ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh nguyên bào nuôi là bệnh do thai nghén gây ra, có tính chất đặc biệt về mặt thai sản, có biến chứng nguy hiểm tới tính mạng và phần lớn có thể chữa khỏi hoàn toàn nếu được phát hiện sớm, điều trị đầy đủ, kịp thời. Hai nhóm bệnh nguyên bào nuôi thường gặp là chửa trứng và u nguyên bào nuôi. Chửa trứng là hình thái thai nghén bất thường gồm chửa trứng hoàn toàn và chửa trứng bán phần. Đặc điểm chung nhất của chửa trứng là luôn có sự biến đổi, thoái hóa của gai rau. Biến chứng trầm trọng của chửa trứng là u nguyên bào nuôi. Theo nhiều nghiên cứu, tỷ lệ chửa trứng khoảng 0,5 - 1‰ phụ nữ mang thai. Tỷ lệ biến chứng u nguyên bào nuôi của chửa trứng hoàn toàn khoảng 15 - 20%, của chửa trứng bán phần khoảng 1 - 5%.1,2 U nguyên bào nuôi là bệnh lý ác tính của nguyên bào nuôi. Phần lớn u nguyên bào nuôi xuất hiện sau chửa trứng với những đặc điểm và tính chất bệnh của ung thư. Các biến chứng của u nguyên bào nuôi là các tổn thương của cơ quan sinh dục hay tạng có nhân di căn như gan, phổi, não… trong đó biến chứng nguy hiểm là vỡ nhân di căn chảy máu và có thể gây tử vong. HCG (Human Chorionic Gonadotropin) là hormone đặc biệt, phần lớn do rau thai chế tiết, có nhiều chức năng đối với sự phát triển của phôi thai. Đối với bệnh nguyên bào nuôi, vai trò của hCG cũng rất quan trọng và là chỉ dấu trong chẩn đoán, theo dõi và điều trị. Trong cơ thể người, hCG tồn tại dưới nhiều dạng và có nhiều cách xét nghiệm khác nhau. Thông thường, xét nghiệm hCG được thực hiện bằng cách gắn các kháng thể với các kháng nguyên ở vị trí trên chuỗi beta của phân tử hCG (xét nghiệm βhCG).2,3 Đây là xét nghiệm phổ biến nhất vì có tính đặc hiệu, dễ chế tạo kháng thể. Tuy nhiên, do xét nghiệm này đo cả hCG còn nguyên vẹn (có hoạt tính sinh học) và chuỗi βhCG tách từ hCG nguyên vẹn (không có hoạt tính sinh học) nên không phản ánh chính xác tác động của hCG trên cơ thể người. Xét nghiệm hCG nguyên vẹn là xét nghiệm chỉ đo nồng độ phân tử hCG còn đầy đủ, còn tác động sinh học và được thực hiện nhiều trong chẩn đoán trước sinh (triple test).4 Xét nghiệm βhCG tự do là xét nghiệm đo loại hCG đặc biệt khác với hCG thông thường và cũng thực hiện nhiều trong chẩn đoán trước sinh (double test).4 HCG toàn phần là cách tính gián tiếp gồm các hCG có hoạt tính sinh học mà chủ yếu gồm hCG nguyên vẹn và βhCG tự do.5 Mặc dù xét nghiệm βhCG huyết thanh rất phổ biến và có nhiều ứng dụng trong chẩn đoán, điều trị các bệnh lý của thai nghén nhưng trong một số trường hợp rất khó áp dụng để chẩn đoán phân biệt giữa chửa trứng, chửa thường hay u nguyên bào nuôi. Sử dụng βhCG huyết thanh cũng ít giá trị trong tiên lượng biến chứng u nguyên bào nuôi từ chửa trứng. Một số nghiên cứu về βhCG tự do, hCG toàn phần huyết thanh như nghiên cứu của Van Tromel,5 nghiên cứu của Ozturk,6 nghiên cứu của Berkowitz,7 … cho thấy các xét nghiệm này có thể sử dụng để chẩn đoán và tiên lượng bệnh nguyên bào nuôi. Ứng dụng của các xét nghiệm này tại Việt Nam chưa phổ biến và đây là lý do để tác giả thực hiện nghiên cứu này với mong muốn tìm ra được kết quả có thể áp dụng được trong thực tiễn. Đề tài “Nghiên cứu giá trị của beta hCG tự do và hCG toàn phần huyết thanh trong bệnh nguyên bào nuôi” có hai mục tiêu: 1. Xác định trị số βhCG tự do, hCG nguyên vẹn, hCG toàn phần và tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần huyết thanh ở bệnh nguyên bào nuôi, chửa thường. 2. Xác định giá trị của βhCG tự do, hCG nguyên vẹn, hCG toàn phần và tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần huyết thanh trong tiên lượng biến chứng u nguyên bào nuôi sau điều trị chửa trứng.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI MAI TRỌNG DŨNG NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA BETA HCG TỰ DO VÀ HCG TOÀN PHẦN HUYẾT THANH TRONG BỆNH NGUYÊN BÀO NUÔI LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2022 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh nguyên bào nuôi bệnh thai nghén gây ra, có tính chất đặc biệt mặt thai sản, có biến chứng nguy hiểm tới tính mạng phần lớn chữa khỏi hồn tồn phát sớm, điều trị đầy đủ, kịp thời Hai nhóm bệnh ngun bào ni thường gặp chửa trứng u ngun bào ni Chửa trứng hình thái thai nghén bất thường gồm chửa trứng hoàn toàn chửa trứng bán phần Đặc điểm chung chửa trứng ln có biến đổi, thối hóa gai rau Biến chứng trầm trọng chửa trứng u nguyên bào nuôi Theo nhiều nghiên cứu, tỷ lệ chửa trứng khoảng 0,5 - 1‰ phụ nữ mang thai Tỷ lệ biến chứng u nguyên bào nuôi chửa trứng hoàn toàn khoảng 15 - 20%, chửa trứng bán phần khoảng - 5%.1,2 U nguyên bào ni bệnh lý ác tính ngun bào ni Phần lớn u nguyên bào nuôi xuất sau chửa trứng với đặc điểm tính chất bệnh ung thư Các biến chứng u nguyên bào nuôi tổn thương quan sinh dục hay tạng có nhân di gan, phổi, não… biến chứng nguy hiểm vỡ nhân di chảy máu gây tử vong HCG (Human Chorionic Gonadotropin) hormone đặc biệt, phần lớn rau thai chế tiết, có nhiều chức phát triển phôi thai Đối với bệnh nguyên bào ni, vai trị hCG quan trọng dấu chẩn đoán, theo dõi điều trị Trong thể người, hCG tồn nhiều dạng có nhiều cách xét nghiệm khác Thơng thường, xét nghiệm hCG thực cách gắn kháng thể với kháng nguyên vị trí chuỗi beta phân tử hCG (xét nghiệm βhCG).2,3 Đây xét nghiệm phổ biến có tính đặc hiệu, dễ chế tạo kháng thể Tuy nhiên, xét nghiệm đo hCG nguyên vẹn (có hoạt tính sinh học) chuỗi βhCG tách từ hCG ngun vẹn (khơng có hoạt tính sinh học) nên khơng phản ánh xác tác động hCG thể người Xét nghiệm hCG nguyên vẹn xét nghiệm đo nồng độ phân tử hCG đầy đủ, tác động sinh học thực nhiều chẩn đoán trước sinh (triple test).4 Xét nghiệm βhCG tự xét nghiệm đo loại hCG đặc biệt khác với hCG thông thường thực nhiều chẩn đốn trước sinh (double test).4 HCG tồn phần cách tính gián tiếp gồm hCG có hoạt tính sinh học mà chủ yếu gồm hCG nguyên vẹn βhCG tự do.5 Mặc dù xét nghiệm βhCG huyết phổ biến có nhiều ứng dụng chẩn đoán, điều trị bệnh lý thai nghén số trường hợp khó áp dụng để chẩn đoán phân biệt chửa trứng, chửa thường hay u nguyên bào nuôi Sử dụng βhCG huyết giá trị tiên lượng biến chứng u nguyên bào nuôi từ chửa trứng Một số nghiên cứu βhCG tự do, hCG toàn phần huyết nghiên cứu Van Tromel,5 nghiên cứu Ozturk,6 nghiên cứu Berkowitz,7 … cho thấy xét nghiệm sử dụng để chẩn đốn tiên lượng bệnh nguyên bào nuôi Ứng dụng xét nghiệm Việt Nam chưa phổ biến lý để tác giả thực nghiên cứu với mong muốn tìm kết áp dụng thực tiễn Đề tài “Nghiên cứu giá trị beta hCG tự hCG tồn phần huyết bệnh ngun bào ni” có hai mục tiêu: Xác định trị số βhCG tự do, hCG nguyên vẹn, hCG toàn phần tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần huyết bệnh nguyên bào nuôi, chửa thường Xác định giá trị βhCG tự do, hCG nguyên vẹn, hCG toàn phần tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần huyết tiên lượng biến chứng u nguyên bào nuôi sau điều trị chửa trứng CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH NGUYÊN BÀO NUÔI Bệnh ngun bào ni khái niệm nhóm bệnh lý ngun bào ni gây Đây nhóm bệnh gặp, có nhiều hình thái lâm sàng, điều trị phức tạp có nhiều biến chứng 1.1.1 Phân loại mô bệnh học bệnh nguyên bào nuôi Tổ chức Y tế giới8 phân loại bệnh nguyên bào nuôi gồm bốn nhóm theo đặc điểm tế bào học gồm: ➢ Nhóm bệnh chửa trứng • Chửa trứng hồn tồn • Chửa trứng bán phần • Chửa trứng xâm nhập Cịn cấu trúc gai rau ➢ Nhóm u ngun bào ni • Ung thư biểu mơ màng đệm • U ngun bào ni vùng rau bám • U ngun bào ni dạng biểu mơ ➢ Nhóm tổn thương ngun bào ni khơng u Mất cấu trúc gai rau • Mở rộng hay phì đại vùng rau bám • Các nốt, mảng vùng rau bám ➢ Nhóm bất thường khác gai rau Hai nhóm thường gặp bệnh nguyên bào nuôi chửa trứng u nguyên bào nuôi (UNBN) 1.1.1.1 Đặc điểm mô bệnh học chửa trứng - Chửa trứng hoàn toàn (CTHT):9,10 toàn bánh rau bị thối hóa, biến đổi thành nang chứa dịch; nang chiếm