Đánh giá kết quả điều trị bước 1 với các thuốc tki thế hệ thứ 1 trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN PHÚC NGUYÊN Đ H GI ĐI I H HỆ THUỐC HƢ HỔI DI C H Đ LUẬ Ƣ C H Ệ H G H G HỎ GI I Đ Ạ I EGFR DE CHUYÊN KHOA CẤP II TP HỒ CHÍ MI H, V I CÁC M 2022 I BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN PHÚC NGUYÊN Đ H GI ĐI I H HỆ THUỐC HƢ HỔI DI C H Ƣ C H Ệ H G Đ EGFR DE H: G HƢ MÃ SỐ: 62.72.23.01 LUẬ CHUYÊN KHOA CẤP II GƢỜI HƢ NG DẪN KHOA HỌC BS CKII NGUYỄN TUẤN KHƠI TP HỒ CHÍ MI H, H G HỎ GI I Đ Ạ I G V I CÁC M 2022 I ỜI C M Đ T i xin qu nghi n h m o n u yl tr nh t ng ng ng tr nh nghi n u ri ng t i, kết y lu n v n l trung th , kh h qu n v tk n in o Tác gi lu n v n Nguyễn Phú Nguy n i MỤC LỤC ỜI C M Đ i MỤC LỤC ii DANH MỤC HÌNH iv DANH MỤC BIỂ ĐỒ v DANH MỤC B NG vii DANH MỤC CHỮ VI T TẮT ix B G ĐỐI CHI U THUẬT NGỮ ANH VIỆT xi MỞ ĐẦU MỤC I GHI C CHƢƠ G : ỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng qu n iều trị to n th n gi i oạn tiến x /di n UTPKTBN 1.2 Thụ thể t ng tr ởng biểu (EGFR) v ột biến EGFR Đột biến EGFR UTPKTBN 1.4 Xét nghiệm ột biến EGFR 10 1.5 Các thu c c chế EGFR tyrosine kinase (EGFR-TKI) 13 1.6 Các nghiên c u then ch t c a thu c EGFR-TKI iều trị ớc 15 1.7 Chọn l a thu c EGFR - TKI 21 1.8 Hiệu qu khác giữ ph n nhóm ột biến EGFR 23 1.9 Thời gi n iều trị với EGFR-TKI 24 1.10 Kháng EGFR TKI 25 11 Độc tính EGFR TKIs 28 CHƢƠ G 2: ĐỐI ƢỢ G 21 Đ it HƢƠ G H GHI C U 32 ng nghiên c u 32 i 2.2 Tiêu chuẩn l a chọn 32 2.3 Tiêu chuẩn loại tr 32 2.4 Ph ng ph p nghi n u 33 2.5 Cách th c tiến hành 33 2.6 C ớc tiến hành 34 Đ nh gi t lệ kiểm so t ệnh 38 Đ nh gi kết cục 38 Đ nh gi ộ t nh 39 2.10 Theo dõi 39 2.11 Ph n t h v x l s liệu 40 12 Đạo c nghiên c u: 40 CHƢƠ G 3: 3.1 Đặ T QU 41 iểm c a nhóm nghiên c u 41 Đ nh gi p ng 49 3.3 Đ nh giá s ng 54 3.4 Tác dụng ngoại ý cần gi m liều/ng ng iều trị 65 CHƢƠ G 4: Đặ ẬN 67 iểm lâm sàng 67 Đ nh gi p ng khách quan 70 4.3 Thời gian s ng cịn khơng bệnh tiến triển s ng cịn tồn 72 4.4 Thời gi n ến ng ng iều trị 76 4.5 Tác dụng ngoại ý nghiêm trọng ( ộ ≥ 3) 77 K T LUẬN 81 KI N NGH 82 TÀI LIỆU THAM KH O PHỤ LỤC v DANH MỤC HÌNH H nh 1: L u iều trị UTPKTBN ó ột biến ặc hiệu Hình 1.2: EGFR thuộc gi nh họ HER Hình 1.3: Mơ hình c u trúc hoạt ộng c a thụ thể yếu t t ng tr ởng biểu mô H nh 4: C ột biến EGFR nhạy gefitinib erlotinib 10 Hình 1.5: Tổn th H nh 1: S ng vi m d EGFR TKIs 29 tiến hành nghiên c u 33 H nh 1: Ph n nhóm iều trị theo thu c nghiên c u 48 DANH MỤC BIỂ ĐỒ Biểu 1.1: T lệ ột biến EGFR Việt Nam [18] Biểu 1.2: So sánh PFS EGFR-TKI hệ 1, hóa trị ớc nghiên c u 20 Biểu 1.3: Tần su t hế ột biến thụ ắc EGFR TKI hệ [70].27 Biểu 3.1: Phân b s ca theo tuổi 42 Biểu 2: C gi i oạn lâm sàng 43 Biểu 3.3: Tần su t triệu ch ng khởi phát 44 Biểu 3.4: Thời gian khởi phát triệu ch ng ến nh p viện 45 Biểu 3.5: Tần su t vị tr di n lúc chẩn o n 47 Biểu 6: Theo dõi iều trị 49 Biểu 3.7: T lệ p ng iều trị t i Biểu 3.8: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT theo thu iều trị 51 tr n CLVT s n theo thu iều trị 51 Biểu 3.9: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT theo loại ột biến 52 Biểu 3.10: T lệ s ng cịn khơng bệnh tiến triển 54 Biểu 3.11: Biểu Kaplan Meier PFS theo ECOG 55 Biểu 3.12: Biểu Kaplan Meier PFS theo thu iều trị 56 Biểu 3.13: Biểu Kaplan Meier so sánh PFS theo tình trạng ột biến 57 Biểu 3.14: T lệ iều trị ớc 58 Biểu 3.15: Biểu Kaplan Meier thời gi n ến ng ng iều trị 59 Biểu 3.16: Biểu Kaplan Meier thời gi n ến ng ng iều trị theo thu iều trị 59 Biểu 3.17: Biểu Kaplan Meier thời gi n ến ng ng iều trị theo loại ột biến 60 Biểu 3.18: Biểu Kaplan Meier s ng toàn 61 i Biểu 3.19: Biểu Kaplan Meier s ng toàn theo ECOG 62 Biểu 3.20: Biểu Kaplan Meier biểu diễn OS theo thu iều trị 62 Biểu 3.21: Biểu Kaplan Meier s ng cịn tồn theo loại ột biến 63 Biểu 3.22: Biểu Kaplan Meier s ng cịn tồn nhóm tiếp tục TKI bệnh tiến triển d ng iều trị 64 i DANH MỤC B NG B ng 1: Ưu iểm v nh iểm c ph ng ph p xét nghiệm ột biến gen 11 B ng 2: Độ nhạy, ộ chuyên giá trị ti n o n d ng a xét nghiệm PCR kỹ thu t s (digital polymerase chain reaction) giọt huyết t ng 12 B ng 1.3: Các hệ thu c c chế tyrosin kinase EGFR-TKI 14 B ng 1.4: Tóm tắt nghiên c u EGFR-TKI hệ so với hoá trị 18 B ng 1.5: So sánh thời gian s ng cịn khơng bệnh tiến triển (PFS) c a TKI hóa trị theo ph n nhóm ột biến 23 B ng 1.6: So sánh thời gian s ng cịn tồn (OS) c a TKI hóa trị theo ph n nhóm ột biến 23 B ng 1: Định nghĩ ph n loại tổn th B ng 2.2: Tiêu chuẩn nh gi p ng ng theo ti u huẩn RECIST 1.136 tổn th ng h theo RECIST 1 37 B ng 2.3: Tiêu chuẩn nh gi p ng B ng 2.4: Tiêu chuẩn nh gi p ng tổng thể theo RECIST 1 38 B ng 3.1: Đặ tổn th ng kh ng ph i h 37 iểm nhóm nghiên c u 41 B ng 3.2: : Triệu ch ng khởi bệnh 43 B ng 3.3: Thời gian khởi phát triệu ch ng ến nh p viện 45 B ng 3.4 S qu n di n 46 B ng 3.5: Tần su t vị tr di B ng 6: Đặ n lú hẩn o n 46 iểm iều trị 47 B ng 3.7: T lệ p ng ch quan 50 B ng 3.8: T lệ p ng iều trị 50 B ng 3.9: T lệ p ng iều trị t i B ng 3.10: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT theo thu iều trị 50 tr n CLVT theo loại ột biến 52 ii B ng 3.11: T lệ p ng chung t lệ kiểm soát bệnh theo thu B ng 3.12: T lệ p ng chung t lệ kiểm soát bệnh theo loại ột biến 53 B ng 3.13: M i t ng qu n giữ p ng iều trị với yếu t ti n l B ng 3.14: S ng cịn khơng bệnh tiến triển theo vị tr di B ng 3.15: T lệ BN iều trị iều trị 53 ng 54 n 55 ớc 57 B ng 3.16: S ng cịn tồn theo vị tr di n 61 B ng 3.17: T lệ tác dụng ngoại ý cần gi m liều/ng ng iều trị theo thu c 65 B ng 3.18: Tần su t tác dụng ngoại ý cần gi m liều/ng ng iều trị 65 B ng 4.1: Phân b theo giới tính 67 B ng 4.2: Phân b theo tuổi 67 B ng 4.3 So sánh tình trạng hút thu c 68 B ng 4: So s nh gi i oạn bệnh với tác gi khác 68 B ng 4.5: Triệu ch ng tần su t khởi phát 69 B ng 4.6: Vị tr di n 69 B ng 4.7: So sánh t lệ p ng khách quan 70 p ng theo tình trạng ột biến 71 B ng 4.8: T lệ B ng 4.9: So sánh thời gian s ng cịn khơng bệnh tiến triển (PFS) thời gian s ng cịn tồn (OS) 72 B ng 4.10: So sánh thời gian s ng cịn khơng bệnh tiến triển thời gian s ng theo vị tr di n 73 B ng 4.11: So sánh thời gian s ng cịn khơng bệnh tiến triển thời gian s ng cịn tồn theo loại ột biến 74 B ng 4.12: So sánh thời gian s ng cịn khơng bệnh tiến triển thời gian s ng cịn tồn theo thu iều trị 76 B ng 4.13: So sánh tác dụng phụ gan 77 B ng 4.14: So sánh tác dụng phụ da niêm 78 B ng 4.15: So sánh tác dụng phụ c a gefitinib erlotinib 79 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Characteristics on Outcomes After Treatment With EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Versus Chemotherapy in EGFR-Mutant Lung Cancer: A METa-Analysis", J Clin Oncol 33 (17), pp 1958-1965 [31] Leon L F., Golsorkhi A., Liu S et al (2014), "1273P - Overall Survival Analyses of First-Line Erlotinib Versus Chemotherapy in the Eurtac Study Population Controlling for the Use of Post-Study Therapy", Annals of Oncology 25, pp iv447 [32] Li J., Zhao M., He P et al (2007), "Differential METabolism of gefitinib and erlotinib by human cytochrome P450 enzymes", Clin Cancer Res 13 (12), pp 3731-3737 [33] Lindeman N I., Cagle P T., Aisner D L et al (2018), "Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors: Guideline From the College of American Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology", Arch Pathol Lab Med 142 (3), pp 321-346 [34] Lindeman N I., Cagle P T., Beasley M B et al (2013), "Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology", Arch Pathol Lab Med 137 (6), pp 828-860 [35] Liu H B., Wu Y., Lv T F et al (2013), "Skin rash could predict the response to EGFR tyrosine kinase inhibitor and the prognosis for patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and METa-analysis", PLoS One (1), pp e55128 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [36] Lo P C., Dahlberg S E., Nishino M et al (2015), "Delay of treatment change after objective progression on first-line erlotinib in epidermal growth factor receptor-mutant lung cancer", Cancer 121 (15), pp 2570-2577 [37] Maemondo M., Inoue A., Kobayashi K et al (2010), "Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR", N Engl J Med 362 (25), pp 2380-2388 [38] Miller V A., Hirsh V., Cadranel J et al (2012), "Afatinib versus placebo for patients with advanced, METastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial", Lancet Oncol 13 (5), pp 528-538 [39] Mitsudomi T., Morita S., Yatabe Y et al (2010), "Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase trial", Lancet Oncol 11 (2), pp 121-128 [40] Miyauchi E., Inoue A., Kobayashi K et al (2015), "Efficacy of chemotherapy after first-line gefitinib therapy in EGFR mutationpositive advanced non-small cell lung cancer-data from a randomized Phase III study comparing gefitinib with carboplatin plus paclitaxel (NEJ002)", Jpn J Clin Oncol 45 (7), pp 670-676 [41] Mok T S., Wu Y L., Thongprasert S et al (2009), "Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma", N Engl J Med 361 (10), pp 947-957 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [42] Mok Tony S., Wu Yi-Long, Ahn Myung-Ju et al (2016), "Osimertinib or Platinum–PeMETrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer", New England Journal of Medicine 376 (7), pp 629-640 [43] National Comprehensive Cancer Network (2020), Non-Small Cell Lung Cancer, 25/11/2020, https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf, ngày truy c p 25/11/2020 [44] Nishie K., Kawaguchi T., Tamiya