ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan vi rút là một nhóm bệnh truyền nhiễm rất phổ biến và nguy hiểm. Nhiễm vi rút viêm gan đặc biệt là nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) là một vấn đề mang tính chất toàn cầu. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), trên thế giới có khoảng 240 triệu người nhiễm HBV mạn tính và ước tính có khoảng 650 000 người tử vong mỗi năm do viêm gan vi rút B mạn tính, chủ yếu là từ các biến chứng lâu dài như xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Từ 20 đến 30% những người bị bệnh viêm gan B mạn tính sẽ phát triển những biến chứng này [52], [115], [116]. Vi rút viêm gan B có ba đường lây truyền chính: lây qua đường máu, đường tình dục và mẹ truyền cho con. Trong đó lây nhiễm HBV từ mẹ sang con gặp nhiều nhất ở những người có tải lượng HBV DNA cao hoặc HBeAg dương tính. Ở những nước có tỷ lệ HBsAg cao (> 8%) trước khi thực hiện chương trình tiêm chủng mở rộng, hầu hết nhiễm HBV là hậu quả của truyền lây từ mẹ sang con hoặc lây truyền trong hộ gia đình do tiếp xúc gần gũi với người nhiễm HBV [51]. Sự lây truyền chu sinh cũng xảy ra ở các nước không có tỷ lệ lưu hành HBV cao, trẻ em nhiễm HBV chủ yếu từ các bà mẹ không được thăm khám và xét nghiệm thích hợp trong thời kỳ mang thai hoặc phòng ngừa HBV khi sinh [61]. Ở Việt Nam, bắt đầu từ năm 1997 mới đưa vắc xin phòng viêm gan vi rút B do Việt Nam sản xuất từ huyết tương chính thức vào chương trình tiêm chủng mở rộng cho trẻ em dưới 1 tuổi ở một số tỉnh. Số trẻ được tiêm chủng vắc xin phòng viêm gan vi rút B tính đến cuối năm 2001 khoảng 370.000 cháu, chiếm 25% tổng số trẻ em dưới 1 tuổi trong cả nước [3]. Việc tiêm phòng mũi vắc xin viêm gan vi rút B sơ sinh trong chương trình tiêm chủng mở rộng đang được hướng dẫn trong 24 giờ đầu sau sinh cho tất cả các đối tượng theo khuyến cáo của TCYTTG [114]. Tuy nhiên vẫn có những trường hợp tiêm vắc xin đầy đủ mà vẫn lây nhiễm HBV từ mẹ sang con. Đánh giá đáp ứng miễn dịch còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố, nhưng vắc xin phòng viêm gan vi rút B vẫn là biện pháp quan trọng nhất phòng lây nhiễm HBV từ mẹ sang con [19]. Tại Việt Nam các nghiên cứu về tác dụng của vắc xin Gene HBvax và vắc xin Quinvaxem ở trẻ dưới 1 tuổi còn ít, trong đó tác dụng của hai loại vắc xin này đối với trẻ sau sinh ở những người mẹ mang HBsAg(+) cũng cần được nghiên cứu thêm vì hai vắc xin này hiện nay đang được sử dụng rộng rãi trong chương trình tiêm chủng mở rộng. Định Hóa là một huyện miền núi của tỉnh Thái Nguyên. Người dân ở đây chủ yếu là người dân tộc thiểu số, đời sống còn gặp nhiều khó khăn, chưa có nhiều kiến thức về phòng chống bệnh, trong đó có bệnh viêm gan B lây truyền từ mẹ sang con. Đồng thời hiện nay trong công tác phòng chống lây nhiễm HBV từ mẹ sang con chỉ sử dụng hai loại vắc xin trên trong CTTCMR mà không phối hợp thêm các biện pháp khác. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tỷ lệ mang HBsAg ở người mẹ mang thai lây nhiễm sang con và đáp ứng miễn dịch ở trẻ sau tiêm vắc xin viêm gan B tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên” với các mục tiêu: 1. Xác định tỷ lệ HBsAg (+) ở phụ nữ mang thai tại huyện Định Hóa - Thái Nguyên trong thời gian từ 2015 - 2017. 2. Xác định tỷ lệ HBsAg (+) ở trẻ có mẹ mang HBsAg tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên. 3. Đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin Gene HBvax và Quinvaxem ở những trẻ sinh ra từ những bà mẹ mang HBsAg.
