Tóm tắt: Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+)

Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).

BỘ QUỐC PHÒNG BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO HỌC VIỆN QUÂN Y === *** === LÊ QUANG NHỰT NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH GEN STAT5b VÀ STAT6 Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MƠ TẾ BÀO GAN CĨ HBsAg (+) Ngành đào tạo: Nội khoa Mã số: 72 01 07 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội - 2023 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QUÂN Y Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Xuân Kiên TS Dương Quang Huy Phản biện 1: PGS TS Nguyễn Duy Thắng Phản biện 2: PGS TS Nguyễn Đăng Tôn Phản biện 3: PGS TS Nguyễn Tiến Thịnh Luận án bảo vệ Hội đồng chấm luận án cấp Trường Học viện Quân y vào hồi ngày tháng năm 2023 Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Thư viện Học viện Quân y Thư viện Thông tin Y học Trung ương ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) loại ung thư gan nguyên phát thường gặp đứng hàng thứ tổng số bệnh lý ác tính tồn giới, với tỷ lệ tử vong đứng hàng thứ ba tổng số ca tử vong liên quan đến ung thư Có nhiều yếu tố nguy dẫn đến UTBMTBG, nhiễm virus viêm gan B (Hepatitis B virus – HBV) nguy hàng đầu thường gặp Trong chế hình thành, tiến triển UTBMTBG có hoạt hóa bất thường đường tín hiệu Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT), đường quan trọng dẫn truyền tín hiệu hoạt động chức tế bào Trong số thành viên gia đình STAT, vai trị STAT1, STAT2, STAT3 STAT4 chứng minh Với STAT5 (gồm STAT5a STAT5b), STAT6 gần có số nghiên cứu cho thấy mức độ biểu gen mô UTBMTBG cao so với mô gan không u Tuy nhiên, nghiên cứu tính đa hình gen STAT5 (nhất STAT5b) STAT6 mối liên quan với UTBMTBG cịn vai trị đa hình gen STAT5b STAT6 UTBMTBG bệnh nhân có HBsAg (+) chưa hiểu rõ Xuất phát từ lý tiến hành đề tài: “Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b STAT6 bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan có HBsAg (+)” MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI 1.1 Xác định tỷ lệ kiểu gen đa hình gen STAT5b rs6503691 số đa hình gen STAT6 bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan có HBsAg (+) 1.2 Đánh giá mối liên quan đa hình gen STAT5b rs6503691, số đa hình gen STAT6 với nguy ung thư số yếu tố bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan có HBsAg (+) 2 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Đây cơng trình Việt Nam xác định đa hình gen STAT5b rs6503691 số đa hình gen STAT6 bệnh nhân UTBMTBG có HBsAg (+) Kết ghi nhận: Đa hình gen STAT5b rs6503691: chưa ghi nhận mối liên quan với nguy ung thư với số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng Đa hình gen STAT6: có đa hình gen khảo sát rs324015, rs4559, rs703817, rs1059513 + Tại đa hình gen STAT6 rs324015 rs4559: khác biệt nhóm đối tượng khơng có ý nghĩa thống kê khơng liên quan đến nguy UTBMTBG + Đa hình gen STAT6 rs703817: tỷ lệ alen G cao so với