Hiệu quả và an toàn của pembrolizumab trong điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa và di căn xa

Pembrolizumab đã được áp dụng điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa và di căn xa tại Việt Nam từ năm 2018. Hiệu quả và an toàn của các phác đồ có pembrolizumab trong thực tế lâm sàng tại BV Ung Bướu ra sao là câu hỏi cần được trả lời sớm để có chiến lược áp dụng hợp lý hơn trong tương lai.

Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA PEMBROLIZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ BƯỚC UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN TIẾN XA VÀ DI CĂN XA NGUYỄN TUẤN KHÔI1, TRẦN NHƯ HƯNG VIỆT2, NGUYỄN TUẤN ANH2, LÊ THỊ NHIỀU1, TRẦN THỊ NGỌC MAI1, LÊ TRUNG1, PHAN ĐỖ PHƯƠNG THẢO1, NGUYỄN THÀNH ĐƯỢC1 TÓM TẮT Đặt vấn đề: Pembrolizumab áp dụng điều trị bước ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa di xa Việt Nam từ năm 2018 Hiệu an toàn phác đồ có pembrolizumab thực tế lâm sàng BV Ung Bướu câu hỏi cần trả lời sớm để có chiến lược áp dụng hợp lý tương lai Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá hiệu an toàn phác đồ có pembrolizumab Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn di tiến xa điều trị bước với pembrolizumab BV Ung Bướu TP HCM từ 2018 đến Phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu mô tả loạt ca Kết quả: Hồi cứu 12 ca, đó: pembrolizumab đơn trị, pembrolizumab kết hợp hóa trị, kết quả: đáp ứng: 9/12 ca Tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch: viêm phổi: 2/12 ca; cường giáp: 1/12 ca; tiểu đường type dẫn đến hôn mê: 1/12 ca phát kịp thời hồi phục Kết luận: Hiệu phác đồ có pembrolizumab cao tác dụng phụ nguy hiểm kiểm sốt ĐẶT VẤN ĐỀ Năm 2016 pembrolizumab FDA phê chuẩn để điều trị bước ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa di xa có PD-L1 ≥50% [EGFR (-) ALK (-)] dựa nghiên cứu KEYNOTE-024.[1] Năm 2018 pembrolizumab kết hợp với hóa trị FDA phê chuẩn để điều trị bước ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa di xa [EGFR (-) ALK (-)] bất chấp mức độ PD-L1 dựa nghiên cứu KEYNOTE-189 cho carcinoma không tế bào vảy[2] KEYNOTE-407[3] cho carcinoma tế bào vảy.[3] Mặc dù bệnh viện Ung Bướu điều trị pembrolizumab cho ung thư phổi không tế bào nhỏ Địa liên hệ: Nguyễn Tuấn Khôi Email: drnguyentuankhoi@gmail.com Bác sĩ Khoa Nội phổi, phụ khoa - Bệnh viện Ung Bướu TP HCM Bác sĩ Khoa Ngoại Lồng ngực Mạch máu - Bệnh viện Nhân Dân Gia Định 172 từ 2015 qua hai trường hợp nghiên cứu KEYNOTE-042[4] thức áp dụng vào thực tế lâm sàng bắt đầu vào năm 2018 thuốc lưu hành thức Việt Nam Khi áp dụng pembrolizumab vào thực tế lâm sàng để điều trị bước ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa di xa tuân theo hướng dẫn thực hành điều trị sau: Bệnh nhân phải xác định có EGFR (-) ALK (-) Sau định cách thức điều trị đơn trị hay phối hợp tùy thuộc vào mức độ PD-L1: PD-L1 ≥50%: Pembrolizumab đơn độc pembrolizumab kết hợp với hóa trị PD-L1 < 50% khơng biết: Pembrolizumab kết hợp với hóa trị Ngày nhận bài: 08/10/2020 Ngày phản biện: 03/11/2020 Ngày chấp nhận đăng: 05/11/2020 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol Đối với thuốc nói chung, chúng tơi cần có đánh giá bước đầu để xem hiệu độ an toàn thực tế điều trị để từ có chiến lược phù hợp định hướng cho nghiên cứu liên quan tương lai MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Đánh giá hiệu độ an tồn cách kiểm sốt an