRAS đột biến (G12V) vào dòng tế bào ung thư đại trực tràng DiFi và nhận thấy tế bào này kháng lại cetuximab, một loại kháng thể đơn dòng chống EGFR.
Cho đến nay, có hơn 3000 đột biến điểm trên gen KRAS đã đƣợc công bố Trong đó, đột biến thường gặp nhất là đột biến thay thế nucleotid ở codon
12 (chiếm 82%) và codon 13 (chiếm 17%) ở exon 2 gen KRAS [52], [53],
Đột biến tại codon 12 và 13 có vai trò quan trọng trong sự tiến triển của ung thư và làm tăng nguy cơ kháng thuốc ức chế.
EGFR của khối u [48], [49] Đột biến tại những vị trí khác nhƣ codon 61 và
146 cũng đã được báo cáo nhưng chiếm tỉ lệ nhỏ và ảnh hưởng của những dạng đột biến này lên lâm sàng chƣa đƣợc làm sáng tỏ
Đột biến gen KRAS đóng vai trò quan trọng trong sự phát sinh ung thư, với tần suất khoảng 15-25% ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN), chủ yếu ở nhóm ung thư biểu mô tuyến Khác với đột biến gen EGFR thường gặp ở người châu Á không hút thuốc, đột biến KRAS phổ biến hơn ở người da trắng và những người có tiền sử hút thuốc lá lâu năm Đột biến này gây kích hoạt vĩnh viễn RAS, góp phần vào quá trình phát triển của ung thư.
Các tế bào tăng sinh và phát tri ển bình thườ ng
Rối loạn các quá trình tăng sinh, phát triển, biệt hóa củ a t ế bào
KRAS hiện diện ở 26% bệnh nhân UTPKTBN có tiền sử hút thuốc lá và chỉ xuất hiện khoảng 6% ở những bệnh nhân không hút thuốc lá [56]
BRAF là phân tử điều hòa hạ nguồn KRAS (Hình 1.2), có khảnăng kích hoạt con đường tín hiệu MAP Đột biến BRAF hiện diện ở khoảng 1-3%
UTPKTBN và bệnh nhân thường xuyên hút thuốc lá, đồng thời có mô bệnh học thể biểu mô tuyến Có giả thuyết cho rằng đột biến BRAF có thể là một trong những cơ chế gây kháng với EGFR TKIs.
1.2.3.3 Nh ữ ng bi ến đổ i PIK3CA, AKT1, PTEN
PIK3CA mã hóa cho phosphatidyl 3-kinase (PI3K), một yếu tố quan trọng trong việc điều hòa sự sống tế bào AKT1 nhận tín hiệu từ PI3K, trong khi PTEN ức chế AKT qua quá trình khử phosphoryl hóa Các biến đổi sinh khối u liên quan đến đột biến tăng hoạt động của PIK3CA và AKT1, đồng thời mất chức năng của PTEN Những biến đổi này thường thấy ở bệnh nhân UTPKTBN thể biểu mô vảy, đặc biệt là những người có thói quen hút thuốc lá.
Trong một nghiên cứu trên 552 mẫu mô UTPKTBN, tỉ lệ đột biến tăng hoạt PIK3CA là 4%, không phát hiện đột biến AKT1 Nghiên cứu của Malanga cho thấy trong 50 mẫu mô ung thư biểu mô vảy, đột biến AKT chiếm 6% Dự án Bản đồ gen ung thư (The Cancer Genome Atlas) phân tích 178 mẫu mô ung thư biểu mô vảy, ghi nhận tỉ lệ đột biến PIK3CA, AKT1 và PTEN lần lượt là 16%, 20% và 15% Đặc biệt, đột biến PIK3CA được coi là một trong những cơ chế gây kháng EGFR TKIs ở bệnh nhân có đột biến EGFR.
Gen MAP2K1 mã hóa protein MEK1, một phần quan trọng trong con đường tín hiệu MAP và là chất điều hòa chính của sự tăng sinh tế bào Đột biến MEK1 xuất hiện với tần suất khoảng 1% trong các trường hợp ung thư biểu mô tuyến Hiệu quả lâm sàng của các chất ức chế MEK1 vẫn đang được nghiên cứu.
Hi ệ u qu ả điề u tr ị c ủa các chấ t ứ c ch ế tyrosine kinase c ủ a EGFR
1.2.4.1 Các kháng thể đơn dòng kháng EGFR
Các kháng thể đơn dòng như cetuximab và pantuximab có vai trò quan trọng trong việc ngăn chặn sự gắn kết của các phối tử nội sinh với phần ngoại bào của EGFR.
Cetuximab chủ yếu đƣợc sử dụng đơn trị liệu hoặc kết hợp trong UTĐTT
Cetuximab, khi kết hợp với hóa trị truyền thống, đã cho thấy hiệu quả tích cực ở bệnh nhân ung thư biểu mô vảy đầu cổ có biểu lộ EGFR Nghiên cứu pha III FLEX đã chứng minh rằng liệu pháp kết hợp cetuximab và hóa chất truyền thống cải thiện thời gian sống cho bệnh nhân có mức biểu lộ EGFR cao, đặc biệt là ở những bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến.
1.2.4.2 Các chấ t EGFR TKIs d ạng phân tử nh ỏ
TKIs dạng phân tử nhỏ là các phân tử tổng hợp có trọng lượng phân tử thấp, chủ yếu từ nhóm quinazoline, giúp ngăn chặn vị trí gắn kết magnesium-ATP của tyrosine kinase nội bào Điều này làm giảm ái lực của EGFR và phối tử, từ đó ngăn chặn sự tự phosphoryl hóa của EGFR cùng các con đường tín hiệu xuôi dòng Các thuốc gefitinib và erlotinib thuộc nhóm này có đặc tính đặc hiệu cho EGFR.
Hình 1.5 Cấu trúc của gefitinib và erlotinib
Hiệu quảđơn trịbước 2 của EGFR TKIs
Nghiên cứu lâm sàng pha II về gefitinib đơn trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn, sau khi thất bại với hóa trị platinum-docetaxel, đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng lâm sàng đạt 10-15% theo tiêu chuẩn RECIST Kết quả này đã dẫn đến việc FDA công nhận gefitinib là phương pháp điều trị bước 2 cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn vào tháng 05/2003.
Erlotinib được chỉ định trong điều trị bước 2 cho bệnh nhân UTPKTBN đã thất bại với hóa trị trước đó, với tỷ lệ đáp ứng khoảng 10% Nghiên cứu BR.21 cho thấy erlotinib cải thiện thời gian sống cho bệnh nhân giai đoạn cuối, với thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) là 2,2 tháng so với 1,8 tháng ở nhóm giả dược (HR 0,61; p