tồn lịng tử cung, không thấy tổ chức phôi thai rau thai tổ chức sau nạo, hút Hình ảnh đại thể: nang to nhỏ không nhau, nang có đường kính khoảng 3-5mm, dịch nang suốt đục lờ nhờ sữa lỗng, có mạch máu nang, nang liên kết với mô liên kết tạo thành khối chùm nho Hình ảnh vi thể: nang thối hóa thường bao quanh tế bào nuôi với tăng sản mức, nhiều lớp Không thấy tổ chức phôi thai, khơng thấy diện hồng cầu có nguồn gốc từ phôi Các tế bào nuôi tăng sản có biến đổi cấu trúc nhân, thường xảy tượng vỡ nhân (karyorrhexis) cho hình ảnh khác so với tế bào nuôi thai nghén bình thường; glycogen, glycoprotein, acid nucleic phân bố nguyên sinh chất Dịch bên nang trước trưởng thành túi chứa dịch nhầy, có chứa reticulin (lipoprotein) bao quanh bởỉ mạch máu Khi nang trưởng thành đầy đủ người ta thấy chất dịch bên có chứa collagen vùng ngoại vi dịch có tính chất kiềm (basophilic).10 - Chửa trứng bán phần (CTBP):10 thối hóa, biến đổi thành nang chứa dịch diễn phần bánh rau Hình ảnh đại thể: nang chứa dịch xen kẽ với vùng có cấu trúc rau thai bình thường, số lượng nang dịch thối hóa so với CTHT, thấy mơ thai Hình ảnh vi thể: thối hóa khơng phải xảy tất gai rau, có tăng sinh nguyên bào nuôi gai rau thối hóa gai rau khơng thối hóa, có diện hồng cầu phơi thai mạch máu gai rau, không xảy tượng vỡ nhân tế bào ni, hình thái gai rau khơng thối hóa bất thường, nang thối hóa có nhiều collagen thấy cấu trúc phôi thai - Chửa trứng xâm nhập (CTXN):11,12 CTXN gặp CTHT CTBP Sự xâm nhập ngun bào ni đến nhiều quan thể hay gặp tử cung quan lân cận Đối với CTXN tử cung, hình ảnh đại thể tổn thương lớp mà bên có chứa nang giống nang thối hóa chửa trứng kích thước thường nhỏ xâm lấn sâu Tuy nhiên có trường hợp mô trứng xâm nhập làm thủng lớp cơ, đẩy nang trứng vào ổ bụng gây chảy máu Hình ảnh vi thể thấy có diện nang trứng thối hóa xâm nhập vào lớp cơ, có tăng sản nguyên bào nuôi với đặc điểm tế bào ni chửa trứng Với tính phá hủy mô, thực tiễn lâm sàng CTXN coi hình thái bệnh nguyên bào ni ác tính 1.1.1.2 Đặc điểm mơ bệnh học u nguyên bào nuôi - Ung thư biểu mô màng đệm (choriocarcinoma):2,12 hình thái ác tính, thường xuất sau chửa trứng, đặc biệt hay gặp CTHT; số xuất sau sẩy, sau đẻ Đại đa số bệnh thường xuất vòng tháng sau loại bỏ chửa trứng với biểu lâm sàng chỗ biến chứng di Ung thư biểu mô màng đệm thường biểu tổn thương quan sinh dục số hay bị di gan, phổi, não Với tổn thương phận sinh dục ngồi, nhân di quan sát thể với đặc điểm khối hình trịn, màu tím sẫm, dễ vỡ gây chảy máu Đối với nhân di quan khác, hình ảnh đại thể sau phẫu tích khối u khối có khác với tính chất tổ chức di căn, độ liên kết kém, bờ sù sì, có hình ảnh xuất huyết hình ảnh hoại tử tổ chức bên Đặc điểm vi thể: nhân choriocarcinoma khối có viền gồm hai loại tế bào giống đặc tính cấu trúc gai rau khơng tìm thấy gai rau bình thường Có hình ảnh tế bào ung thư tế bào có nhân gồ ghề, bố trí loạn xạ, chất màu thơ, có nhiều múi có ngun sinh chất lớn Trong khối tế bào ung thư đan xen với đơn bào nuôi, nguyên bào nuôi trung gian hợp bào ni thấy hình hảnh xuất huyết bên Một số trường hợp choriocarcinoma có thành phần chủ yếu đơn bào nuôi xen lẫn tế bào ung thư, thành phần hợp bào nuôi Các trường có nồng độ hCG khơng cao đặc tính xâm lấn mạnh Một số báo cáo ghi nhận trường hợp choriocarcinoma xuất mang thai Về tính chất vi thể giống trường choriocarcinoma xuất sau trường hợp thai thường nhân chorio di cho mẹ em bé.13 - UNBN vùng rau bám (placental site trophoblastic tumor):là loại UNBN gặp, chiếm tỷ lệ khoảng 0,2 - 1,4% bệnh ngun bào ni.13,14 Đây hình thái ác tính đa số xuất trường hợp thai nghén bình thường Ban đầu khối u xuất vùng bám rau thai, tế bào ác tính xâm nhập vào lớp tử cung gây tổn thương nhiều mức độ 15 Về mặt vi thể tế bào khối u có nhiều hình dạng khác chủ yếu tế bào nuôi trung gian Các tế bào có đặc điểm nhân lớn, nhiều nhân, bờ nhân không đều, nguyên sinh chất ưa eosin Trên tiêu