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC NÔNG THỊ TUYẾN NGHIÊN CỨU TỶ LỆ MANG HBsAg Ở NGƯỜI MẸ MANG THAI LÂY NHIỄM SANG CON VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH Ở TRẺ SAU TIÊM VẮC XIN VIÊM GAN B TẠI HUYỆN ĐỊNH HÓA - THÁI NGUYÊN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC THÁI NGUYÊN - 2019 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan vi rút nhóm bệnh truyền nhiễm phổ biến nguy hiểm Nhiễm vi rút viêm gan đặc biệt nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) vấn đề mang tính chất toàn cầu Theo thống kê Tổ chức Y tế giới (WHO), giới có khoảng 240 triệu người nhiễm HBV mạn tính ước tính có khoảng 650 000 người tử vong năm viêm gan vi rút B mạn tính, chủ yếu từ biến chứng lâu dài xơ gan ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) Từ 20 đến 30% người bị bệnh viêm gan B mạn tính phát triển biến chứng [52], [115], [116] Vi rút viêm gan B có ba đường lây truyền chính: lây qua đường máu, đường tình dục mẹ truyền cho Trong lây nhiễm HBV từ mẹ sang gặp nhiều người có tải lượng HBV DNA cao HBeAg dương tính Ở nước có tỷ lệ HBsAg cao (> 8%) trước thực chương trình tiêm chủng mở rộng, hầu hết nhiễm HBV hậu truyền lây từ mẹ sang lây truyền hộ gia đình tiếp xúc gần gũi với người nhiễm HBV [51] Sự lây truyền chu sinh xảy nước khơng có tỷ lệ lưu hành HBV cao, trẻ em nhiễm HBV chủ yếu từ bà mẹ không thăm khám xét nghiệm thích hợp thời kỳ mang thai phòng ngừa HBV sinh [61] Ở Việt Nam, năm 1997 đưa vắc xin phòng viêm gan vi rút B Việt Nam sản xuất từ huyết tương thức vào chương trình tiêm chủng mở rộng cho trẻ em tuổi số tỉnh Số trẻ tiêm chủng vắc xin phòng viêm gan vi rút B tính đến cuối năm 2001 khoảng 370.000 cháu, chiếm 25% tổng số trẻ em tuổi nước [3] Việc tiêm phòng mũi vắc xin viêm gan vi rút B sơ sinh chương trình tiêm chủng mở rộng hướng dẫn 24 đầu sau sinh cho tất đối tượng theo khuyến cáo TCYTTG [114] Tuy nhiên có trường hợp tiêm vắc xin đầy đủ mà lây nhiễm HBV từ mẹ sang Đánh giá đáp ứng miễn dịch phụ thuộc vào nhiều yếu tố, vắc xin phòng viêm gan vi rút B biện pháp quan trọng phòng lây nhiễm HBV từ mẹ sang [19] Tại Việt Nam nghiên cứu tác dụng vắc xin Gene HBvax vắc xin Quinvaxem trẻ tuổi ít, tác dụng hai loại vắc xin trẻ sau sinh người mẹ mang HBsAg(+) cần nghiên cứu thêm hai vắc xin sử dụng rộng rãi chương trình tiêm chủng mở rộng Định Hóa huyện miền núi tỉnh Thái Nguyên Người dân chủ yếu người dân tộc thiểu số, đời sống gặp nhiều khó khăn, chưa có nhiều kiến thức phòng chống bệnh, có bệnh viêm gan B lây truyền từ mẹ sang Đồng thời cơng tác phòng chống lây nhiễm HBV từ mẹ sang sử dụng hai loại vắc xin CTTCMR mà không phối hợp thêm biện pháp khác Vì vậy, chúng tơi thực đề tài: “Nghiên cứu tỷ lệ mang HBsAg người mẹ mang thai lây nhiễm sang đáp ứng miễn dịch trẻ sau tiêm vắc xin viêm gan B huyện Định Hóa – Thái Nguyên” với mục tiêu: Xác định tỷ lệ HBsAg (+) phụ nữ mang thai huyện Định Hóa Thái Nguyên thời gian từ 2015 - 2017 Xác định tỷ lệ HBsAg (+) trẻ có mẹ mang HBsAg huyện Định Hóa – Thái Nguyên Đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin Gene HBvax Quinvaxem trẻ sinh từ bà mẹ mang HBsAg Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương vi rút viêm gan B Năm 1964, Blumberg S.M tìm kháng nguyên Australia người thổ dân Australia truyền máu nhiều lần Sau đó, nhà nghiên cứu chứng minh kháng nguyên Australia kháng nguyên bề mặt HBV, kí hiệu quốc tế HBsAg (Hepatitis B surface antigen) [26] Mười năm sau, năm 1975, Dane phát kính hiển vi điện tử hạt nhỏ, đường kính khoảng 42 nm, chúng gọi tên hạt Dane Về sau tác giả nghiên cứu vi rút viêm gan B (HBV) xác định hạt Dane hạt vi rút hồn chỉnh [21] 1.1.1 Hình thể cấu trúc vi rút viêm gan B * Hình thể cấu trúc vi rút viêm gan B Hình 1.1 HBV cắt đôi [20] HBV thuộc họ Hepadnaviridae, vi rút hướng gan có cấu trúc ADN cấu tạo 3.200 đôi acid nucleotid, trọng lượng phân tử x 10 dalton Dưới kính hiển vi điện tử người ta tìm thấy kiểu cấu trúc HBV: + Cấu trúc hình cầu có đường kính khoảng 42 nm + Cấu trúc hình ống hay hình trụ, đường kính 22nm, chiều dài từ 40 – 400 nm, cấu trúc cấu trúc hình cầu chồng chất lên tạo thành Hai cấu trúc phần kháng nguyên bề mặt HBV sản xuất bào tương tế bào gan trình nhân lên vi rút, mang đặc tính HBsAg Nồng độ HBsAg huyết khoảng 10 – 100 µg/ml (gấp 100 – 1000 lần so với lượng virion) Trong nồng độ HBeAg thường > 10 µg/ml + Cấu trúc hình cầu, tiểu thể Dance hay hạt vi rút hồn chỉnh có hình cầu lớn đường kính 42 nm, bao gồm lớp: Lớp vỏ bọc bên (bao ngoài) KN bề mặt HBV (HBsAg) Vỏ capsid nucleocapsid cấu tạo từ KN lõi (HBcAg) Lớp có chứa cấu trúc ADN chuỗi đôi men ADN polymerase, protein kinase [3] Sự nhân lên HBV thường xảy gan; nhiên xảy lymphocytes, lách, thận, tuyến tụy [46] 1.1.2 Hệ gen vi rút viêm gan B Các kiểu gen HBV khác dẫn đến không đồng biểu lâm sàng đáp ứng điều trị bệnh nhân viêm gan B mạn tính vùng khác giới [49] Cho đến nay, xác định 10 kiểu gen HBV (A-J) số phâ`n typ khác nhau, xác định phân kỳ tồn trình tự gen HBV phân bố địa lý riêng biệt Genotype A tìm thấy yếu tố nguy độc lập cho tiến triển nhiễm trùng mãn tính tồn lâu dài sau bị nhiễm HBV [73] Nhiễm trùng cấp tính với kiểu gen A D dẫn đến tỉ lệ mãn tính cao so với kiểu gen B C Bệnh nhân có kiểu gen C D có tỷ lệ chuyển đổi huyết tương HBeAg thấp so với genotype A B [63] Trên toàn cầu, địa phương khác có kiểu gen khác Trong số trường hợp, kiểu gen phân biệt theo phân bố địa lý [66] Kiểu gen A tìm thấy Châu Phi, Châu Âu Châu Mỹ kiểu gen B C chiếm ưu Đông Nam Á Kiểu gen D phân bố tất châu lục gọi kiểu gen quốc tế Kiểu E giới hạn Tây Phi, phân phối khu vực khác giới sau di cư từ Châu Phi đến Trung Mỹ Nam Mỹ khu vực nơi có nguồn gốc kiểu gen F H Kiểu gen G, ban đầu mô tả Georgia, Hoa Kỳ, sau kiểu gen G tìm thấy Vương quốc Anh, Đức Ý Tiểu nhóm A1 chiếm ưu châu Phi khu vực bên ngồi châu Phi, nơi có di cư hàng loạt từ châu Phi [68] Tiểu nhóm A2, nằm nhóm gen A tìm thấy nước ngồi Châu Phi Tiểu nhóm B1 chiếm ưu Nhật Bản, B2 Đông Nam Á, B5 (trước B6) tìm thấy Alaska Như hai khu vực giới nơi HBV xảy mức độ cao, kiểu