Đang tải... (xem toàn văn)
Bài viết Ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển với đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 trình bày khảo sát tỉ lệ đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 trên các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển; Khảo sát các phân nhóm của đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 đưa ra ứng dụng trong thực hành lâm sàng.
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TIẾN TRIỂN VỚI ĐỘT BIẾN EGFR CHÈN ĐOẠN EXON 20 Nguyễn Sơn Lam1 TÓM TẮT 57 Phần mở đầu: Đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 thuộc nhóm đột biến EGFR gặp đề kháng với thuốc TKIs hệ I - II III Ngày nay, có nhiều nghiên cứu khảo sát loại đột biến với thuốc TKIs Chúng tiến hành nghiên cứu với mục tiêu sau: a Khảo sát tỉ lệ đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển b Khảo sát phân nhóm đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 đưa ứng dụng thực hành lâm sàng Phương pháp nghiên cứu: Tiến cứu, thống kê mô tả cắt ngang Phân tích với phần mềm Excel 2013, phân tích hai bên với phép kiểm TTest, giá trị kiểm định với P < 0,05 Kết quả: Các phân nhóm đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 xuất vị trí thuộc quai Chelix: 761D (D761-E762 InsX): ca 762E: ca 763A (A763-Y764 InsX): ca 764Y (Y764V765 InsX): ca 765V (V765-M766 InsX): ca 766M: ca Các phân nhóm đột biến EGFR Exon 20 Insertion thuộc đoạn sau quai Chelix: 767A (A767-S768 InsX): ca 786S ThS.BS Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Sơn Lam Email: drnsl1963@gmail.com Ngày nhận bài: 01/8/2022 Ngày phản biện: 30/9/2022 Ngày chấp nhận đăng: 25/10/2022 (S768-V769 InsX): ca 769V (V769-D770 InsX): ca 770D (D770-N771 InsX): ca 771N (N771-P772 InsX): ca 772P (P772-H773 InsX): ca 773H (H773-V774 InsX): ca 774V (V774-C775 InsX): ca 775C: ca Kết luận: Đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 chiếm khoảng 10% số phân nhóm đột biến EGFR ung thư phổi khơng tế bào nhỏ tiến triển Trong đó, có nhiều phân nhóm nhỏ đột biến EGFR Exon 20 Insertion Do đó, cần sử dụng giải trình tự gen hệ xác định phân nhóm Hiện nay, có thuốc điều trị nhắm trúng đích cho tất phân nhóm đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 Từ khóa: Các loại đột biến EGFR, đột biến EGFR chèn đoạn exon 20, giải trình tự gen hệ SUMMARY ADVANCED NON SMALL CELL LUNG CANCER WITH EGFR EXON 20 INSERTION GENE MUTATION Background: The EGFR Exon 20 Inserton mutation is belongs to the group of rare EGFR mutations and that is resistant to TKIs generation I-II-III Today, there have been many studies investigating this mutation with new TKIs We conduct research with the following objectives: a Survey on the rate of EGFR Exon 20 Insertion mutations in patients with advanced NSCLC b Survey of subtypes of EGFR mutations Exon 20 Insertion offers applications in clinical practice 455 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 Methods: A prospective research, crosssectional descriptive statistics Analysis with Excel 2013 software, two - sided analysis with TTest, test value with P < 0.05 Results: Subtypes of the EGFR Exon 20 Insertion mutation occur at the C-helix loop: 761D (D761-E762 