A et al (2012), "Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors beyond progressive disease: a retrospective analysis for Japanese patients with activating EGFR mutations", J Thorac Oncol (11), pp 1722-1727 [45] Paez J G., Jänne P A., Lee J C et al (2004), "EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy", Science 304 (5676), pp 1497-1500 [46] Paik P K., Varghese A M., Sima C S et al (2012), "Response to erlotinib in patients with EGFR mutant advanced non-small cell lung cancers with a squamous or squamous-like component", Mol Cancer Ther 11 (11), pp 2535-2540 [47] Pallis A G., Serfass L., Dziadziusko R et al (2009), "Targeted therapies in the treatment of advanced/METastatic NSCLC", Eur J Cancer 45 (14), pp 2473-2487 [48] Park K., Tan E H., O'Byrne K et al (2016), "Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive nonsmall-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial", Lancet Oncol 17 (5), pp 577-589 [49] Paz-Ares L., Tan E H., O'Byrne K et al (2017), "Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small- Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh cell lung cancer: overall survival data from the phase IIb LUX-Lung trial", Ann Oncol 28 (2), pp 270-277 [50] Ramalingam S S., Vansteenkiste J., Planchard D et al (2020), "Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC", N Engl J Med 382 (1), pp 41-50 [51] Riely G J., Kris M G., Zhao B et al (2007), "Prospective assessment of discontinuation and reinitiation of erlotinib or gefitinib in patients with acquired resistance to erlotinib or gefitinib followed by the addition of everolimus", Clin Cancer Res 13 (17), pp 5150-5155 [52] Rosell R., Carcereny E., Gervais R et al (2012), "Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase trial", Lancet Oncol 13 (3), pp 239-246 [53] Rosell R., Moran T., Queralt C et al (2009), "Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer", N Engl J Med 361 (10), pp 958-967 [54] Rowinsky E K (2004), "The erbB family: targets for therapeutic development against cancer and therapeutic strategies using monoclonal antibodies and tyrosine kinase inhibitors", Annu Rev Med 55, pp 433-457 [55] Sacher Adrian G., Paweletz Cloud, Dahlberg Suzanne E et al (2016), "Prospective Validation of Rapid Plasma Genotyping for the Detection of EGFR and KRAS Mutations in Advanced Lung Cancer", JAMA Oncology (8), pp 1014-1022 [56] Schiller Joan H., Harrington David, Belani Chandra P et al (2002), "Comparison of Four Chemotherapy Regimens for Advanced Non– Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Small-Cell Lung Cancer", New England Journal of Medicine 346 (2), pp 92-98 [57] Sequist L V., Yang J C., Yamamoto N et al (2013), "Phase III study of afatinib or cisplatin plus peMETrexed in patients with METastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations", J Clin Oncol 31 (27), pp 3327-3334 [58] Sequist Lecia V., Waltman Belinda A., Dias-Santagata Dora et al (2011), "Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors", Science translational medicine (75), pp 75ra26-75ra26 [59] Seto T., Kato T., Nishio M et al (2014), "Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase study", Lancet Oncol 15 (11), pp 1236-1244 [60] Sheng M., Wang F., Zhao Y et al (2016), "Comparison of clinical outcomes of patients with non-small-cell lung cancer harbouring epidermal growth factor receptor exon 19 or exon 21 mutations after tyrosine kinase inhibitors treatment: a METa-analysis", Eur J Clin Pharmacol 72 (1), pp 1-11 [61] Socinski M A., Evans T., Gettinger S et al (2013), "Treatment of stage IV non-small cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidencebased clinical practice guidelines", Chest 143 (5 Suppl), pp e341Se368S Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [62] Socinski Mark A., Jotte Robert M., Cappuzzo Federico et al (2018), "Atezolizumab for First-Line Treatment of METastatic Nonsquamous NSCLC", New England Journal of Medicine 378 (24), pp 2288-2301 [63] Soria J C., Ohe Y., Vansteenkiste J et al (2018), "Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer", N Engl J Med 378 (2), pp 113-125 [64] Sugiura Yasoo, Nemoto Etsuo, Kawai Osamu et al (2013), "Skin rash by gefitinib is a sign of favorable outcomes for patients of advanced lung adenocarcinoma in Japanese patients", SpringerPlus (1), pp 2222 [65] Tamura T., Kurishima K., Nakazawa K et al (2015), "Specific organ METastases and survival in METastatic non-small-cell lung cancer", Mol Clin Oncol (1), pp 217-221 [66] Taniguchi Yoshihiko, Tamiya Akihiro, Nakahama Kenji et al (2017), "Impact of METastatic status on the prognosis of EGFR mutationpositive non-small cell lung cancer patients treated with first-generation EGFR-tyrosine kinase inhibitors", Oncology letters 14 (6), pp 75897596 [67] Urata Y., Katakami N., Morita S et al (2016), "Randomized Phase III Study Comparing Gefitinib With Erlotinib in Patients With Previously Treated Advanced Lung Adenocarcinoma: WJOG 5108L", J Clin Oncol 34 (27), pp 3248-3257 [68] Wang Huan, Huang Jing, Yu Xiaojin et al (2014), "Different efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitors and prognosis in patients with subtypes of EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer: a METa-analysis", Journal of cancer research and clinical oncology 140 (11), pp 1901-1909 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [69] Weilbaecher K N., Guise T A , McCauley L K (2011), "Cancer to bone: a fatal attraction", Nat Rev Cancer 11 (6), pp 411-425 [70] Westover D., Zugazagoitia J., Cho B C et al (2018), "Mechanisms of acquired resistance to first- and second-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors", Ann Oncol 29 (suppl_1), pp i10-i19 [71] Won Y W., Han J Y., Lee G K et al (2011), "Comparison of clinical outcome of patients with non-small-cell lung cancer harbouring epidermal growth factor receptor exon 19 or exon 21 mutations", J Clin Pathol 64 (11), pp 947-952 [72] World Health Organization (2018), Globocan 2018, https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/39-All-cancers-factsheet.pdf, ngày truy c p 28/10/2020 [73] Wu Y L., Zhou C., Hu C P et al (2014), "Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase trial", Lancet Oncol 15 (2), pp 213-222 [74] Wu Y