alen A bệnh nhân UTBM tế bào gan (57,6% so với 42,4%, theo thứ tự) thấp so với tỷ lệ alen G nhóm xơ gan người khỏe mạnh (cùng 69,2%), p < 0,05 Trong tỷ lệ kiểu gen AA bệnh nhân UTBM tế bào gan cao so với tỷ lệ tương ứng nhóm xơ gan người khỏe mạnh (26,3% so với 8,1% 8,9%, theo thứ tự), p < 0,01 Người mang kiểu gen AA đa hình gen STAT6 rs703817 tăng nguy UTBM tế bào gan so với người mang kiểu gen GG sử dụng nhóm chứng người khỏe mạnh, bệnh nhân xơ gan người không ung thư với OR 3,27; 3,62 3,37 (p < 0,01) + Đa hình gen rs1059513 STAT6: Kiểu gen GG chiếm 10,2% nhóm UTBMTBG, chiếm 1,2% nhóm xơ gan không phát người khỏe mạnh, khác biệt có ý nghĩa với p < 0,01 Người mang kiểu gen GG có nguy UTBMTBG cao người mang kiểu gen AA so với nhóm chứng xơ gan, người khỏe mạnh nhóm khơng ung thư với OR 11,54; 50,47 35,85, p < 0,01 + đa hình gen STAT6 rs703817 rs1059513 có tương tác hiệp đồng gây tăng nguy UTBM tế bào gan tổ hợp kiểu gen tăng nguy so với kiểu tổ hợp khác sử dụng nhóm chứng người khỏe mạnh, xơ gan người không ung thư với OR 4,44; 12,19 5,55, p < 0,01 + Khơng có mối liên quan đa hình gen phối hợp đa hình gen STAT6 rs703817 rs1059513 với gánh nặng khối u số yếu tố tuổi, chức gan, tiểu cầu, nồng độ AFP huyết tương ngoại trừ liên quan với hình thái u hoạt độ enzym AST huyết tương BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN Luận án gồm 129 trang, đó: đặt vấn đề trang, tổng quan 36 trang, đối tượng phương pháp nghiên cứu 23 trang, kết 31 trang, bàn luận 34 trang, kết luận trang, kiến nghị trang Luận án có 32 bảng, 10 biểu đồ, 19 hình Luận án có 159 tài liệu tham khảo (6 tài liệu tiếng Việt, 153 tài liệu tiếng Anh) Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Gen STAT5b 1.1.1 Chức STAT5b Chức STAT5 nói chung STAT5b nói riêng: điều hịa tăng trưởng phát triển, điều hòa hệ thống miễn dịch, điều hòa miễn dịch khối u, điều hòa q trình biệt hóa, tăng sinh, di trú chết tế bào theo chương trình Trong năm gần ngày có nhiều chứng cho thấy tầm quan trọng STAT5 phát sinh ung thư người Tín hiệu STAT5 bất thường, chủ yếu hoạt hóa cấu phần chức STAT5 dẫn đến sống sót tế bào khối u, phát triển, xâm lấn, di kháng lại liệu pháp điều trị ung thư STAT5 đóng góp vào chế bệnh sinh nhiều loại ung thư khác ung thư vú, ung thư đại trực tràng, ung thư phổi, ung thư tiền liệt tuyến, UTBMTBG bệnh lý ác tính quan tạo máu, ung thư nằm 10 loại ung thư có tỷ lệ tử vong cao 1.1.2 Vai trị gen STAT5b ung thư biểu mơ tế bào gan Chức loại đồng dạng STAT5 (STAT5a STAT5b) UTBMTBG chưa rõ cho có vai trị kép tùy thuộc vào hồn cảnh khác STAT5 thể vai trị ức chế hình thành khối UTBMTBG thể thơng qua nghiên cứu Hosui A CS (2009), Friedbichler K CS (2012), Yu J.H CS (2010) Theo tác giả Lee T.L CS (2006), STAT5 thúc đẩy phát triển UTBMTBG việc tăng di trú tế bào, tạo quần thể tế bào gốc ung thư, kháng hóa chất chuyển đối biểu mơ - trung mơ (Epithelial-mesenchymal transition – EMT), kiểu hình tiền thân tế bào ung thư, từ làm tăng khả xâm lấn di Như với kết