InsX): cases 762E: cases 763A (A763-Y764 InsX): case 764Y (Y764V765 InsX): cases 765V (V765-M766 InsX): cases 766M: case.Subtypes of the EGFR Exon 20 Insertion mutation occur at the following segment of the C-helix loop: 767A (A767-S768 InsX): cases 786S (S768-V769 InsX): case 769V (V769- D770 InsX): case 770D (D770-N771 InsX): case 771N (N771P772 InsX): case 772P (P772-H773 InsX): cases 773H (H773-V774 InsX): case 774V (V774-C775 InsX): case 775C: case Conclusions: EGFR mutations Exon 20 Insertion account for about 10% of the subtypes of EGFR mutations in advanced NSCLC In those, there are many smaller subtypes of the EGFR Exon 20 Insertion mutation Therefore, it is necessary to use NGS to identify these subgroups Currently, there are medecines to target all subtypes of EGFR Exon 20 Insertion mutation Keywords: EGFR gene mutations EGFR Exon 20 Insertion Next Generation Sequencing I PHẦN MỞ ĐẦU Đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 thuộc nhóm đột biến EGFR gặp đề kháng với thuốc TKIs hệ I - II - III Ngày nay, có nhiều nghiên cứu khảo sát loại đột biến với thuốc TKIs Chúng tiến hành nghiên cứu với mục tiêu sau: Khảo sát tỉ lệ đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 bệnh nhân ung thư 456 phổi không tế bào nhỏ tiến triển Khảo sát phân nhóm đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 đưa ứng dụng thực hành lâm sàng II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu, thống kê mô tả cắt ngang Sử dụng phần mềm phân tích kết Excel 2013, với giá trị xác định ý nghĩa thống kể < 0,05, phân tích giới hạn số liệu theo biến số hai đuôi đánh giá phép kiểm TTest 2.2 Đối tượng nghiên cứu 2.2.1 Thời gian tiến hành nghiên cứu: 01 năm (01/01/2021 - 31/12/2021) 2.2.2 Tiêu chuẩn thu nhận vào nghiên cứu: Tất các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) tiến triển (Giai đoạn IIIB IV) nhập bệnh viện Phạm Ngọc Thạch năm 2021 Bệnh nhân chưa điều trị đặc hiệu liệu pháp điều trị ung thư: hóa trị, liệu pháp nhắm trúng đích, xạ trị, liệu pháp miễn dịch… 2.2.3 Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu: Tất bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn từ I đến IIIA bệnh nhân điều trị đặc hiệu liệu pháp điều trị ung thư: hóa trị, liệu pháp nhắm trúng đích, xạ trị, liệu pháp miễn dịch… 2.3 Kỹ thuật thực chẩn đoán Chẩn đoán giải trình tự gen hệ mới: Trên hệ thống RNA-based Targeted NGS Ion GeneStudio S5 series Iontorrent Oncomine Primer Design ThermoFisher TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 Scientific[1,2,3] Với gen bao gồm: EGFR, KRAS, ALK, ROS1, BRAF, NRAS, RET, MET, PIK3CA, PTEN, STK11, MAP2K1, ERBB2, TP53, CTNNB1, FBX7, NOTCH1, FGFR1, FGFR2, SMAD4, DDR2 III KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Các số liệu tổng quát (41,65%) Kết giải trình tự gen hệ mới: Có phát biến đổi gen: 378 ca (76,06%) không phát biến đổi gen: 119 ca (23,94%) 3.2 Các ghi nhận khác 3.2.1 Phân phối loại mô học Phân phối loại mô học UTPKTBN nghiên cứu, cho thấy đa số loại Tổng số ca UTPKTBN thực chẩn đoán biến đổi gen nghiên cứu: 497 ca UTPKTBN tiến triển năm 2021 Tất ca nghiên cứu chẩn đốn lúc carcinơm tuyến (386 ca # 77,67%), cịn lại carcinơm tế bào gai (59 ca # 11,87%), carcinôm