Xác định đột biến gen EGFR và gen KRAS quyết định tính đáp ứng thuốc trong điều trị bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ (tt)

48 755 3
Xác định đột biến gen EGFR và gen KRAS quyết định tính đáp ứng thuốc trong điều trị bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ (tt)

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

Thông tin tài liệu

1 Phần A: GIỚI THIỆU LUẬN ÁN ĐẶT VẤN ĐỀ Theo số liệu thống kê tình hình bệnh ung thư tồn giới Việt Nam, ung thư phổi đứng hàng đầu với số ca mắc tử vong cao hai giới 70% trường hợp ung thư phổi nước ta nhập viện bệnh vào giai đoạn tiến xa, khơng cịn khả phẫu thuật Lúc này, cịn tiến hành xạ trị hóa trị hiệu triệt khơng cao để lại nhiều tác dụng phụ cho người bệnh Trong năm gần đây, khoa học phát triển hệ thuốc có tên liệu pháp điều trị trúng đích (LPĐTTĐ) đem lại hiệu kháng ung thư cao tác dụng phụ Tuy vậy, khơng phải bệnh nhân đáp ứng tốt với thuốc điều trị đích hiệu thuốc cịn phụ thuộc vào tình trạng đột biến gen mã hóa protein nằm đường tín hiệu tế bào ung thư Số lượng bệnh nhân ung thư phổi ngày cao, cầu sử dụng LPĐTTĐ ngày cao nghiên cứu xác định đột biến gen làm tảng cho LPĐTTĐ nước ta hạn chế MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI Đề tài “Xác định đột biến gen EGFR gen KRAS định tính đáp ứng thuốc điều trị bệnh ung thƣ phổi không tế bào nhỏ” thực với mục tiêu sau : Xác định tỷ lệ đột biến gen EGFR gen KRAS định tính đáp ứng thuốc điều trị đích bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn Bước đầu đánh giá hiệu điều trị đích bước erlotinib bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn có đột biến gen EGFR TÍNH CẤP THIẾT, Ý NGHĨA THỰC TIỄN CỦA LUẬN ÁN LPĐTTĐ chứng minh có hiệu tốt cho bệnh nhân Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN), đặc biệt bệnh nhân có đột biến gen EGFR khơng có đột biến gen KRAS Tháng 06/2009, Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ thức đưa thơng báo bệnh nhân trước định dùng thuốc ức chế EGFR cần phải làm xét nghiệm tình trạng gen EGFR Tại Việt Nam, nhu cầu LPĐTTĐ cho bệnh nhân UTPKTBN ngày tăng, chưa có nghiên cứu khảo sát đột biến gen EGFR KRAS số lượng lớn bệnh nhân chưa có nghiên cứu hiệu điều trị đích dựa tình trạng đột biến hai gen người bệnh Do đó, nghiên cứu tần suất đột biến gen EGFR KRAS bệnh UTPKTBN hiệu điều trị đích nhóm bệnh nhân có đột biến gen EGFR hướng nghiên cứu quan tâm NHỮNG ĐĨNG GĨP MỚI CỦA LUẬN ÁN Tình trạng đột biến gen EGFR KRAS xác định hai kỹ thuật tiên tiến, giúp giảm tỷ lệ âm tính giả, cho kết xác tin cậy Nghiên cứu cung cấp sở ban đầu tần suất đột biến gen EGFR KRAS bệnh UTPKTBN giai đoạn muộn, hiệu điều trị erlotinib bước bệnh nhân có đột biến gen EGFR CẤU TRÚC CỦA LUẬN ÁN Ngoài phần đặt vấn đề, kết luận kiến nghị, luận án có chương: Chương 1: Tổng quan tài liệu 32 trang Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu 13 trang Chương 3: Kết nghiên cứu 36 trang Chương 4: Bàn luận 39 trang Luận án có 28 bảng, biểu đồ, sơ đồ, 42 hình, 10 phụ lục 184 tài liệu tham khảo (167 tiếng Anh, 17 tiếng Việt) Phần B: NỘI DUNG LUẬN ÁN CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Bệnh ung thƣ phổi không tế bào nhỏ Bệnh ung thư phổi chia làm hai nhóm UTPKTBN (80-85%) ung thư phổi tế bào nhỏ (15-20%) Ung thư phổi phát sinh tiếp xúc với yếu tố sinh ung thư nhạy cảm di truyền người bệnh Trong năm gần đây, nhiều biến đổi cấp độ phân tử chi phối việc phát sinh tiến triển khối ung thư phổi xác định Trong có đột biến gen EGFR gen KRAS chiếm tỷ lệ cao, cịn rối loạn khác gặp UTPKTBN chẩn đoán xác định giải phẫu bệnh, chủ yếu gồm phân nhóm: ung thư biểu mơ tuyến (40-60%), ung thư biểu mô vảy ung thư biểu mô tế bào lớn 1.2 Vai trị đƣờng tín hiệu EGFR EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) thụ thể yếu tố phát triển biểu mô, protein xuyên màng có khả tyrosine kinase kích hoạt đường tín hiệu nội bào tế bào biểu mơ phổi Thơng qua trục tín hiệu RAS/RAF PI3K/AKT, hoạt hóa bình thường EGFR chi phối tăng sinh tăng trưởng bình thường tế bào Khi trục tín hiệu bị kích hoạt bất thường liên tục đột biến gen EGFR KRAS làm tế bào chuyển dạng ác tính Đột biến gen EGFR liên quan đến