gen khác chiếm ưu thế: tiểu nhóm A1, kiểu gen D E lưu hành châu Phi cận Sahara kiểu gen B C Đơng Nam Á [20], [67] Dưới kính hiển vi điện tử, HBV DNA hình vòng, mạch kép khơng hồn chỉnh có chiều dài khoảng 3200 nucleotit (3,2kd), gồm có chuỗi AND: chuỗi dài nằm ngồi, cực tính âm tạo nên vòng tròn liên tục, chiều dài cố định 3,2 kd mã hóa cho cho thông tin di truyền vi rút Chuỗi ngắn nằm có cực tính dương với chiều dài thay đổi [67] - Bộ gen đầy đủ xuất qua trung gian chép ngược ARN Ban đầu tượng chép ngược đầu tận 5’ chuỗi âm có liên quan đồng hóa trị với phần hydroxyl lại tyrosin vị trí N polymerase vi rút Cấu trúc vi rút liên kết cặp bazơ chuỗi ADN âm dương, chuỗi dương cầu nối không liên tục đầu tận 5’ 3’ chuỗi âm [62] - Ở đầu tận 5’của chuỗi dương nối với chiều dài 18 nucleotit, gắn chóp theo cách ARN thông tin (mARN), với mồi tương ứng - với tổng hợp sợi ADN thứ [4], [62] Đầu tận 3’của chuỗi ADN dương thay đổi, chứa lỗ hổng mạch đơn từ 600 - 2000 nucleotit cấu trúc vi rút hồn chỉnh giải phóng vi rút Thứ tự nucleotit đánh số từ 1, tương ứng với vị trí EcoRI Chiều dài gen thay đổi tùy theo phân týp khác [4], [62] Hình 1.2 Cấu trúc gen vi rút viêm gan B tiểu thể Dane hay virion hồn chỉnh [20], [56] Hình 1.2.a Subgenomic hình vẽ vòng, vòng 2,4 2,1kb, genomic ARN vòng ngồi 3,5kb Subgenomic genomic AND vi rút vào nhân tế bào gan bị nhiễm tạo cccADN làm khuôn mẫu để tạo hai sợi ARN truyền tin nhờ ARN polymerase II tế bào bị nhiễm Hình 1.2.b Màng ngồi có màng HBsAg gồm loại lớn, trung bình loại nhỏ (L,M,S) lipid Nucleocapsid để gọi tập hợp có protein core, có protein polymerase, vòng genome AND(+) (-) 1.2 Lây truyền vi rút viêm gan B HBV lây truyền tổn thương bề mặt da niêm mạc tiếp xúc với dịch tiết thể máu bị nhiễm vi rút HBV có tải lượng cao máu dịch tiết từ vết thương Tải lượng vi rút thấp tinh dịch, dịch tiết âm đạo có nước bọt HBV khơng lây truyền qua khơng khí, thức ăn nước uống [48] Các phương thức lây truyền HBV sau: 1.2.1 Lây truyền qua đường máu Trước thập niên 60 kỷ XX, chưa có xét nghiệm sàng lọc HBV người cho máu chuyên nghiệp, nguy lây nhiễm HBV người nhận > 30%, dễ nhận thấy người mắc bệnh phải truyền máu thường xun (ví dụ mắc Hemophilia) đến 60% có HBsAg(+) Từ năm 1970 áp dụng sàng lọc huyết HBV làm giảm đáng kể tỷ lệ nhiễm HBV sau truyền máu [4] Những người tiêm chích ma túy, bệnh nhân lọc máu đối tượng có nguy nhiễm HBV cao, người săm trổ, người thường xuyên tiếp xúc với máu nha sĩ, nhân viên y tế, nguy lây nhiễm HBV cao Ngoài số đối tượng khác cảnh sát, lính cứu hỏa, cơng nhân giặt là, nhân viên phòng thí nghiệm có nguy lây nhiễm HBV [60] Nguy truyền nhiễm viêm gan B người lao động, nhân viên y tế, tùy thuộc vào nhiều biến số: tần suất người mang HBV cộng đồng, số lần tai nạn kim tiêm phơi nhiễm máu khác Trong nhân viên chăm sóc sức khỏe, nguy lây nhiễm sau phơi nhiễm máu dịch nhiễm đối tượng nhiễm vi rút mức độ miễn dịch nhân viên liên quan tới nguy nhiễm vi rút viêm gan B nghề nghiệp [3] Trong năm gần đây, việc sử dụng rộng rãi loại bơm tiêm kim tiêm dùng lần bỏ, kim châm cứu dùng riêng cho bệnh nhân, góp phần hạn chế lây truyền VRVGB qua đường máu [23] 1.2.1 Lây truyền từ mẹ sang Lây truyền từ mẹ sang đường lây quan trọng HBV đặc biệt nước có tỷ lệ lưu hành bệnh cao nước ta, 90% lây nhiễm qua đường trở thành viêm gan mạn tính nguồn lây quan trọng cộng đồng sau Việc truyền vi rút viêm gan B (HBV) theo chiều dọc xem đường lây truyền bệnh viêm gan B nơi mà có tỷ lệ mắc cao Nhiễm HBV bao gồm lây nhiễm tử cung, lây nhiễm đường âm đạo sinh Việc truyền từ mẹ sang trẻ sơ sinh hai phương thức ngăn ngừa cách sử dụng vắc xin HBV immunoglobulin chống lại HBV sau sinh Mặc dù sử dụng biện pháp này, có tới 5-10% có lên tới 30% Trẻ sơ sinh nhiễm HBV từ mẹ chủ yếu lây nhiễm tử cung [58], [89] Cơ chế nhiễm HBV tử cung chưa rõ ràng, có số giả thuyết cho truyền tới thai qua huyết từ mẹ đến bào thai, truyền qua tế bào tế bào đơn nhân máu ngoại vi, gọi lây truyền chu sinh, tinh trùng, tế bào noãn bị nhiễm HBV [123] Nghiên cứu Yu M cộng điều tra mối tương quan kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) buồng trứng thai người với lây truyền dọc vi rút viêm gan B (HBV) Kết cho thấy: HBsAg dương tính 15 33 mẫu mơ thai (45%) mơ thai, mẫu tìm thấy HBsAg nội mơ mao mạch (26%) số có trẻ tìm thấy HBsAg dương tính (75%) nằm tử cung Trong số 33 mơ buồng trứng, có mẫu dương tính với HBsAg (21%), trường hợp dương tính với HBsAg nang buồng trứng (28%) sau sinh trẻ bị nhiễm HBV (100%) [123] Lây truyền HBV từ mẹ sang quan trọng lây truyền đẻ sau đẻ [20] Do ngăn chặn hiệu biện pháp miễn dịch tiêm phòng HBIG vắc xin VGB sau sinh Tuy 10 nhiên phải lưu ý có khoảng 2-5% số trẻ bị nhiễm HBV lây truyền xảy tử cung Đây nguyên nhân trường hợp nhiễm HBV, tiêm phòng HBIG vắc xin VGB sau đẻ [117] Trên nghiên cứu thực nghiệm, HBV xâm nhập chép tế bào gan thai nhi lúc tuần tuổi Cơ chế lây truyền HBV từ mẹ sang tử cung cho vi rút xâm nhập qua bánh rau xảy tháng cuối thai kỳ Nghiên cứu Zhang S L cho thấy đường lây truyền HBV từ mẹ sang qua bánh rau [128] Nghiên cứu gần Ye F cho thấy HBV DNA dấu ấn HBV khác HBsAg, HBcAg phát thấy nang noãn phụ nữ nhiễm HBV mạn tính tất giai đoạn Nghiên cứu Hu X L cộng 250 tế bào noãn bà mẹ mang HBsAg 578 bào thai cặp vợ chồng có người mang HBsAg cho thấy, HBV DNA phát thấy 9,6% (24/250) nang noãn, 14,9% (10/67) bào thai Tỷ lệ HBV DNA(+) bào thai nhóm: vợ chồng, vợ chồng mang HBsAg tương đương nhau: 13,1% (57/436), 21,3% (16/75) 14,9% (10/67) [56] Sự tồn HBV DNA nang nỗn bào thai có liên quan đến tải lượng vi rút mẹ Wang S cộng dùng phương pháp giải trình tự gen S 451 gen C 2022 chứng minh lây truyền dọc xảy từ bố sang [37] Như lây truyền dọc HBV từ bố mẹ sang qua tế bào trứng tinh trùng, vi rút xâm nhập vào bào thai giai đoạn sớm thai kỳ Đây nguyên nhân thất bại sau tiêm phòng Trong nghiên cứu khác Zhu Y Y cho thấy 198 trẻ có mẹ mang HBsAg có trẻ nhiễm HBV lúc 12 tháng tuổi (dù tiêm phòng HBIG vắc xin VGB) có mẹ mang HBeAg tải lượng HBV DNA >10 copies/ml Trong trẻ nhiễm HBV, có trường hợp xác nhận trẻ bị lây truyền tử cung Trong đó, nhóm nghiên cứu khác 252 trẻ có mẹ nhiễm HBV, có trẻ HBsAg dương tính bà mẹ phát thấy 153 - Đẻ can thiệp sản khoa( forcep, giác hút, cắt tầng sinh môn…) - Mổ đẻ: - Mổ cấp cứu (lý do) - Mổ phiên (lý do) Tình trạng trẻ lúc sinh: - Bình thường (Chỉ số Apga) - Bất thường ( mô tả cụ thể) +……… Khám trẻ lần đầu lúc sơ sinh: Họ tên trẻ Tuổi Họ tên mẹ Thời gian khám BS khám Lâm sàng: Cân nặng sơ sinh: Chiều cao Vàng da: Có Khơng Vàng mắt: Có Khơng Gan to: Có Khơng Lách to: Có Khơng Các phận khác: Có Khơng Xét nghiệm HBsAg (ELISA) máu cuống rốn Kết quả: + Thời gian tiêm vắc xin viêm gan B sơ Dưới 24 giờ: sinh: Trên 24 giờ: Khám trẻ lần thứ lúc trẻ tháng tuổi: Họ tên trẻ Tuổi Thời gian khám Lâm sàng: Cân nặng sơ sinh: 154 Chiều cao Vàng da: Có Khơng Vàng mắt: Có Khơng Gan to: Có Khơng Lách to: Có Khơng Các phận khác: Có Khơng Xét nghiệm HBsAg (ELISA) máu tĩnh mạch: Xét nghiệm anti HBs (Điện hóa phát quang) (mIU/ml): Thời gian tiêm vắc xin Quinvaxem Kết quả: + Kết quả: Mũi 1: Đúng lịch Không lịch Mũi 2: Đúng lịch Không lịch Mũi 3: Đúng lịch Không lịch Phụ lục CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh Phúc ĐƠN XIN THU THẬP SỐ LIỆU ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU Kính gửi: - Ban Giám đốc Bệnh viện Đa khoa Định Hóa, tỉnh Thái Nguyên; - Ban Giám đốc Trung tâm Y tế Định Hóa, tỉnh Thái Ngun Tên tơi là: Nơng Thị Tuyến Ngày sinh: 26/3/1976 Đơn vị công tác Trường Cao đẳng Y tế Thái Nguyên Là NCS chuyên ngành Nội khoa Mã số: 97.20.107, khóa 10, trường Đại học Y Dược, Đại học Thái Ngun Tơi viết đơn xin trình bày việc sau: Tôi công nhận nghiên cứu sinh theo Quyết định số 690/QĐ-ĐHTN ngày 28 tháng năm 2014 Giám đốc Đại học Thái Nguyên Tôi bắt đầu nghiên cứu luận án tiến sĩ với tên đề tài: “Nghiên cứu tỷ lệ mang HBsAg người mẹ mang thai lây 155 nhiễm sang đáp ứng miễn dịch trẻ sau tiêm vắc xin viêm gan B huyện Định Hóa – Thái Nguyên”, tháng năm 2015 đến tháng 12 năm 2017, nên toàn bệnh nhân đề tài nghiên cứu luận án thực huyện Định Hóa tỉnh Thái Ngun Vì tơi viết đơn kính mong Ban Giám đốc Bệnh viện Đa Khoa Định Hóa, Ban Giám đốc Trung tâm Y tế Định Hóa cho phép tơi thu thập số liệu sản phụ nhiễm HBV sinh bệnh viện Đa khoa Định Hóa theo dõi đáp ứng miễn dịch họ vòng tháng sau sinh, địa bàn huyện huyện Định Hóa Tơi xin chân thành cảm ơn! Thái Nguyên, ngày Bệnh viện Đa khoa Định Hóa tháng Trung tâm Y tế Định Hóa năm 2015 Người viết đơn Nông Thị Tuyến 156 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC NÔNG THỊ TUYẾN NGHIÊN CỨU TỶ LỆ MANG HBsAg Ở NGƯỜI MẸ MANG THAI LÂY NHIỄM SANG CON VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH Ở TRẺ SAU TIÊM VẮC XIN VIÊM GAN B TẠI HUYỆN ĐỊNH HÓA - THÁI NGUYÊN Chuyên ngành: Nội tiêu hóa Mã số: 62.72.01.43 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS DƯƠNG HỒNG THÁI PGS.TS TRẦN VIỆT TÚ THÁI NGUYÊN - 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực chưa công bố cơng trình khác Thái Ngun, tháng năm 2019 Tác giả luận án Nông Thị Tuyến LỜI CẢM ƠN Để có kết ngày hơm nay, xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, Phòng, Khoa, Bộ mơn đặc biệt thầy giáo, cô giáo Bộ môn Nội, Trường Đại học Y Dược - Đại học Thái Nguyên, trang bị cho kiến thức, tạo điều kiện giúp đỡ suốt trình học tập, nghiên cứu hồn thành Luận án Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới PGS.TS Dương Hồng Thái PGS.TS Trần Việt Tú, người thầy dành nhiều thời gian hướng dẫn, tận tình bảo định hướng cho tơi suốt q trình nghiên cứu để hồn