thấy tế bào xen lẫn vào lớp gây phá hủy tổ chức - UNBN dạng biểu mô (epithelioid trophoblastic tumour): số tác giả coi hình thái ung thư biến thể UNBN vùng rau bám có tính chất lâm sàng cận lâm sàng gần tương tự Bệnh thường xuất muộn sau thai nghén với tỷ lệ khoảng 50000 phụ nữ mang thai.16 Trên lâm sàng UNBN dạng biểu mô thể khối u tử cung Trên hình ảnh vi thể chúng thể nốt đặc trưng vùng tổn thương có xu hướng khu trú, ngun bào ni ác tính xen lẫn ngun bào ni trung gian khơng điển hình Đây khác biệt với hình thái UNBN vùng rau bám có tính xâm nhập lan tỏa Các nguyên bào nuôi trung gian không điển hình có đặc điểm tế bào tế bào đơn nhân, nguyên sinh chất sáng, ưa eosin Xét nghiệm mô bệnh học cho thấy UNBN dạng biểu mô dương tính với p63, PLAP cytokeratin hCG hPL huyết thường mức độ thấp.17 1.1.2 Tính chất di truyền bệnh ngun bào ni 1.1.2.1 Đặc điểm nhiễm sắc thể Đặc điểm nhiễm sắc thể chửa trứng CTHT: đánh dấu vị trí hai nhiễm sắc thể cấu tạo tế bào người ta thấy CTHT tạo ba hình thái: thứ tinh trùng thụ tinh với trứng, nhiễm sắc thể trứng bị (có thể trước sau thụ tinh), sau xảy q trình nhân đôi tế bào, nhiễm sắc thể tế bào sau nhân đơi 46XX, hình thái đồng hợp tử, chiếm tỷ lệ chủ yếu khoảng 75% 80% trường hợp CTHT; thứ hai hai tinh trùng thụ tinh với trứng, nhiễm sắc thể trứng trước sau thụ tinh, hình thái karyotypes tế bào sau thụ tinh 46XY 46XX, hình thái dị hợp tử; hình thái thứ ba trường hợp thụ tinh bình thường trứng tinh trùng mà bào tương trứng có chứa gene bị đột biến NLRP7 hay KHDC3L, gene làm bất hoạt hoạt động nhiễm sắc thể, hình thái karyotypes tế bào 46XY 46XX Trong tất nghiên cứu người ta không gặp CTHT với nhiễm sắc thể 46YY.18,19,20 Đặc điểm nhiễm sắc thể CTBP: khác với CTHT, karyotypes CTBP dạng tam bội với hình thái gặp 69XXX, 69XXY 69XYY có nhiễm sắc thể có nguồn gốc từ mẹ hai nhiễm sắc thể có nguồn gốc từ bố.21,22 Quá trình hình thành nhiễm sắc thể tạo sau trình thụ tinh hai tinh trùng trứng Ngoài số trường hợp CTBP có rối loạn q trình phân chia tế bào người bố, tạo tinh trùng có nhiễm sắc thể lưỡng bội CTBP thụ tinh tinh trùng với trứng bình thường người mẹ.23,24 Các hình thái bất thường khác: số trường hợp gặp người ta thấy tế bào chửa trứng có hình thái nhiễm sắc thể thuộc loại khác mà chế chưa giải thích rõ ràng nhiễm sắc thể dạng tứ bội;25 tăng cặp nhiễm sắc thể riêng lẻ có nhiễm sắc thể có nguồn gốc từ mẹ (ba nhiễm sắc thể số 6, ba nhiễm sắc thể số 11…).26,27 Một số trường hợp bất thường cấu trúc bánh rau có hai dịng tế bào hồn tồn khác biệt, bánh rau xuất hai dịng tế bào có chung nguồn gốc từ hợp tử mà nhiễm sắc thể hồn tồn khác nhau, dịng tế bào dạng lưỡng bội thể dòng tam bội thể người ta coi trường hợp dạng mang thai khảm dạng chửa trứng.28,29 1.1.2.2 Đặc điểm hệ gene Bằng phương pháp xét nghiệm hóa mơ miễn dịch người ta thấy có thay đổi hệ gene chửa trứng Một số gene xuất biến bất thường tế bào mô trứng, đặc biệt gene có tính chất đặc trưng đánh giá nguồn gốc di truyền từ bố mẹ Hai gene nghiên cứu nhiều nằm nhiễm sắc thể số 11 người mẹ gene CDKN1C (cyclin-dependent kinase inhibitor 1C) quy định hình thành protein p57KIP2 gene IPL (Imprinted in placenta and liver) 10 quy định hình thành nên protein IPL Do hai gene có nguồn gốc từ mẹ khơng di truyền từ bố nên xét nghiệm mơ bệnh phẩm, mơ trứng có nhiễm sắc thể có nguồn gốc hồn tồn từ bố không thấy xuất protein gene tạo Trong CTHT, nhiễm sắc thể có nguồn gốc từ bố nên xét nghiệm không thấy xuất protein p57KIP2 IPL; CTBP chửa thường, nhiễm sắc thể có nguồn gốc bố mẹ nên xét nghiệm có diện protein Qua người ta phân biệt hình thái chửa trứng giúp ích nhiều việc theo dõi tiên lượng.30,31 Phân tích đặc điểm nhiễm sắc thể, đặc điểm gene hay sản phẩm chúng mô bệnh phẩm chửa trứng ngày quan trọng giúp ích nhiều chẩn đoán điều trị Trong nhiều trường hợp, mà phương pháp phân tích mơ bệnh học khơng thể xác định chắn phương pháp giúp ích nhiều để