tính đáp ứng với thuốc điều trị đích thuộc exon từ 18-21 gen EGFR chia làm nhóm Nhóm đột biến làm tăng tính nhạy cảm tế bào ung thư với thuốc điều trị đích gồm 85-90% đột biến xóa đoạn exon 19 đột biến điểm L858R exon 21 Nhóm đột biến gây kháng thuốc điều trị đích gồm chủ yếu đột biến chèn đoạn đột biến điểm T790M exon 20 Trong bệnh UTPKTBN, đột biến gen EGFR có tần suất cao nước Đơng Á, bệnh nhân nữ nhóm khơng hút thuốc phân nhóm cịn lại Đột biến codon 12 13 gen KRAS tạo protein KRAS đột biến có khả tự kích hoạt đường tín hiệu xi dịng mà khơng phụ thuộc vào hoạt hóa EGFR thượng nguồn Do đó, gen KRAS bị đột biến làm tác dụng thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase EGFR (EGFR TKIs) Ngược lại với EGFR, đột biến gen KRAS phổ biến bệnh nhân Âu Mỹ có hút thuốc Hiệu EGFR TKIs dạng phân tử nhỏ gefitinib erlotinib chứng minh qua nhiều thử nghiệm lâm sàng lớn IPASS, WJTOG3405, OPTIMAL, EURTAC…với tỷ lệ đáp ứng cao kéo dài thời gian sống thêm cho người bệnh so sánh với phác đồ hóa trị hai thuốc truyền thống, đặc biệt nhóm bệnh nhân có đột biến gen EGFR làm tăng tính nhạy cảm với EGFR TKIs 1.3 Các phƣơng pháp phát đột biến gen EGFR KRAS Kỹ thuật giải trình tự gen Kỹ thuật PCR-RFLP Kỹ thuật Scorpion ARMS Kỹ thuật Smart Amplification Process 1.4 Tình hình nghiên cứu đột biến gen EGFR, KRAS điều trị đích ung thƣ phổi khơng tế bào nhỏ Việt Nam Các nghiên cứu đột biến gen EGFR KRAS hiệu điều trị đích bệnh nhân UTPKTBN nước ta hạn chế, năm 2009 đến có 10 nghiên cứu Chưa có nghiên cứu kết hợp nhiều kỹ thuật với ưu điểm khác để tăng độ nhạy xác định đột biến Nghiên cứu PIONEER (2014) báo cáo tỷ lệ đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến Việt Nam 64,2% Chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu điều trị đích bước 1, dựa tảng kết xác định đột biến gen EGFR gen KRAS CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tƣơng nghiên cứu: gồm nhóm bệnh nhân: - 181 bệnh nhân xác định đột biến gen EGFR gen KRAS bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB/IV chẩn đốn, có mơ bệnh học thuộc ba loại ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô vảy ung thư biểu mô tế bào lớn - 61 bệnh nhân điều trị đích bước 1, lựa chọn từ 181 bệnh nhân xét nghiệm đột biến gen Các bệnh nhân không mang đột biến gen KRAS, mang đột biến EGFR làm tăng tính đáp ứng thuốc điều trị đích cơng bố 2.2 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang, mô tả loạt ca (xác định đột biến gen) nghiên cứu tiến cứu, có theo dõi dọc thời gian sống thêm (đánh giá hiệu điều trị) Thời gian nghiên cứu: từ 01/01/2012 đến hết 30/03/2014 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu: 2.3.1 Xác định đột biến gen EGFR KRAS: Mẫu mô sinh thiết đúc nến lựa chọn vùng tập trung tế bào ung thư DNA tách chiết tinh xylene phenol/chloroform Thực song song kỹ thuật giải trình tự gen Scorpion ARMS để xác định đột biến gen EGFR KRAS: - Kỹ thuật giải trình tự gen sử dụng BidDye Kit (Applied Biosystems), giải trình tự tự động máy ABI3700, phân tích phần mềm Seqscape (Applied Biosystems) Trình tự gen EGFR KRAS bệnh nhân đối chiếu với trình tự tham chiếu GenBank - Kỹ thuật Scorpion ARMS sử dụng EGFR PCR kit KRAS PCR kit (Quiagen) phát 29 loại đột biến gen EGFR loại đột biến gen KRAS phản ứng real-time PCR, độ nhạy alen đột biến/100 alen 2.3.2 Theo dõi hiệu điều trị erlotinib bước 1: Xác định tỷ lệ đáp ứng thực thể ORR (theo tiêu chuẩn RECIST v1.1), tỷ lệ đáp ứng toàn trạng (theo số Karnofsky) tháng Ghi nhận thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) thời gian sống thêm toàn thể (OS) bệnh nhân điều trị erlotinib bước Ghi nhận phân độ tác dụng phụ (nếu có) erlotinib theo tiêu chuẩn Đánh giá độc tính hóa chất Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (CTCAE v3.0) 2.4 Xử lý số liệu: Quản lý, phân tích thơng tin xử lý số liệu phần mềm SPSS 21.0 So sánh khác biệt nhóm test Chi bình phương Sử dụng phương pháp Kaplan-Meier để phân tích thời gian sống thêm Sử dụng test Logrank để so sánh thời gian sống thêm trung bình nhóm (với p

Ngày đăng: 08/01/2015, 11:51

Từ khóa liên quan

Tài liệu cùng người dùng

  • Đang cập nhật ...

Tài liệu liên quan