thành Luận án Tơi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng ban Bộ mơn cán giảng viên Trường Cao đẳng Y tế Thái Nguyên tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi q trình thực nghiên cứu Luận án Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo Bệnh viện Đa khoa Định Hóa, Ban lãnh đạo Trung tâm Y tế huyện Định Hóa 24 Trạm Y tế xã, thị trấn huyện Định Hóa tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tơi q trình thực nghiên cứu địa phương để có kết nghiên cứu Luận án Tơi xin chân thành cảm ơn gia đình, đồng nghiệp, người bạn thân thiết giúp đỡ, động viên, khích lệ, chia sẻ khó khăn thời gian tơi học tập để hồn thành khóa học Xin trân trọng cảm ơn! Thái Nguyên, tháng năm 2019 Tác giả luận án Nông Thị Tuyến DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ALT : Alanine aminotransferase Anti-HBe : Antibody against HBeAg (Kháng thể kháng kháng nguyên e virus viêm gan B) Anti-HBs : Antibody against HBsAg (Kháng thể kháng kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B) ARN : Ribonucleic acid AST : Aspartate aminotransferase CAH : Chronic active hepatitis: viêm gan mạn tính hoạt động cccDNA : Covalently closed circular DNA CHB : Chronic hepatitis B: viêm gan virus B mạn CPH : Chronic persistent hepatitis: viêm gan tồn mạn tính CTTCMR : Chương trình tiêm chủng mở rộng DNA : Deoxyribonucleic acid DPT ĐƯMD ELISA EPI : Diphtheria – Pertussis – Tetanus (Vắc xin Bạch hầu – Ho gà – Uốn ván) : Đáp ứng miễn dịch : Enzyme Linked Immunosorbent Assay (Kỹ thuật miễn dịch gắn men) : Expanded Program on Immunization (Chương trình tiêm chủng mở rộng) GAVI : Global Alliance for vaccines and Immunization (Hiệp hội tiêm HAV chủng toàn cầu) : Hepatitis A virus: (Virus viêm gan A) Hb HBcAb : Hemoglobin : Hepatitis B core antibody (Kháng thể kháng nhân virus viêm gan B) HBeAb HBeAg HBIG HBsAb : Hepatitis B e antibody: kháng thể kháng e virus viêm gan B : Hepatitis B e antigen: kháng nguyên e virus viêm gan B : Globulin miễn dịch kháng virus viêm gan B : Hepatitis B surface antibody (Kháng thể kháng bề mặt HBsAg HBV virus viêm gan B) : Hepatitis B surface antigen (Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B) : Hepatitis B virus (Virus viêm gan B) HCC : Ung thư biểu mô tế bào gan HCV HIV : Hepatitis C virus (Virus viêm gan C) : Human Immunodeficiency virus (Vi rút HIV) KN : Kháng nguyên KT : Kháng thể OR : Odds Ratio (Tỷ suất chênh) PCR : Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi polymerase, phản ứng khuếch đại gen) PVST : Xét nghiệm huyết sau tiêm chủng RBC : Hồng cầu TCYTTG (WHO): Tổ chức Y tế giới TTKSPNBT: Trung tâm kiểm sốt phòng ngừa bệnh tật ULN VGB VGVR WBC : Upper limit of normal (Trên giới hạn bình thường) : Viêm gan B : Viêm gan vi rút : Bạch cầu MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Tuổi sản phụ tham gia nghiên cứu Bảng 3.2 Đặc điểm mang thai lần Bảng 3.3 Phương pháp sinh sản phụ Bảng 3.4 Cân nặng trẻ sơ sinh Bảng 3.5 Tỷ lệ HBsAg(+) phụ nữ mang thai đến sinh bệnh viện Đa khoa Định Hóa Bảng 3.6 Thời gian phát nhiễm HBV đối tượng nghiên cứu Bảng 3.7 Kết xét nghiệm HBeAg phụ nữ mang thai nhiễm HBV Bảng 3.8 Kết đo tải lượng HBV DNA phụ nữ mang thai