tồn phác đồ có Pembrolizumab ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân phải thỏa điều sau Được chẩn đốn ung thư phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa phẫu thuật, xạ trị giai đoạn di Nếu loại carcinoma khơng tế bào vảy bắt buộc phải xác định EGFR âm tính; tình trạng ALK khơng bắt buộc Phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu mô tả loạt ca Thống kê phương pháp chia tỉ lệ đơn giản KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm bệnh nhân Tất bệnh nhân nam giới, tuổi: 40 - 78 Xét nghiệm EGFR ALK theo giải phẫu bệnh Có 7/12 bệnh nhân carcinoma tuyến, 6/7 xác định tình trạng EGFR âm tính, bệnh nhân xét nghiệm EGFR 4/7 bệnh nhân xét nghiệm ALK âm tính; 2/7 khơng xét nghiệm ALK Có 1/12 bệnh nhân carcinoma khơng biệt hóa có ALK EGFR âm tính Xét nghiệm PD-L1 8/12 bệnh nhân xét nghiệm PD-L1, 5/12 có PD-L1 >50% BN Tuổi GPB Giai đoạn PDL-1 EGFR ALK 001 69 SCC IV(phổi) >50% Âm tính khơng XN 002 59 ACC IV (phổi) khơng XN Âm tính khơng XN 003 70 SCC IV (màng phổi) khơng XN Âm tính khơng XN 004 78 SCC IIIB không XN khôngXN không XN 005 50 ACC IV (xương) >50% Âm tính Âm tính 006 40 ACC IV(gan) 10% Âm tính khơng XN 007 51 ACC IIIc 70% khôngXN không XN 008 62 ACC IV (phổi) 5% Âm tính Âm tính 009 64 SCC IV (não) >60% Âm tính Âm tính 010 65 ACC IV (phần mềm) 60% Âm tính khơng XN 011 75 ACC IV (màng phổi, xương ) khơng XN Âm tính Âm tính 012 62 UCC tái phát Âm tính Âm tính Âm tính BN= bệnh nhân; GPB= giải phẫu bệnh; SCC= carcinoma tế bào vảy ACC= carcinoma tế bào tuyến; UCC= carcinoma khơng biệt hóa; XN= xét nghiệm Phác đồ điều trị 4/12 điều trị phác đồ pembrolizumab đơn trị 8/12 bệnh nhân điều trị với phác đồ pembrolizumab kết hợp hóa trị, kết hợp với phác đồ pemetrexed/carboplatin: 7/12, kết hợp với phác đồ paclitaxel/carboplatin 1/12 bệnh nhân 173 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol Bệnh nhân 005 điều trị pembrolizumab đến chu kỳ tạm ngưng để chuyển sang phác đồ hóa trị pemetrexed/carboplatin x chu kỳ tiếp tục với điều trị pembrolizumab/ pemetrexed/ carboplatin BN PDL-1 001 >50% PHÁC ĐỒ Pembrolizumab DỰA TRÊN N/C K024 010 60% Pembrolizumab K024 009 >60% Pembrolizumab K024 005 >50% Pembrolizumab pembro/HT 007 70% Pembrolizumab/carboplatin/pemetrexed K189 002 Không thử Pembrolizumab /carboplatin/pemetrexed K189 004 Không thử Pembrolizumab/carboplatin/pemetrexed K189 006 10% Pembrolizumab/carboplatin/pemetrexed K189 008 5% Pembrolizumab/carboplatin/pemetrexed K189 011 Không thử Pembro/carboplatin/pemetrexed K189 012 Âm tính Pembro/carboplatin/pemetrexed K189 003 Khơng thử Pembro/carboplatin/paclitaxel K407 K024/K189 Số chu kỳ điều trị Đáp ứng điều trị Tỉ lệ đáp ứng: 9/12 bệnh nhân đáp ứng phần, 2/12 bệnh nhân bệnh không đổi, 1/12 bệnh nhân bệnh tiến triển Mức độ đáp ứng: Chúng đánh giá đáp ứng kích thước bướu vào thời điểm đáp ứng tốt lập thành bảng biểu diễn sau: 174 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol Biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch Tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch Viêm phổi: 2/12 ca Sau chu kỳ Độ Điều trị Gián đoạn Hồi phục Ca thứ methylprenisolone tuần ngày Ca thứ 13 methylprenisolone tuần ngày Cường giáp: 1/12 ca xảy sau chu kỳ 3, không triệu chứng lâm sàng, điều trị với thyrozole không gián đoạn điều trị Cũng bệnh nhân này, sau chu kỳ bệnh nhân đột ngột hôn mê, đường huyết tăng cao phải nhập cấp cứu điều