nghiên cứu chưa đồng cho thấy chức STAT5 hình thành phát triển UTBMTBG phức tạp có lẽ phụ thuộc vào hồn cảnh định Do đó, cần có thêm nghiên cứu sâu vai trị STAT5 UTBMTBG người 1.1.3 Đa hình gen STAT5b nghiên cứu liên quan Hiện có 100 đa hình gen xác định locus gen STAT3 STAT5 (2 gen nằm locus) Tuy vậy, tổng quan nghiên cứu giới ghi nhận đa hình gen STAT5b rs6503691 cơng bố nhiều có liên quan đến số bệnh lý ung thư Cụ thể, Kreil S CS (2010) ghi nhận đa hình rs6503691 gen STAT5b có liên quan đến biểu mRNA gen STAT3 (p < 0,001) đáp ứng với điều trị Interferon bệnh nhân bạch cầu tủy mạn Vaclavicek A CS (2007) ghi nhận kiểu gen AA đa hình gen STAT5b rs6503691 làm gia tăng nguy mắc ung thư vú gia đình (OR = 4,64, 95%CI: 0,88 – 32,47, p = 0,04) Tác giả Wang K CS (2011) nghiên cứu bệnh nhân ung thư cổ tử cung không xác định mối liên quan đa hình với phát sinh ung thư cổ tử cung quần thể người Trung Quốc Hiện chúng tơi chưa tìm nghiên cứu cơng bố vai trị đa hình gen STAT5b rs6503691 bệnh nhân UTBMTBG 1.2 Gen STAT6 1.2.1 Chức STAT6 - Tham gia điều hòa đáp ứng miễn dịch vai trò thể bệnh lý liên quan đến dị ứng nhiễm ký sinh trùng - Đáp ứng miễn dịch khối u có liên quan đến đại thực bào mơi trường vi mơ khối u - STAT6 đóng vai trò quan trọng bệnh sinh nhiều loại ung thư khác có giá trị tiên lượng 1.2.2 Vai trò gen STAT6 ung thư biểu mô tế bào gan Nghiên cứu Qing T CS (2017) cho thấy bất hoạt gen STAT6 ức chế có ý nghĩa sống sót di trú dòng tế bào nguồn gốc từ UTBMTBG HepG2 Hep3B Kamerkar S CS (2021) sử dụng exoASO-STAT6 mơ hình UTBMTBG cho thấy làm giảm phát triển khối u 50% thối triển hồn toàn khối u Wang X CS (2019) cho thấy biểu gen STAT6 mơ u có khả giúp chẩn đoán với AUC > 0,7 tiên lượng thời gian sống thêm toàn sau phân tích đa biến hiệu chỉnh theo kích thước khối u, tình trạng xơ gan, giai đoạn BCLC nồng độ AFP huyết tương Dong Z CS (2019) nhận thấy bệnh nhân có biểu mRNA gen STAT6 mơ u cao có tiên lượng tốt hơn, thể thời gian sống trung bình cao so với nhóm bệnh nhân có biểu gen STAT6 mơ u thấp 1.2.3 Đa hình gen STAT6 nghiên cứu liên quan Tại vùng enhancher, vị trí exon 23 gen STAT6 có đa hình gen tiêu biểu rs324015; rs703817; rs1059513; rs4559 Các đa hình gen vùng có ảnh hưởng lên chức điều chỉnh hoạt động gen tăng hoạt động hay giảm hoạt động gen Ngoài đoạn exon 23 STAT6 chứa miền C-terminal protein STAT6 Miền C-terminal chứa thông tin quan trọng cấu trúc chức protein, giúp xác định vị trí hướng protein màng tế bào, tương tác với phân tử khác vùng kích hoạt phiên mã, biến đổi vùng dẫn tới khả kích hoạt phiên mã STAT6 Chính mà nghiên cứu cơng bố tập trung chủ yếu vào đa hình gen STAT6 exon 23 phần lớn thực bệnh nhân dị ứng (hen phế quản ngoại lai, viêm da tiếp xúc…) liên quan đến đường tín hiệu IL4/STAT6 để điều hịa đáp ứng miễn dịch thông qua chức tế bào Th2 eosinophils Với UTBMTBG, ghi nhận nghiên cứu Liao Y CS (2015) đa hình gen rs3024974 STAT6 có liên quan đến tiến triển UTBMTBG yếu tố dự đoán tiên lượng cho bệnh nhân Như