gai-tuyến (28 ca # 5,63%), carcinôm tế bào lớn (15 ca # 3,02%) nhập viện chưa điều trị đặc hiệu hóa trị, nhắm trúng đích, miễn dịch… Phân phối giới tính: Nam: 283 ca (56,94%) nữ: 214 ca (43,06%) Độ tuổi trung bình: 58,35 ± 6,89 tuổi Tình trạng hút thuốc lá: 207 ca carcinôm không xếp loại NOS (9 ca # 1,81) Số liệu tương tự thống kê khác giới[4,5,6,7] 3.2.2 Phân phối loại bệnh phẩm thực giải trình tự gen hệ Biểu đồ Phân phối loại bệnh phẩm thực giải trình tự gen hệ Các loại bệnh phẩm ghi nhận nghiên cứu, đa số sinh thiết nhỏ (sinh thiết phế quản, sinh thiết hướng dẫn CT-Scan…), tế bào học huyết tương Điều phù hợp với bệnh cảnh lâm sàng UTPKTBN tiến triển đa số khơng cịn khả phẫu thuật cắt bỏ khối u (Qua phẫu thuật nội soi lồng ngực VATs hay phẫu thuật cắt u qua mở lồng ngực)[9,11,15] 3.2.3 Phân phối loại biến đổi gen 457 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHỊNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 Biểu đồ Phân phối loại biến đổi gen ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển Phân phối biến đổi gen UTPKTBN tiến triển, qua nghiên cứu cho thấy đa số đột biến EGFR (203 ca # 41%) Kết tương đương với nghiên cứu khác giới, đặc biệt nghiên cứu Châu Á[8,9,10,11,12] 3.3 Đột biến gen EGFR Exon 20 Insertion 3.3.1 Các loại đột biến gen EGFR UTPKTBN tiến triển Biểu đồ Phân phối loại đột biến gen EGFR UTPKTBN tiến triển Tổng số ca bệnh UTPKTBN tiến triển có đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 riêng lẻ: 21 ca/203 ca (10,34%) Tỉ lệ tương đương với nghiên cứu khác Châu Á[9,13,17] cao nghiên cứu khác Châu Âu Mỹ[13,14,15,16] 3.3.2 Phân phối loại đột biến EGFR kết hợp 458 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 Biểu đồ Phân phối loại đột biến EGFR kết hợp Tổng số ca bệnh UTPKTBN có đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 kết hợp: ca/203 ca (2,96%) Với đột biến kết hợp đột biến chèn đoạn Exon 20 với đột biến nhạy thuốc (Exon 19 Deletion & Exon 21 L858R) đột biến gặp (Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q) Điều có khác biệt với kết khác giới[2,5,9,10,14] 3.3.3 Phân phối phân nhóm đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 Biểu đồ Phân phối phân nhóm đột biến EGFR Exon 20 Insertion 459 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 IV BÀN LUẬN Bảng So sánh tỉ lệ phát đột biến EGFR Exon 20 Insertion BV.PNT nghiên cứu khác giới Tỉ lệ phát đột Nghiên cứu biến EGFR chèn Trị số P đoạn Exon 20 Heather B & cộng (2021) 1,2% 0,01341 < 0,05 Seonggyu B & cộng (2019) 2,5% 0,01567 < 0,05 Fenfang W & cộng (2020) 2,7% 0,01693 < 0,05 Maria E A & cộng (2013) 1.2% 0,01341 < 0,05 Jordi R & cộng (2020) 2,2 - 3,8% 0,01349 - 0,02563 < 0,05 Laura P & cộng (2021) 1,7 - 4,1% 0,01579 - 0,03792 < 0,05 Huamao M L & cộng (2022) 0,6 - 1,0% 0,00581 - 0,00882 < 0,05 Tony S K M & cộng (2021) 4,1% 0,03792 < 0,05 Nghiên cứu BV PNT 5,43% Tỉ lệ đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 tổng số ca UTPKTBN: 27 ca/497 ca # 5,43% Tỉ lệ cao có ý nghĩa thống kê so với số nghiên cứu khác giới, với trị số P < 0,05[2,3,4,5,6,7,8,13,15] Bảng So sánh tỉ lệ phát đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 số ca có biểu đột biến EGFR chung BV Phạm