L., Zhou C., Liam C K et al (2015), "First-line erlotinib versus gemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutationpositive non-small-cell lung cancer: analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE study", Ann Oncol 26 (9), pp 18831889 [75] Yang J C., Wu Y L., Schuler M et al (2015), "Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase trials", Lancet Oncol 16 (2), pp 141-151 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [76] Yang J J., Zhou Q., Yan H H et al (2017), "A phase III randomised controlled trial of erlotinib vs gefitinib in advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutations", Br J Cancer 116 (5), pp 568-574 [77] Yang Z., Hackshaw A., Feng Q et al (2017), "Comparison of gefitinib, erlotinib and afatinib in non-small cell lung cancer: A METa-analysis", Int J Cancer 140 (12), pp 2805-2819 [78] Yarden Y (2001), "The EGFR family and its ligands in human cancer signalling mechanisms and therapeutic opportunities", Eur J Cancer 37 Suppl 4, pp S3-8 [79] Yu H A., Arcila M E., Rekhtman N et al (2013), "Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers", Clin Cancer Res 19 (8), pp 2240-2247 [80] Zhang Yue-Lun, Yuan Jin-Qiu, Wang Kai-Feng et al (2016), "The prevalence of EGFR mutation in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and a-analysis", Oncotarget (48), pp 78985-78993 [81] Zhong Wen-Zhao, Zhou Qing , Wu Yi-Long (2017), "The resistance mechanisms and treatment strategies for EGFR-mutant advanced nonsmall-cell lung cancer", Oncotarget (41), pp 71358-71370 [82] Zhou C., Wu Y L., Chen G et al (2011), "Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG0802): a multicentre, open-label, randomised, phase study", Lancet Oncol 12 (8), pp 735-742 [83] Zhou C., Wu Y L., Chen G et al (2015), "Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802)", Ann Oncol 26 (9), pp 1877-1883 [84] Zhu J Q., Zhong W Z., Zhang G C et al (2008), "Better survival with EGFR exon 19 than exon 21 mutations in gefitinib-treated non-small cell lung cancer patients is due to differential inhibition of downstream signals", Cancer Lett 265 (2), pp 307-317 [85] Fujimoto Daichi, Ueda Hiroyuki, Shimizu Ryoko et al (2014), "Features and prognostic impact of distant astasis in patients with stage IV lung adenocarcinoma harboring EGFR mutations: importance of bone astasis", Clinical & Experimental astasis 31 (5), pp 543-551 [86] Sharma Sreenath V., Bell Daphne W., Settleman Jeffrey et al (2007), "Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer", Nature Reviews Cancer (3), pp 169-181 [87] World Health Organization (2018), Globocan 2018, https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/704-viet-nam-factsheets.pdf, ngày truy c p 28/10/2020-2020 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC 1: Danh sách bệnh nhân STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 Họ Phạm V n Hu nh V n Nguyễn Ngọc Nguyễn Thị Trần V n Bùi Thị Phạm Thị Hu nh V n Võ Thị Nguyễn Thị Trần V n Tạ Kim Hồ Ph ng T Thị Thanh Phạm V n Nguyễn Thị Phi Lê Thị Phạm Thị Hồng Nguyễn Thị Mai Thị Nguyễn Ngọc Đo n Thú Trần Thế Nguyễn Thanh L V n L mV n Cao