nhiễm HBV Bảng 3.9 Liên quan tải lượng HBV DNA với HBeAg phụ nữ mang thai nhiễm HBV (n=110) Bảng 3.10 Liên quan nhóm tuổi với tải lượng HBV DNA phụ nữ mang thai nhiễm HBV (n=110) Bảng 3.11 Liên quan tải lượng HBV DNA dân tộc phụ nữ mang thai nhiễm HBV (n=110) Bảng 3.12 Tỷ lệ trẻ sơ sinh có xét nghiệm HBsAg(+) máu cuống rốn Bảng 3.13 Tỷ lệ HBsAg(+) máu cuống rốn trẻ sơ sinh mẹ nhiễm HBV có HBeAg(+) Bảng 3.14 Tỷ lệ HBsAg(+) máu cuống rốn mẹ nhiễm HBV có HBV DNA > 3x102 copies/ml Bảng 3.15 Tỷ lệ HBsAg(+) máu cuống rốn với HBV DNA(+) HBeAg mẹ Bảng 3.16 Tỷ lệ HBsAg(+) máu cuống rốn với HBV DNA(-) HBeAg mẹ Bảng 3.17 Liên quan nhóm tuổi mẹ lây nhiễm HBV cho trẻ sơ sinh qua máu cuống rốn (n=110) Bảng 3.18 Kết xét nghiệm HBsAg trẻ tháng Bảng 3.19 Phân loại nồng độ anti HBs với xét nghiệm HBsAg trẻ tháng tuổi sau tiêm phòng (n=102) Bảng 3.20 Mối liên quan trẻ sơ sinh có xét nghiệm HBsAg(+) với trẻ tháng có xét nghiệm HBsAg(+) 77 Bảng 3.21 Liên quan HBeAg mẹ với HBsAg trẻ tháng sau tiêm phòng Bảng 3.22 Liên quan tải lượng HBV DNA mẹ với HBsAg trẻ tháng sau tiêm phòng Bảng 3.23 Liên quan tải lượng HBV DNA mẹ với nồng độ anti HBs trẻ tháng sau tiêm phòng Bảng 3.24 Liên quan đường sinh mẹ với lây nhiễm HBV cho trẻ tháng tuổi sau tiêm phòng (n=102) Bảng 3.25 Liên quan nhóm tuổi mẹ lây nhiễm HBV trẻ tháng tuổi sau tiêm phòng (n=102) Bảng 3.26 Liên quan nồng độ anti HBs trẻ sau tiêm phòng với xét nghiệm HBsAg trẻ tháng Bảng 3.27 Liên quan cân nặng sơ sinh với kết tiêm chủng trẻ tháng tuổi Bảng 3.28 Liên quan tải lượng HBV DNA mẹ với kết tiêm chủng trẻ tháng tuổi Bảng 3.29 Liên quan HBeAg phụ nữ mang thai nhiễm HBV với đáp ứng miễn dịch trẻ sau tiêm chủng Bảng 3.30 Liên quan thời gian phát nhiễm HBV mẹ với kết tiêm chủng trẻ tháng tuổi Bảng 3.31 Liên quan thời gian tiêm vắc xin Gene HBvax với kết tiêm chủng trẻ tháng tuổi Bảng 3.32 Liên quan giới tính trẻ với kết tiêm chủng trẻ tháng tuổi Bảng 3.33 Liên quan thứ tự sinh trẻ với kết tiêm chủng trẻ tháng tuổi Bảng 3.34 Liên quan tuổi thai trẻ với kết tiêm chủng trẻ tháng tuổi Bảng 3.35 Liên quan dân tộc phụ nữ mang thai nhiễm HBV với đáp ứng miễn dịch trẻ sau tiêm chủng DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Nghề nghiệp nhóm đối tượng nghiên cứu Biểu đồ 3.2 Dân tộc nhóm đối tượng nghiên cứu Biểu đồ 3.3 Học vấn nhóm đối tượng nghiên cứu Biểu đồ 3.4 Giới tính trẻ sơ sinh DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 HBV cắt đơi Hình 1.2 Cấu trúc gen vi rút viêm gan B tiểu thể Dane hay virion hoàn chỉnh .6 Hình 2.1 Máy luân nhiệt (PCR) Mastercycler Hình 2.2 Máy ARCHITECT ... Nghiên cứu tỷ lệ mang HBsAg người mẹ mang thai l y nhiễm sang đáp ứng miễn dịch trẻ sau tiêm vắc xin viêm gan B huyện Định Hóa – Thái Nguyên với mục tiêu: Xác định tỷ lệ HBsAg (+) phụ nữ mang. .. mang thai huyện Định Hóa Thái Nguyên thời gian từ 2015 - 2017 Xác định tỷ lệ HBsAg (+) trẻ có mẹ mang HBsAg huyện Định Hóa – Thái Nguyên Đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin Gene HBvax... mẹ đặc biệt ba tháng cuối thai kỳ có nguy l y truyền HBV cao [46], [82] Nguy l y nhiễm HBV người mẹ mang thai thời kỳ mang thai phụ thuộc vào HBeAg người mẹ dương tính hay âm tính Khi người mẹ