vậy, cần thiết phải thực nghiên cứu đa hình gen STAT6 bệnh nhân UTBMTBG để xác định giá trị dấu ấn góp phần chẩn đốn tiên lượng bệnh ác tính thường gặp có nguy tử vong đứng hàng đầu số bệnh ung thư Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Nhóm nghiên cứu: 118 bệnh nhân UTBMTBG điều trị nội trú Bệnh viện Quân y 103, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 Bệnh viện Ung bướu Thành phố Cần Thơ Nhóm chứng: 86 bệnh nhân xơ gan (XG) điều trị nội trú Bệnh viện Quân y 103, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, Bệnh viện đa khoa Thành Phố Cần Thơ 195 người khỏe mạnh (NKM) (lấy từ nguồn đề tài cấp nhà nước mã số 108.02-2017.15) Thời gian nghiên cứu: từ 7/2017 đến 8/2020 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn - Nhóm nghiên cứu: chẩn đốn theo tiêu chuẩn Bộ y tế Việt Nam năm 2012 có HBsAg (+) - Nhóm chứng: nhóm chứng XG: chẩn đoán lâm sàng dựa vào hội chứng: suy chức gan, tăng áp lực tĩnh mạch cửa, thay đổi hình thái gan có HBsAg (+); nhóm chứng NKM: khơng có tiền sử bệnh lý hiến máu tình nguyện Bệnh viện Quân y 103 có xét nghiệm âm tính với HBV; HCV HIV (test nhanh kĩ thuật ELISA) 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ - Nhóm nghiên cứu: có tiền sử nghiện rượu, nhiễm HCV, HIV, ung thư gan thứ phát, có tiền sử dùng thuốc tiếp xúc hóa chất độc với gan kéo dài, không đồng ý tham gia nghiên cứu - Nhóm chứng: có tiền sử nghiện rượu, nhiễm HCV, HIV, có tiền sử dùng thuốc gây tổn thương gan, không đồng ý tham gia nghiên cứu 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mơ tả cắt ngang có đối chứng 2.2.2 Cỡ mẫu Cỡ mẫu thuận tiện gồm 118 bệnh nhân UTBMTBG có HBsAg (+), 86 bệnh nhân xơ gan có HBsAg (+) 195 người bình thường khỏe mạnh Phương pháp chọn mẫu có chủ đích tất bệnh nhân nhóm khỏe mạnh đáp ứng đủ tiêu chuẩn lựa chọn loại trừ 2.2.3 Phương tiện nghiên cứu Master Mix cặp mồi đặc hiệu cho phản ứng nhân gen STAT5b, STAT6 Enzym cắt giới hạn HaeIII hãng Thermo Scientific (Code: FD0154) để xác định đa hình gen STAT5b Hệ thống máy PCR, hệ thống máy điện di chụp ảnh điện di hóa chất liên quan, máy đọc trình tự gen phương pháp 13 T 30,1 71 Nhận xét: đa số bệnh nhân UTBMTBG có kiểu gen đồng hợp tử CC (49,2%), tỷ lệ alen C lớn gấp gần lần tỷ lệ alen T * Phân bố kiểu gen đa hình gen STAT5b rs6503691 nhóm UTBMTBG, xơ gan nhóm khỏe mạnh tuân theo định luật Hardy Weinberg (HWE), p > 0,05 Khơng có khác biệt tỷ lệ kiểu gen alen đa hình gen STAT5b rs6503691 bệnh nhân UTBMTBG, xơ gan người khỏe mạnh (p > 0,05) 3.2.2 Đặc điểm phân bố kiểu gen alen mộ số đa hình gen STAT6 Bảng 0.2 Tỷ lệ kiểu gen, alen số đa hình gen STAT6 nhóm UTBMTBG Kiểu gen alen STAT6 rs324015 AA AG/GA GG A G STAT6 rs4559 AA AG/GA GG A G STAT6 rs703817 GG GA/AG AA G A Số lượng Kiểu gen (n =118) 25 61 32 Kiểu alen (2n = 236) 111 125 Kiểu gen (n =118) 11 53 54 Kiểu alen (2n = 236) 75 161 Kiểu gen (n = 118) 49 38 31 Kiểu alen (2n = 236) 136 100 Kiểu gen (n = 118) Tỷ lệ % 21,2 51,7 27,1 47,0 53,0 9,3 44,9 45,8 31,8 