chẩn đốn rõ ràng Nghiên cứu Fisher cho thấy có khoảng 10% trường hợp sẩy thai khơng thể chẩn đốn rõ ràng tình trạng bệnh lý việc chẩn đốn phải thực thơng qua việc phân tích nhiễm sắc thể đặc điểm gene.32 1.1.3.3 Yếu tố gia đình bệnh ngun bào ni Yếu tố gia đình chửa trứng đến chưa xác nhận đầy đủ Trong số nghiên cứu khoa học người ta đề cập đến yếu tố gia đình chửa trứng (FRHM - familial recurrent hydatidiform moles) thấy dường bố mẹ có tính chất di truyền, đặc biệt gia đình mà hệ trước có tiền sử chửa trứng Các phân tích hệ gene gần người ta thấy có khoảng 75% bị chửa trứng có đột biến gene NLRP7 nhiễm sắc thể 19q13.42 dạng đồng hợp tử dị hợp tử;33 có khoảng 14% có đột biến gene KHDC3L nhiễm sắc thể 6q13.34 139 Schmitt C, Doret M, Massardier J, et al Risk of gestational trophoblastic neoplasia after hCG normalisation according to hydatidiform mole type Gynecol Oncol 2013;130(1):86-89 140 Smith HO, Hilgers RD, Bedrick EJ, et al Ethnic differences at risk for gestational trophoblastic disease in New Mexico: A 25-year populationbased study Am J Obstet Gynecol 2003;188(2):357-366 141 Bracken MB, Brinton LA, Hayashi K Epidemiology of hydatidiform mole and choriocarcinoma Epidemiologic reviews 1984;6:52-75 142 Lurain JR pathology, Gestational clinical trophoblastic presentation and disease I: diagnosis epidemiology, of gestational trophoblastic disease, and management of hydatidiform mole Am J Obstet Gynecol 2010;203(6):531-539 143 Pradjatmo H, Dasuki D, Dwianingsih EK, et al Malignancy risk scoring of hydatidiform moles Asian Pac J Cancer Prev 2015;16(6):2441-2445 144 Garner EI, Goldstein DP, Feltmate CM, et al Gestational trophoblastic disease Clinical obstetrics and gynecology 2007;50(1):112-122 145 Kim S, Kang W, Choi H The role of hCG ratio in weeks after evacuation of complete mole for predictor of persistent gestational trophoblastic neoplasia Gynecologic Oncology 2012;125:S26 doi:10.1016/j.ygyno.2011.12.044 146 Montz FJ, Schlaerth JB, Morrow CP The natural history of theca lutein cysts Obstetrics and gynecology 1988;72(2):247-251 147 Zhang L, Xie Y, Zhan L The potential value of red blood cell distribution width in patients with invasive hydatidiform mole J Clin Lab Anal 2019;33(4):e22846 doi:10.1002/jcla.22846 148 Kim BW, Cho H, Kim H, et al Human chorionic gonadotrophin regression rate as a predictive factor of postmolar gestational trophoblastic neoplasm in high-risk hydatidiform mole: a case-control study Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2012;160(1):100-105 149 Wolfberg AJ, Feltmate C, Goldstein DP,et al Low risk of relapse after achieving undetectable HCG levels in women with complete molar pregnancy Obstetrics and gynecology 2004;104(3):551-554 150 Vree M, van Trommel N, Kenter G, et al The influence of lung metastases on the clinical course of gestational trophoblastic neoplasia: a historical cohort study BJOG 2016;123(11):1839-1845 151 Khazaeli MB, Buchina ES, Pattillo RA, et al Radioimmunoassay of free ß-subunit of human chorionic gonadotropin in diagnosis of highrisk and low-risk gestational trophoblastic disease American Journal of Obstetrics and Gynecology 1989;160(2):444-449 152 Fan C, Goto S, Furuhashi Y, Tomoda Y Radioimmunoassay of the serum free beta-subunit of human chorionic gonadotropin in trophoblastic disease J Clin Endocrinol Metab 1987;64(2):313-318 153 Cole LA Positive hCG tests Human Chorionic Gonadotropin (hCG) 2nd ed Massachusetts:Elsevier Publishers; 2015:291-309 154 Harvey RA, Pursglove HD, Schmid P, et al Human chorionic gonadotropin free beta-subunit measurement as a marker of placental site trophoblastic tumors The Journal of reproductive medicine 2008;53(8):643-648 155 Tang YP, Wu YS, Yin AH, et al Determination of median levels of the free beta subunit of human chorionic gonadotropin in women from Mainland China using a new time-resolved fluoroimmunoassay