Ngọc Thạch nghiên cứu khác giới Tỉ lệ phát đột biến EGFR Exon 20 Insertion Nghiên cứu Trị số P số ca có biểu đột biến EGFR chung Heather B & cộng (2021) 4% 0,00479 < 0,05 Seonggyu B & cộng (2019) 4% 0,00479 < 0,05 0,00479 (< 0,05) - 0,0588 Wenfeng F & cộng (2019) - 12% (# 0,05) Fenfang W & cộng (2020) 5% 0,00784 < 0,05 Maria E A & cộng (2013) 2,2% 0,00139 < 0,05 Jordi R & cộng (2020) - 7%% 0,00479 - 0,0156 < 0,05 Laura P & cộng (2021) - 10%% 0,00479 - 0,0385 < 0,05 Huamao M L & cộng (2022) 3,9 - 5,3% 0,00412 - 0,00693 < 0,05 Tony S K M & cộng (2021) 6,9% 0,00798 < 0,05 Nghiên cứu BV PNT 13,31% 460 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 Tổng số ca có diện đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 số ca đột biến EGFR dương tính: 27 ca/203 ca (13,31%) Như tỉ lệ phát đột biến chèn đoạn Exon 20 nghiên cứu BV Phạm Ngọc Thạch cao có ý nghĩa thống kê so với kết nghiên cứu khác giới, với trị số P < 0,05[2,3,4,5,6,7,8,13,15] Số ca EGFR chèn đoạn Exon 20 có phân nhóm thuộc quai C-helix: 13 ca/28 ca (46,43%), có nhạy cảm với TKIs nhóm I - II - III Do định điều trị bước cho phân nhóm này, tùy theo vị trí quai C-helix[1,9,10,11,12,13,14,17,18] Số ca EGFR chèn đoạn Exon 20 có phân nhóm ngồi C-helix: 15 ca/28 ca (53,57%), có nhạy với TKIs hệ (Amivantamab, Mobocertinib)[2,6,12,14,16] V KẾT LUẬN Đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 chiếm khoảng 10% số phân nhóm đột biến EGFR UTPKTN tiến triển Có nhiều phân nhóm nhỏ đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 Do đó, cần sử dụng kỹ thuật giải trình tự gen hệ để xác định phân nhóm Từ đó, có định điều trị nhắm trúng đích phù hợp Hiện nay, có thuốc điều trị nhắm trúng đích cho tất phân nhóm đột biến EGFR Exon 20 Insertion TÀI LIỆU THAM KHẢO Fenfang W, Chenghui L, Qihuan W, Hongyang L (2020) EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer Translational Cancer Respiration, 2020; (4):2982-2991 Geoffrey R O, Peter C L, Mizuki N, Suzanne E D, Neal I L, Mohit B, David M J, Bruce E J, and Pasi A J (2013) Natural History and Molecular Characteristics of Lung Cancers Harboring EGFR Exon 20 Insertions Journal of Thoracic Oncology, 2013;8: 179–184 Heather B, Helena E, Chris C, Naomi S, Parthiv M, Tracy L (2020) Epidemiological and clinical burden of EGFR Exon 20 insertion in advanced nonsmall cell lung cancer: A systematic literature review PLOS ONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0247620 , March 8, 2021 1-20 Huamao M L, Yu Y, Victoria C, Yanyu W, Sai-Hong I (2022) EGFR Testing Patterns and Detection of EGFR Exon 20 Insertions in the United States JTO Clinical and Research Reports, Vol No 3: 100285, 1-11 Jordi R, Lizza E L H, Andres F C, Benjamin B (2020) EGFR exon 20 insertions in advanced non-small cell lung cancer: A new history begins Cancer Treatment Reviews, 90 (2020) 102105 Keunchil P, Eric B H, Natasha B L, Paul M, Catherine A S, Nicolas G, Santiago V, Ji-Youn H, Sang-We K, Chee K L, Joshua K S, Alexander I S, Tsung-Ying Y, DongWan K, Ki Hyeong L, Rachel E S, Jose T, Koichi G, Jong-Seok L, James Chih-Hsin Y, Ramaswamy G, Joshua M B, Pilar G, Matthew G K, Karen L R, John X, Joshua C C, Nahor H-B, Amy R, Dawn M, Patricia