Đột biến gen KRAS không phát hiện trên bệnh nhân UTP thể tế bào nhỏ và xảy ra với tần suất khoảng 15-25% trên bệnh nhân UTPKTBN, trong đó
chủ yếu ởnhóm ung thƣ biểu mơ tuyến hơn là ung thƣ biểu mô vảy. Khác với
đột biến gen EGFR thƣờng đƣợc phát hiện ở ngƣời châu Á và không hút
thuốc lá (hút dƣới 100 bao trong suốt cuộc đời), đột biến gen KRAS lại xảy ra phổ biến ở ngƣời da trắng và hút thuốc lá lâu năm [5], [52], [55]. Một phân
Đột biến gen KRAS gây kích hoạt vĩnh viễn
RAS
Các tếbào tăng sinh và phát triển bình thƣờng
Rối loạn các quá trình
tăng sinh, phát triển, biệt hóa của tếbào
KRAS hiện diện ở 26% bệnh nhân UTPKTBN có tiền sử hút thuốc lá và chỉ
xuất hiện khoảng 6% ở những bệnh nhân không hút thuốc lá [56].
1.2.3.2. Đột biến BRAF
BRAF là phân tử điều hịa hạ nguồn KRAS (Hình 1.2), có khảnăng kích
hoạt con đƣờng tín hiệu MAP. Đột biến BRAF hiện diện ở khoảng 1-3%
UTPKTBN và bệnh nhân thƣờng có thói quen hút thuốc lá và mơ bệnh học thể biểu mô tuyến [57], [58], [59]. Đã có giả thuyết cho rằng đột biến BRAF
là một trong những cơ chếgây kháng EGFR TKIs [60].
1.2.3.3. Những biến đổi PIK3CA, AKT1, PTEN
PIK3CA mã hóa cho bán đơn vị của phosphatidyl 3-kinase (PI3K), một chất điều hòa sự sống tế bào ở nội bào. AKT1 nhận tín hiệu xi dịng từ
PI3K (Hình 1.2). PTEN ức chế AKT thơng qua khử phosphoryl hóa. Những biến đổi sinh khối u này bao gồm các đột biến làm tăng hoạt PIK3CA và AKT1, và mất chức năng của PTEN. Những biến đổi trên con đƣờng tín hiệu
PI3K thƣờng xuất hiện ở bệnh nhân UTPKTBN thể biểu mơ vảy và có thói quen hút thuốc lá [61], [62].
Trong 552 mẫu mô UTPKTBN đƣợc làm xét nghiệm gen, đột biến tăng
hoạt PIK3CA chiếm 4% (có cả ung thƣ biểu mơ tuyến và vảy), khơng có đột biến AKT1 [57]. Trong 50 mẫu mô ung thƣ biểu mô vảy trong nghiên cứu của
Malanga, đột biến AKT chiếm 6% [63]. Trong 178 mẫu mô ung thƣ biểu mô
vảy đƣợc phân tích bởi dự án Bản đồgen ung thƣ (The Cancer Genome Atlas),
tỷ lệđột biến PIK3CA, AKT1 và PTEN lần lƣợt là 16%, 20% và 15% [64].
Đột biến PIK3CA cũng đƣợc xem là một trong những cơ chế gây kháng EGFR TKIs ở những bệnh nhân có đột biến EGFR [65].
1.2.3.4. Đột biến MEK1
Gen MAP2K1 mã hóa protein MEK1, phân tử hạ nguồn của BRAF trong
con đƣờng tín hiệu MAP (Hình 1.2), là chất điều hịa trung tâm của sự tăng
sinh tế bào. Đột biến MEK1 có tần suất khoảng 1% các trƣờng hợp UTPKTBN thể biểu mô tuyến [7]. Hiệu quả lâm sàng của các chất ức chế
MEK1 vẫn đang đƣợc nghiên cứu.
1.2.4. Hiệu quả điều trị của các chất ức chế tyrosine kinase của EGFR
1.2.4.1. Các kháng thể đơn dòng kháng EGFR
Các kháng thể đơn dịng có vai trị ngăn chặn sự gắn kết của các phối tử
nội sinh với phần ngoại bào của EGFR gồm có cetuximab và pantuximab. Cetuximab chủ yếu đƣợc sử dụng đơn trị liệu hoặc kết hợp trong UTĐTT
[66], [67], [68], [69] và ung thƣ biểu mô vảy đầu cổdi căn [70], [71], có biểu lộ EGFR. Trong bệnh UTPKTBN, cetuximab kết hợp với hóa trị truyền thống
đã cho thấy lợi ích trên các bệnh nhân có đột biến EGFR [72],[73]. Nghiên
cứu pha III FLEX đã kết luận điều trị bƣớc 1 bộ đơi cetuximab và hóa chất truyền thống giúp cải thiện thời gian sống cho những bệnh nhân có mức biểu lộ EGFR cao (chẩn đốn bằng kỹ thuật hóa mơ miễn dịch), đặc biệt là những bệnh nhân ung thƣ biểu mô tuyến [73].
1.2.4.2. Các chất EGFR TKIs dạng phân tử nhỏ
TKIs dạng phân tử nhỏ là các phân tử tổng hợp có trọng lƣợng phân tử
thấp, có nguồn gốc từ nhóm quinazoline, có vai trị ngăn chặn vị trí gắn kết magnesium-ATP của vùng tyrosine kinase nội bào (làm giảm ái lực của
EGFR và phối tử), từ đó ngăn chặn sự tự phosphoryl hóa của EGFR và các con đƣờng tín hiệu xi dịng [74]. Nhóm gefitinib và erlotinib đặc hiệu cho