Clin Chem Lab Med 2010;48(1):109-114 156 Montagnana M, Trenti T, Aloe R, et al Human chorionic gonadotropin in pregnancy diagnostics Clin Chim Acta 2011;412(17-18):1515-1520 157 Cole LA, Khanlian SA, Muller CY, et al Gestational trophoblastic diseases: Human chorionic gonadotropin-free beta-subunit, a reliable marker of placental site trophoblastic tumors Gynecol Oncol 2006;102(2):160-164 158 Fowler DJ, Lindsay I, Seckl MJ, et al Routine pre-evacuation ultrasound diagnosis of hydatidiform mole: experience of more than 1000 cases from a regional referral center Ultrasound Obstet Gynecol 2006;27(1):56-60 159 Sebire NJ, Rees H, Paradinas F, et al The diagnostic implications of routine ultrasound examination in histologically confirmed early molar pregnancies Ultrasound Obstet Gynecol 2001;18(6):662-665 160 Kimiaee P, Ashrafi-vand S, Mansournia MA, et al Predictive values of different forms of human chorionic gonadotropin in postmolar gestational trophoblastic neoplasia Int J Gynecol Cancer 2014;24(9):1715-1722 161 Vetter V Management of gestational trophoblastic disease JAAPA : official journal of the American Academy of Physician Assistants 2013;26(3):31-35 162 Lybol C, Sweep FC, Ottevanger PB, et al Linear regression of postevacuation serum human chorionic gonadotropin concentrations predicts postmolar gestational trophoblastic neoplasia Int J Gynecol Cancer 2013;23(6):1150-1156 163 Hotakainen K, Ljungberg B, Paju A, et al The free beta-subunit of human chorionic gonadotropin as a prognostic factor in renal cell carcinoma British journal of cancer 2002;86(2):185-189 164 Li J, Yin M, Song W, et al B Subunit of Human Chorionic Gonadotropin Promotes Tumor Invasion and Predicts Poor Prognosis of Early-Stage Colorectal Cancer Cell Physiol Biochem 2018;45(1):237249 165 Lempiainen A, Stenman UH, Blomqvist C, et al Free beta-subunit of human chorionic gonadotropin in serum is a diagnostically sensitive marker of seminomatous testicular cancer Clinical chemistry 2008;54(11):1840-1843 166 Froeling FEM, Ramaswami R, Papanastasopoulos P, et al Intensified therapies improve survival and identification of novel prognostic factors for placental-site and epithelioid trophoblastic tumours British journal of cancer Feb 22 2019;doi:10.1038/s41416-019-0402-0 167 Khazaeli MB, Hedayat MM, Hatch KD, et al Radioimmunoassay of free beta-subunit of human chorionic gonadotropin as a prognostic test for persistent trophoblastic disease in molar pregnancy Am J Obstet Gynecol 1986;155(2):320-324 Phụ lục PHỤ LỤC 1.Chuyển đổi đơn vị kết βhCG tự do, hCG nguyên vẹn huyết chửa trứng (n = 191) Giá trị βhCG tự huyết Loại hCG X ± SD (Min - Max) Trung vị (Tứ phân vị) Loại chửa trứng βhCG tự (ng/ml) βhCG tự (nmol/l) βhCG tự (ng/ml) βhCG tự (nmol/l) CTHT 529,4 ± 472,3 (21,1 – 1991,1) 22,6 ± 20,1 (0,9 – 84,8) 362 (55,9 – 1758,3) 15,4 (2,4 – 74,9) CTBP 174,0 ± 183,4 (2,6 – 918) 7,4 ± 7,8 (0,1 – 39,1) 122,1 (12,1 – 678,7) 5,2 (0,5 – 28,9) Chửa trứng chung 432,6 ± 443,0 (2,6 – 1991,1) 18,4 ± 18,9 (0,1 – 84,8) 294,1 (24,6 – 1580,6) 12,5 (1,0 – 67,3) Giá trị hCG nguyên vẹn huyết Loại hCG Loại chửa trứng CTHT CTBP Chửa trứng chung X ± SD (Min - Max) HCG nguyên vẹn (IU/L) HCG nguyên vẹn (nmol/l) Trung vị (Tứ phân vị) HCG nguyên vẹn (IU/L) HCG nguyên vẹn (nmol/l) 260.974 ± 241.073 750,1 ± 692,9 175.209 (13.526 (38,9 - 4110,8) (34.553 – 774.627) 1.430.298) 127.543 ± 116.910 366,6 ± 336,0 107.492 (1392 - 92.589) (4,0 - 1703,1) (11.760 – 435.516) 503,6 (99,3 – 2226,3) 224.647 ± 222.319 (1392 - 1.430.298) 426,0 (55,7 – 2038,3) 645,7 ± 639,0 (4,0 - 4110,8) 148.239 (19.384 – 709.213) 308,9 (33,8 – 1251,7) Phụ lục PHỤ LỤC Chuyển đổi đơn vị kết βhCG tự do, hCG nguyên vẹn huyết nhóm đối chứng 2.1 Giá trị hCG huyết chửa thường (n=86) Giá trị βhCG tự huyết X ± SD Trung vị (Min – Max) (Tứ phân vị) βhCG tự (ng/ml) 71,2 ± 47,6 (8,7 - 270,6) βhCG tự βhCG tự βhCG tự (nmol/l) (ng/ml) (nmol/l) 