trị insulin Bệnh nhân hồi phục sau hôn mê đường huyết bình thường sau ngày điều trị Gián đoạn điều trị tháng BÀN LUẬN Đặc điểm bệnh nhân Vấn đề xét nghiệm EGFR ALK trước định điều trị với pembrolizumab Điều kiện để điều trị với phác đồ có pembrolizumab phải xác định EGFR âm tính ALK âm tính cho bệnh nhân có giải phẫu bệnh carcinoma khơng tế bào vảy Lý do? Trong nghiên cứu KEYNOTE-024[1] KEYNOTE-189[2] bệnh nhân có EGFR (+) ALK(+) bị loại trừ nghiên cứu trước (KEYNOTE-010[4] KEYNOTE-001) cho thấy pembrolizumab có hiệu thấp nhóm thuốc EGFR TKI ALK TKI lại có hiệu điều trị tốt phân nhóm bệnh nhân Tuy nhiên nghiên cứu có 1/8 bệnh nhân khơng xác định tình trạng EGFR 3/8 bệnh nhân khơng xác định tình trạng ALK không đủ bệnh phẩm để tiếp tục xét nghiệm Nếu không xét nghiệm EGFR trước điều trị pembrolizumab, xác xuất thất bại cao (khoảng 64% bệnh nhân Việt Nam có EGFR dương tính[5]) Do chúng tơi khuyến cáo bắt buộc phải xét nghiệm EGFR trước điều trị pembrolizumab Nghiên cứu ghi nhận 4/8 bệnh nhân không xét nghiệm ALK Lý do: vào thời điểm cách năm, việc xét nghiệm ALK chưa có sẵn nhiều trung tâm Tuy nhiên, tỉ lệ ALK dương tính < 5% nên việc khơng xét nghiệm ALK trước điều trị pembrolizumab đưa đến thất bại so với không xét nghiệm EGFR Tuy nhiên, việc xét nghiệm ALK bệnh viện Ung Bướu dễ dàng giá không cao khuyến cáo nên xét nghiệm cho tất bệnh nhân có giải phẫu bệnh carcinoma khơng tế bào vảy Vấn đề xét nghiệm PD-L1 Sau xác định tình trạng âm tính EGFR ALK, việc xác định PD-L1 cần thiết để lựa chọn cách thức điều trị pembrolizumab PD-L1 ≥50%: Pembrolizumab đơn độc pembrolizumab kết hợp với hóa trị PD-L1 < 50% khơng biết: Pembrolizumab kết hợp với hóa trị Nghiên cứu có 8/12 ca xét nghiệm PD-L1; 5/12 ca có PD-L1 >50% Trong ca có ca điều trị đơn độc pembrolizumab, ca điều trị kết hợp với hóa trị Mặc dù bệnh nhân có PD-L1 ≥50% dùng pembrolizumab đơn trị (KEYNOTE-024) kết hợp với hóa trị (KEYNOTE-189 KEYNOTE-407) Các liệu từ nghiên cứu cho thấy PFS nghiên cứu kết hợp tốt trị Tuy nhiên bất lợi dùng kết hợp là: Tác dụng phụ nhiều làm giảm chất lượng sống Nếu bệnh tiến triển, bệnh nhân khơng có hội điều trị bước phác đồ hóa trị có platin trường hợp đơn trị pembrolizumab Chính thực hành lâm sàng thường đơn trị pembrolizumab cho trường hợp PD-L1 ≥50% điều trị kết hợp với hóa trị bệnh nhân có triệu chứng nặng cần phải có đáp ứng sớm Trong nghiên cứu có bệnh 007 có PD-L1 ≥70% điều trị kết hợp với chu kỳ Singapore nên chúng tơi khơng rõ tình trạng ban đầu theo hỏi bệnh cho thấy, lúc khởi đầu điều trị, bệnh nhân khó thở, bướu lại trung tâm nên việc kết hợp điều trị cần thiết để có đáp ứng tốt Số chu kỳ điều trị 175 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol Nghiên cứu có 1/12 bệnh nhân đạt 35 chu kỳ kết thúc điều trị theo khuyến cáo chuyển sang theo dõi 10/12 ca tiếp tục điều trị Điều cho thấy pembrolizumab đơn trị hay kết hợp dung nạp tốt cho bệnh nhân hứa hẹn có thời gian trì đáp ứng (DoR) lâu dài Biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch Các thuốc thuộc nhóm ức chế PD-1 ức chế PD-1 làm cho hệ thống miễn dịch bị hoạt hóa mức gây nên phản ứng nhiều quan giống bệnh tự miễn Viêm phổi Nghiên cứu ghi nhận trường hợp viêm phổi với triệu chứng ho khó thở Thời điểm phát lúc bệnh nhân tái khám chuẩn bị cho chu kỳ khitrước - ngày có triệu chứng Triệu chứng ho khó thở là triệu chứng bệnh ung thư phổi nên dễ làm cho bác sĩ bỏ qua