L, Meena T, Roland E K, and Byoung C C (2021) Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study American Society of Clinical Oncology - Journal of Clinical Oncology, 171.252.188.051, 1-15 461 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 Laura P, Andrew D J, Simon V, Christopher P W, Amani A, Paul H H (2021) Tackling Drug Resistance in EGFR Exon 20 Insertion Mutant Lung Cancer Pharmacogenomics and Personalized Medicine, 2021:14 301-317 Maria E A, Khedoudja N, Jamie E C, Natasha R, Christopher L, Boris A R, Maureen F Z, Mark G K, and Marc L (2013) EGFR Exon 20 InsertionMutations in Lung Adenocarcinomas: Prevalence, Molecular Heterogeneity, and Clinicopathologic Characteristics American Association for Cancer Research - Mol Cancer Ther; 12(2) February 2013, 220-233 Pedro E N S V, Carol G, Hollis V, Andreas V, Masanori F, Deepa R, Paul A V, Ikei S K, Susumu S K, Daniel B C (2020) EGFR-A763_Y764insFQEA Is a Unique Exon 20 Insertion Mutation That Displays Sensitivity to Approved and InDevelopment Lung Cancer EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors JTO Clinical and Research Reports, Vol No 1-15 10 Roy S H, Lecia V S (2021) New Milestones and Changing Standards of Care in EGFRMutated NSCLC - Expanding the Benefits of Genomic Testing and EGFR-Targeted Therapy to Early-Stage Lung Cancer PeerView Update, October 22, 2021 11 Seonggyu B, Youjin K, Sung W L, Jang H C, Sehoon P, Jiyun L, Jong-Mu S, Yoon- 462 12 13 14 15 16 La C, Se-Hoon L, Jin S A, Keunchil P, Myung-Ju A (2019) Clinical Outcomes of EGFR Exon 20 Insertion Mutations in Advanced Non-small Cell Lung Cancer in Korea Cancer Res Treat 2019; 51(2):623631 Shannon S Z, Viola W Z (2021) Spotlight on Mobocertinib (TAK-788) in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertion Mutations Lung Cancer: Targets and Therapy, 2021:12 61– 65 Simon V and Paul H H (2019) Targeting EGFR exon 20 insertion mutations in nonsmall cell lung cancer Signal Transduction and Targeted Therapy, (2019) 4:5 Takeshi H, Masachika I, Makoto E, Yoshihiro M, Yasuharu N, Hiroyuki M, Shinji K (2021) Extensive functional evaluation of exon 20 insertion mutations of EGFR Lung Cancer, 152 (2021) 135-42 Tony S K Mok, Shirish M Gadgeel, Antonio Gassaro (2021) Targeting EGFR Exon 20 Insertion in NSCLC - Current and Future Prospects In ELCC 2021, Virtual Conference April, 2021 Wenfeng F, Yihua H, Shaodong H, Zhonghan Z, Minghui W, Jiadi G, Wenjing W, Honglin G, Kai W and Li Z (2019) EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer BMC Cancer, (2019) 19:595 ... loại đột biến EGFR kết hợp Tổng số ca bệnh UTPKTBN có đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 kết hợp: ca /203 ca (2,96%) Với đột biến kết hợp đột biến chèn đoạn Exon 20 với đột biến nhạy thuốc (Exon. .. loại đột biến gen EGFR UTPKTBN tiến triển Biểu đồ Phân phối loại đột biến gen EGFR UTPKTBN tiến triển Tổng số ca bệnh UTPKTBN tiến triển có đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 riêng lẻ: 21 ca /203 ... diện đột biến EGFR chèn đoạn Exon 20 số ca đột biến EGFR dương tính: 27 ca /203 ca (13,31%) Như tỉ lệ phát đột biến chèn đoạn Exon 20 nghiên cứu BV Phạm Ngọc Thạch cao có ý nghĩa thống kê so với