3,0 ± 2,0 58,0 2,5 (0,4 – 11,5) (23,0 – 183,4) (1,0 – 7,8) Giá trị hCG nguyên vẹn huyết X ± SD Trung vị (Tứ phân vị) (Min - Max) HCG nguyên vẹn HCG nguyên vẹn HCG nguyên vẹn HCG nguyên vẹn (nmol/l) (IU/L) (nmol/l) (IU/L) 103.930 ± 46.601 (20.404 - 259.960) 298,7 ± 133,9 (58,6 – 747,1) 97.644 (41.354 - 202.917) 280,6 (118,9 – 583,2) 2.2 Giá trị βhCG tự huyết nhóm u ngun bào ni (n=33) Giá trị βhCG tự huyết X ± SD (Min - Max) Trung vị (Tứ phân vị) βhCG tự (ng/ml) 121,7 ± 154,7 (0,14 – 508,0) βhCG tự βhCG tự βhCG tự (nmol/l) (ng/ml) (nmol/l) 5,2 ± 6,6 53,1 2,3 (0,01 – 21,6) (0,2 – 494,0) (0,01 – 21,04) Giá trị hCG nguyên vẹn huyết X ± SD Trung vị (Tứ phân vị) (Min - Max) HCG nguyên vẹn HCG nguyên vẹn HCG nguyên vẹn HCG nguyên vẹn (IU/L) (nmol/l) (IU/L) (nmol/l) 47.403 ± 89.489 (10,6 – 390.030) 136,2 ± 257,2 (0,03 – 1121,0) 8.328 (65 – 321.122) 23,9 (0,2 – 922,9) MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan bệnh nguyên bào nuôi 1.1.1 Phân loại mô bệnh học bệnh nguyên bào ni 1.1.2 Tính chất di truyền bệnh nguyên bào nuôi 1.1.3 Chẩn đốn bệnh ngun bào ni 10 1.1.4 Điều trị bệnh nguyên bào nuôi 12 1.1.5 Theo dõi sau điều trị 14 1.2 Đặc điểm cấu trúc chức sinh học hCG 15 1.2.1 Cấu trúc phân tử hCG 16 1.2.2 Chuyển hóa hCG 19 1.3 Chức sinh học hCG thai nghén 20 1.3.1 Chức sinh học phân tử hCG thông thường 21 1.3.2 Chức sinh học hCG-H 22 1.3.3 Chức sinh học βhCG tự 23 1.3.4 Chức sinh học hCG tuyến yên 24 1.4 Các phương pháp xét nghiệm hCG 25 1.4.1 Xét nghiệm hCG phương pháp sinh vật 25 1.4.2 Xét nghiệm hCG phương pháp miễn dịch 25 1.4.3 Tính đặc hiệu ứng dụng phương pháp xét nghiệm 30 1.5 Các vấn đề tồn chẩn đốn tiên lượng bệnh ngun bào ni kết số nghiên cứu liên quan đến βhCG tự do, hCG toàn phần huyết 32 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 2.1 Đối tượng nghiên cứu 35 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 35 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 36 2.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán u nguyên bào nuôi sau chửa trứng 37 2.1.4 Tiêu chuẩn khỏi bệnh theo dõi sau nạo trứng 37 2.2 Phương pháp nghiên cứu 37 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 37 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 37 2.2.3 Phương pháp tiến hành nghiên cứu 39 2.2.4 Thu thập thông tin cho nghiên cứu 42 2.2.5 Xét nghiệm βhCG tự hCG nguyên vẹn huyết 44 2.2.6 Tính nồng độ hCG tồn phần tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần huyết 46 2.3 Phương pháp phân tích xử lý số liệu 46 2.4 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 47 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 48 3.1 Một số đặc điểm nhóm nghiên cứu 48 3.1.1 Một số đặc điểm nhóm chửa trứng 48 3.1.2 Đặc điểm nhóm đối chứng 59 3.2 Kết mục tiêu 60 3.2.1 Giá trị loại hCG huyết chửa trứng 61 3.2.2 Giá trị loại hCG huyết chửa thường 62 3.2.3 Giá trị loại hCG huyết u nguyên bào nuôi 62 3.2.4 So sánh giá trị hCG huyết nhóm 63 3.3 Kết mục tiêu 76 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 79 4.1 Bàn luận số đặc điểm nhóm nghiên cứu 79 4.1.1 Bàn luận số đặc điểm nhóm chửa trứng 79 4.1.2 Đặc điểm nhóm đối chứng 97 4.2 Bàn luận mục tiêu nghiên cứu 98 4.2.1 Giá trị loại hCG huyết chửa trứng 98 4.2.2 Giá trị loại hCG huyết chửa thường 103 4.2.3 Giá trị loại hCG huyết u nguyên bào ni 105 4.2.4 Bàn luận vai trị βhCG tự do, hCG nguyên vẹn, hCG toàn phần tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần huyết chẩn đoán phân biệt chửa trứng, chửa thường, u nguyên bào nuôi 109 4.3 Bàn luận mục tiêu 127 KẾT LUẬN 136 KIẾN NGHỊ 138 CÁC BÀI BÁO CÓ LIÊN QUAN ĐẾN NỘI DUNG LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Chẩn đoán UNBN dựa vào giới hạn tối đa nồng độ βhCG huyết hàng tuần nghiên cứu Phạm Huy Hiền Hào 2004 13 Bảng 3.1 Đặc điểm nhóm tuổi loại chửa trứng 49 Bảng 3.2 Đặc điểm tuổi thai chẩn đoán chửa trứng 50 Bảng 3.3 Một số đặc điểm lâm