68,2 41,5 32,2 26,3 57,6 42,4 14 STAT6 rs1059513 AA AG/GA GG A G 79 27 12 Kiểu alen (2n = 236) 185 51 66,9 22,9 10,2 78,4 21,6 Nhận xét: kiểu gen dị hợp tử AG/GA chiếm tỷ lệ cao STAT6 rs324015 (51,7%), kiểu gen đồng hợp tử GG chiếm tỷ lệ cao STAT6 rs4559 rs703817 (45,8% 41,5% theo thứ tự), đa hình gen STAT6 rs1059513 kiểu gen đồng hợp tử AA lại chiếm tỷ lệ cao (66,9%) Alen G chiếm tỷ lệ cao STAT6 rs324015, rs4559 rs703817 (53,0%, 68,2% 57,6%, theo thứ tự), ngược với đa hình gen STAT6 rs1059513, alen A chiếm tỷ lệ cao (78,4%) * Phân bố kiểu gen đa hình gen STAT6 rs324015, rs4559, rs703817, rs1059513 nhóm đối tượng tuân theo định luật Hardy Weinberg, p > 0,05 - Tại đa hình gen STAT6 rs324015, rs4559: Tỷ lệ kiểu gen alen nhóm đối tượng khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê, p > 0,05 - Đa hình gen STAT6 rs703817: kiểu gen đồng hợp tử AA (26,3%) kiểu alen A (42,4%) chiếm tỷ lệ cao nhóm UTBMTBG, khác biệt nhóm đối tượng có ý nghĩa thống kê, p < 0,01 - Đa hình gen STAT6 rs1059513: kiểu gen đồng hợp tử GG (10,2%) kiểu alen G (21,6%) chiếm tỷ lệ cao nhóm UTBMTBG, khác biệt nhóm đối tượng có ý nghĩa thống kê, p < 0,01 15 3.3 Mối liên quan đa hình gen STAT5b rs6503691, số đa hình gen STAT6 với nguy UTBMTBG số yếu tố 3.3.1 Mối liên quan đa hình gen STAT5b rs6503691 với nguy UTBMTBG Khơng có mối liên quan đa hình gen STAT5b rs6503691 với nguy UTBMTBG so với nhóm xơ gan, nhóm khỏe mạnh nhóm khơng ung thư gan (OR: 0,62-1,30, p > 0,05) Cũng khơng có mối liên quan đa hình với số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân UTBMTBG 3.3.2 Mối liên quan đa hình gen STAT6 với nguy UTBMTBG Bảng 0.3 Đa hình gen STAT6 rs703817 rs1059513 với nguy UTBMTBG (nhóm chứng người khỏe mạnh) Kiểu gen alen GG STAT6 rs703817 GA/GA 38 (32,2) 84 (43,1) AA 31 (26,3) 18 (9,2) GA + AA (A-) 69 (58,5) 102 (52,3) Alen G Alen A STAT6 rs105951 Khỏe mạnh (n = 195) Kiểu gen (n) 49 (41,5) 93 (47,7) UTBMTBG (n = 118) AA Kiểu alen (2n) 136 (57,6) 270 (69,2) 100 (42,4) 120 (30,8) Kiểu gen (n) 79 (66,9) 160 (82,1) AG/GA 27 (22,9) 35 (17,9) GG 12 (10,2) (0,0) AG + GG (G-) 39 (33,1) 35 (17,9) OR (95%CI) 1,0 0,86 (0,51 - 1,44) 3,27 (1,66 - 6,43) 1,28 (0,81 - 2,04) 1,65 (1,18 - 2,32) 1,0 1,56 (0,88 - 2,76) 50,47 (2,95 – 863,43) 2,26 (1,33 - 3,83) p 0,56 < 0,01 0,29 < 0,01 0,12 < 0,01 < 0,01 16 Alen A Alen G Kiểu alen (2n) 185 (78,4) 355 (91,0) 51 (21,6) 35 (9,0) 2,80 (1,76 - 4,45) < 0,01 Nhận xét: - Đa hình gen STAT6 rs703817: người mang kiểu gen AA alen A có nguy UTBMTBG cao người mang kiểu gen GG alen G với OR tương ứng 3,27 (95% CI: 1,66-6,43), p < 0,01 1,65 (95%CI: 1,18-2,32, p < 0,01) - Đa hình gen STAT6 rs1059513: người mang kiểu gen GG alen G có nguy UTBMTBG cao người mang kiểu gen AA alen A với OR tương ứng 50,47 (95%CI: 2,95 – 863,43, p < 0,01) 2,80 (95%CI: 1,76-4,45, p < 0,01) Bảng 0.4 Đa hình gen STAT6 rs703817 rs1059513 với nguy UTBMTBG (nhóm chứng xơ gan) Kiểu gen alen GG STAT6 rs703817 GA/AG 38 (32,2) 39 (45,4) AA 31 (26,3) (8,1) GA + AA (A-) 69 (58,5) 46 (53,5) Alen G Alen A STAT6 rs1059513 UTBMTBG (n = Xơ gan 118) (n = 86) Kiểu gen (n) 49 (41,5) 40 (46,5) AA Kiểu alen (2n) 136 (57,6) 119 (69,2) 100 (42,4) 53 (30,8) Kiểu gen (n) 79 (66,9) 76 (88,4) AG/GA 27 (22,9) (10,4) GG 12 (10,2) (1,2) AG + GG (G-) 39 (33,1) 10 (11,6) OR (95%CI) 1,0 0,80 (0,43 - 1,47) 3,62 (1,44-9,08) 1,22 (0,7 - 2,14) 1,65 (1,09 - 2,50) 1,0 2,89 (1,27 - 6,54) 11,54 (1,47-90,96) 3,75 (1,75 - 8,0) p 0,46 < 0,01 0,48 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,01 17 Alen A Alen G Kiểu alen (2n) 185 (78,4) 161 (93,6) 51 (21,6) 11 (6,4) 4,03 (2,03 - 8,0) < 0,01 Nhận xét: - Đa hình gen STAT6 rs703817: người mang kiểu gen AA alen A có nguy UTBMTBG cao người mang kiểu gen GG alen G với OR tương ứng 3,62 (95% CI: 1,44-9,08), p < 0,01 1,65 (95%CI: 1,09-2,50, p < 0,05) - Đa hình gen STAT6 rs1059513: người mang kiểu gen AG/AG, GG alen G có nguy UTBMTBG cao người mang kiểu gen AA alen A với OR 2,89 (95%CI: 1,276,54, p < 0,05); 11,54 (95%CI: 1,47-90,96, p < 0,01) 4,03 (95%CI: 2,03 - 8,0, p < 0,01) 3.3.3 Mối liên quan đa hình gen STAT5b rs6503691, STAT6 với số yếu tố bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan Người mang kiểu gen AA đa hình gen STAT6 rs703817 có khối u gan thể nốt chiếm 48,4%, cao so với tỷ lệ tương ứng người mang kiểu gen GG 28,6%, p < 0,01 Ngược lại, người mang kiểu gen GG đa hình gen STAT6 rs1059513 lại chủ yếu có khối u thể nốt so với người mang kiểu gen AA (58,3% so với 20,3%, p < 0,01) Bệnh nhân UTBMTBG mang kiểu gen AA đa hình gen STAT6 rs703817 có hoạt độ enzym gan AST huyết tương cao so với số tương ứng bệnh nhân mang kiểu gen GG Ngược lại đa hình gen STAT6 rs1059513, người mang kiểu gen GG lại có hoạt độ enzym AST huyết tương cao so với người mang kiểu gen AA, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p 0,02 0,03 18 3.3.4 Liên quan cộng gộp hai đa hình STAT6 rs703817 rs1059513 với ung thư biểu mô tế bào gan Kiểu tổ hợp giảm nguy cơ: có kiểu gen giảm nguy dạng đồng hợp tử (GG đa hình rs703817 AA đa hình rs1059513) Kiểu tổ hợp trung gian: có kiểu gen giảm nguy dạng đồng hợp tử (GG đa hình gen rs703817 AA đa hình gen rs1059513) Kiểu tổ hợp tăng nguy cơ: khơng có kiểu gen giảm nguy dạng đồng hợp tử Các kết phân tích có so sánh nhóm đối tượng cho thấy: đa hình gen STAT6 rs703817 rs1059513 có tương tác hiệp đồng gây tăng nguy UTBMTBG tổ hợp kiểu gen tăng nguy so với kiểu tổ hợp khác sử dụng nhóm chứng người khỏe mạnh, xơ gan người không ung thư với OR = 4,44 - 12,19, p < 0,01 Chương BÀN LUẬN 4.1 Một số đặc điểm nhóm nghiên cứu  Vị trí, số lượng, kích thước khối u Đa phần khối u gan nằm thùy gan phải (55,1%), thể khối (71,2%), 54,2% số bệnh nhân có kích thước khối u ≥ 5cm Kích thước u trung bình 6,6 ± 3,8cm, cao so với kích thước u trung bình 5,62 ± 1,5 cm nghiên cứu Thái Doãn Kỳ (2015) 7,8 ± 2,5 cm, Đặng Chiều Dương (7,78 ± 3,41 cm), Phan Thì Hiền Lương (10,80 ± 12,02 cm) Sự khác có lẽ khác tiêu chí lựa chọn bệnh nhân theo đề cương nghiên cứu