không tìm cách xác định nguyên nhân viêm phổi Thời điểm bắt đầu viêm phổi lúc bệnh nhân khơng có bệnh viện Do việc chẩn đoán viêm phổi khó khan, dễ bỏ qua chẩn đốn trễ Do việc thơng tin trước cho bệnh nhân tác dụng phụ xảy cần thiết Chẩn đoán xác định viêm phổi pembrolizumab dựa CT ngực 2/12 ca Điều trị với methylprednisone uống, noại trú hồi phục nhanh sau - ngày Cho thấy việc xử trí viêm phổi hiệu dễ dàng Tiểu đường type-1 Nghiên cứu ghi nhận 1/12 ca bị tiểu đường type-1 với triệu chứng hôn mê với glucose/máu 43mmol/L Tuy nhiên bệnh nhân phát kịp thời nhanh hồi phục với điều trị insulin KẾT LUẬN Qua khảo sát 12 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ điều trị với phác đồ có pembrolizumab nhận thấy tỉ lệ đáp ứng 176 cao, tác dụng phụ viêm phổi, cường giáp,tiểu đường type-1 kiểm sốt nhiên việc phát kịp thời tác dụng phụ khó khăn Do vậy, chúng tơi đề nghị phác đồ có pembrolizumab nên tiếp tục thực tế điều trị bệnh viện Ung Bướu Bệnh nhân cần thông tin đầy đủ biến cố bất lợi xảy để tái khám kịp thời Trong tương lai, hiệu phác đồ có pembrolizumab ung thư phổi khơng tế bào nhỏ tiếp tục nghiên cứu với liệu PFS, OS TÀI LIỆU THAM KHẢO Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, et al Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive NonSmall-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2016 Oct Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2018;378:2078 - 2092 Paz-Ares L Luft A, Vincente D, et al Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2018; 379: 2040 - 2051 Spigel D, de Marinis F, Giaccone G et al IMpower110: Interim overall survival (OS) analysis of a phase III study of atezolizumab (atezo) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) in PD-L1selected NSCLC Ann Oncol 2019; 30(Suppl 5): v851 - v934 Yuankai Shi, et al A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER) J Thorac Oncol 2014 Feb;9(2):154 - 62 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol ABSTRACT Efficacy and safety of pembrolizumab in first line treatment of advanced and metastatic non small cell lung cancer Background: Pembrolizumab has been applied as first line therapy of advanced and distant metastatic non-small cell lung cancer in Vietnam since 2018 The early evaluation of pembrolizumab-containing regimens in clinical practice at our hospital is necessary Objectives: Assessment of efficacy and safety of pembrolizumab Methods: case series study Twenty cases of advanced or distant metastatic non-small cell lung cancer treated with pembrolizumab containing regimens as first line Results: ORR: 9/12 cases AE: Pneumonitis 2/12 cases, hyperthyroidism 1/12 cases, type dibabetes 1/12 cases Conclusion: Pembrolizumab containing regimens have high response rate but adverse events must be careful 177 ... Được chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa phẫu thuật, xạ trị giai đoạn di Nếu loại carcinoma khơng tế bào vảy bắt buộc phải xác định EGFR âm tính; tình trạng ALK không bắt buộc... nghiệm Phác đồ điều trị 4 /12 điều trị phác đồ pembrolizumab đơn trị 8 /12 bệnh nhân điều trị với phác đồ pembrolizumab kết hợp hóa trị, kết hợp với phác đồ pemetrexed/carboplatin: 7 /12 , kết hợp với... độc pembrolizumab kết hợp với hóa trị PD-L1 < 50% khơng biết: Pembrolizumab kết hợp với hóa trị Nghiên cứu có 8 /12 ca xét nghiệm PD-L1; 5 /12 ca có PD-L1 >50% Trong ca có ca điều trị đơn độc pembrolizumab,