sàng chẩn đoán chửa trứng 51 Bảng 3.4 Đặc điểm nồng độ Hb với loại chửa trứng 52 Bảng 3.5 Kết βhCG huyết chẩn đoán chửa trứng 53 Bảng 3.6 Phương pháp loại bỏ chửa trứng 54 Bảng 3.7 Tỷ lệ biến chứng u nguyên bào nuôi chửa trứng 54 Bảng 3.8 Một số yếu tố lâm sàng có liên quan đến biến chứng u nguyên bào nuôi 56 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Liên quan nồng độ Hb biến chứng u nguyên bào nuôi 57 Liên quan βhCG huyết biến chứng u nguyên bào nuôi 58 Bảng 3.11 Các đặc điểm nhóm thai thường 59 Bảng 3.12 Các đặc điểm nhóm u nguyên bào nuôi đối chứng 59 Bảng 3.13 Nguồn gốc xuất phát phương pháp chẩn đoán u nguyên bào ni nhóm đối chứng 60 Bảng 3.14 Giá trị loại hCG huyết chửa trứng 61 Bảng 3.15 Giá trị loại hCG huyết chửa thường 62 Bảng 3.16 Giá trị loại hCG huyết u nguyên bào nuôi 62 Bảng 3.17 So sánh giá trị hCG huyết chửa trứng hoàn toàn chửa trứng bán phần 63 Bảng 3.18 So sánh giá trị trung bình hCG huyết chửa trứng với chửa thường 65 Bảng 3.19 So sánh giá trị trung vị hCG chửa trứng với chửa thường 66 Bảng 3.20 So sánh tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần huyết chửa DANH MỤC BẢNG trứng hoàn toàn u nguyên bào nuôi 71 Bảng 3.21 So sánh tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần huyết chửa trứng bán phần u nguyên bào nuôi 72 Bảng 3.22 So sánh tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần huyết chửa trứng chung u nguyên bào nuôi 73 Bảng 3.23 So sánh tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần huyết chửa thường u nguyên bào nuôi 74 Bảng 3.24 Liên quan giá trị hCG với biến chứng u nguyên bào nuôi 76 Bảng 4.1 Giá trị tỷ lệ phần hCG huyết theo nghiên cứu Cole năm 2009 104 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân loại chửa trứng hoàn toàn bán phần 48 Biểu đồ 3.2 Thời gian nồng độ βhCG âm tính theo loại chửa trứng 55 Biểu đồ 3.3 Thời gian xuất u nguyên bào nuôi 55 Biểu đồ 3.4 Biểu diễn đường cong ROC giá trị hCG huyết chẩn đốn phân biệt chửa trứng hồn tồn chửa trứng bán phần 64 Biểu đồ 3.5 Biểu diễn đường cong ROC giá trị hCG huyết chẩn đốn phân biệt chửa trứng hồn tồn chửa thường 67 Biểu đồ 3.6 Biểu diễn đường cong ROC giá trị hCG huyết chẩn đoán phân biệt chửa trứng bán phần chửa thường 68 Biểu đồ 3.7 Biểu diễn đường cong ROC giá trị hCG huyết chửa trứng chung chửa thường 69 Biểu đồ 3.8 Biểu diễn đường cong ROC tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần huyết chẩn đoán phân biệt CTHT UNBN 71 Biểu đồ 3.9 Biểu diễn đường cong ROC tỷ lệ βhCG tự do/hCG tồn phần huyết chẩn đốn phân biệt CTBP UNBN 72 Biểu đồ 3.10 Biểu diễn đường cong ROC tỷ lệ βhCG tự do/hCG tồn phần huyết chẩn đốn phân biệt chửa trứng u nguyên bào nuôi 73 Biểu đồ 3.11 Biểu diễn đường cong ROC tỷ lệ βhCG tự do/hCG tồn phần huyết chẩn đốn phân biệt chửa thường u nguyên bào nuôi 75 Biểu đồ 3.12 Biểu diễn đường cong ROC giá trị hCG huyết chửa trứng có biến chứng khơng có biến chứng 77 167 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Thành phần acid amin phân tử hCG ngun vẹn 17 Hình 1.2 Vị trí gắn kháng thể chuỗi βhCG 27 Hình 2.1 Hệ thống AutoDELFIA 1235 nhà sản xuất PerkinElmer Trung tâm Chẩn đoán trước sinh Bệnh viện Phụ Sản Trung ương 44 Hình 2.2 Bộ kit thử AutoDELFIA® hCG B097-101 B082-101 nhà sản xuất PerkinElmer sử dụng thực nghiên cứu 45 ... huyết bệnh nguyên bào ni” có hai mục tiêu: Xác định trị số ? ?hCG tự do, hCG nguyên vẹn, hCG toàn phần tỷ lệ ? ?hCG tự do /hCG toàn phần huyết bệnh nguyên bào nuôi, chửa thường Xác định giá trị ? ?hCG tự. .. nồng độ hCG toàn phần tỷ lệ ? ?hCG tự do /hCG toàn phần huyết Các giá trị hCG toàn phần, tỷ lệ ? ?hCG tự do /hCG tồn phần huyết tính toán sau chuyển đổi kết xét nghiệm ? ?hCG tự hCG nguyên vẹn huyết thành... vị: nmol/l huyết tự do, hCG nguyên vẹn Tỷ lệ ? ?hCG tự Tính gián tiếp qua ? ?hCG Tỷ lệ phần trăm (%) do /hCG toàn phần tự do, hCG toàn phần 2.2.5 Xét nghiệm ? ?hCG tự hCG nguyên vẹn huyết thanh9 6 2.2.5.1