Thị Tr ng V n Mai Thanh Trần Nguyễn Thị Ngô Quang Nguyễn Thị Nguyễn Lê Khánh D ng Thị Diễm Phan Đỗ Thị ms Tên T H M X T L T K H B M M B T N T T H L N C H H T P H V S P V B T Đ C D P T T Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 1951 1970 1970 1952 1958 1964 1966 1976 1951 1956 1951 1968 1986 1958 1976 1962 1970 1959 1956 1958 1976 1963 1979 1974 1944 1965 1945 1950 1977 1950 1951 1947 1954 1956 1970 1977 1975 1957 Số hồ sơ 16045173 16089193 16054137 16057888 16081366 16080222 16093515 16099216 16102332 16133413 16149050 16153159 16155622 16290821 1802005547 1803000350 17184069 1808014360 1808017445 1810005517 10011453 1911006683 1805006577 16015469 1805009592 18095370 1803000231 1808002253 1808005864 1808010133 1807006461 1807019472 1807019157 1805014084 1805010220 180821058 1806004787 1806012448 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 Trần V n Lục Sy Nguyễn Thị Bùi Thị Hu nh Thị Nguyễn V n Phạm V n Hồ thị Minh Nguyễn Thái Võ Thị Nguyễn Nguyễn Minh Phạm V n T L V nT Nguyễn Thị Nguyễn Thị Đỗ Thanh Lê Thị Trầm Thanh Trần Thị Trần V n Lê Thị Ph n V n Đinh Thị Kim N M N Q L B N T H H T T T T X M M T C Đ N N H D Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 1970 1955 1960 1945 1970 1964 1976 1949 1964 1942 1941 1963 1938 1959 1937 1955 1958 1947 1948 1942 1954 1951 1965 1962 18068569 1805014894 1811015144 1812005052 1812009713 1900017753 1802005547 17150877 937655971 1803013584 1803011904 1803001302 1803010994 1801013041 17202766 1801006640 1804002900 1801002206 1805001597 1804006803 1801009091 1801012622 17144807 1806010770 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC 2: B ng thu thập số liệu bệnh nhân Hành chánh: Họ tên bệnh nh n: N m sinh Giới t nh: □ n m=1 nữ = S hồ s Ngày nh p viện: Địa chỉ: S iện thoại: Ti : Thói quen hút thu : □ ó =1, kh ng = Bệnh lý nội ngoại khoa: Các triệu ch ng G n ầu: - Ho □ ho kh n □ - Đ u ng - Khó thở □ - Hạch cổ : □ - Khác: ho r m u □ □ n lâm sàng: Gi i oạn bệnh thời iểm n ầu: IIIB Xquang ng : □ ó kh ng CT scan ng : □ ó kh ng Si u m: □ ó kh ng CT hoặ MRI n o □ Xạ h nh x ng:: □ ó kh ng ó kh ng Kh : PET Cts n: □ Gi i phẫu bệnh: □ ó □ kh ng EGFR (+) có không 0, Đột biến exon 19 □, exon 21 □ Tế bào họ : □ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn IV Tái phát Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh C ƣơ u tr : - ECOG: 0, 1, Is ƣ c 1: Erlotinib □ Gefitinib □ - - Thời iểm bắt ầu iều trị: - Thời iểm bệnh tiến triển - Thời iểm ng ng iều trị TKI Đ ng: Đ ng khách quan: □ tiến triển 0, kh ng ổi 1, phần 2, hoàn toàn TC khách quan CTScan Siêu âm Đ Sau tháng S u1n m Sau tháng ụng phụ: Độ Độ Ban da Viêm da Viêm gan Tiêu ch y Viêm móng Huyết kh i Viêm phổi kẽ Khác: Bệnh tiến triển: - Vị trí tiến triển: - Điều trị sau bệnh tiến triển: - Xét nghiệm ột biến T790M Ngày có tin t c cu i: Tình trạng ng ời bệnh: □ s ng 1, chết Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Độ Độ Ghi Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC 3: ƣờng gặp theo CTCAE 4.0 tác dụng ngo B ng 1: Phân độ độc tính thuốc hệ tạo máu theo CTCAE 4.0 ế m Đ ầ ( 09/l) ( 09/l) ầ H yế sắ ể ố( ) ầ ( 09/l) Đ Đ Đ Đ ≥4 3- 3,9 2- 2,9 1-1,9