2467 nghiên cứu bào chế viên nén bao phim chứa metoprolol 50 mg ptkd và amlodipin 5 mg pttt ở quy mô pilot

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC CẦN THƠ VÕ TUẤN VŨ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN BAO PHIM CHỨA METOPROLOL 50MG PTKD VÀ AMLODIPIN 5MG PTTT Ở QUY MÔ PILOT LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ ĐẠI HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC Ths NGUYỄN THỊ LINH TUYỀN Cần Thơ – Năm 2015 i LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin gửi đến cô Thạc Sĩ Nguyễn Thị Linh Tuyền lời cám ơn chân thành lòng biết ơn sâu sắc giúp đỡ, hƣớng dẫn hỗ trợ cô dành cho suốt trình thực nghiên cứu khoa học Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn đến Ban Giám Hiệu nhà trƣờng, thầy cô, anh chị kỹ thuật viên liên môn Quản lý Dƣợc - Bào chế - Công nghiệp dƣợc liên mơn Hóa phân tích - Kiểm nghiệm - Độc chất tận tình giúp đỡ, truyền đạt kinh nghiệm tạo điều kiện tốt cho tơi q trình hồn thành đề tài nghiên cứu môn Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban Giám Đốc anh chị kỹ thuật viên Trung tâm kiểm nghiệm thuốc - Mỹ phẩm - Thực phẩm thành phố Cần Thơ Công ty TNHH ADC giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho đƣợc thực phần đề tài tốt nghiệp đơn vị Tôi xin ghi nhận tình cảm chân thành với hỗ trợ nhiệt tình đến từ bạn làm đề tài khóa tơi suốt năm qua Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè ln bên cạnh làm nguồn động lực lớn khích lệ tơi suốt trình học tập rèn luyện trƣờng Đại học Y dƣợc Cần Thơ Cần Thơ, ngày 15 tháng 06 năm 2015 Sinh viên Võ Tuấn Vũ ii LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chƣa công bố cơng trình khác Võ Tuấn Vũ iii MỤC LỤC LỜI CÁM ƠN i LỜI CAM ĐOAN ii MỤC LỤC iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT v DANH MỤC CÁC BẢNG vi DANH MỤC CÁC HÌNH viii ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ METOPROLOL 1.2 TỔNG QUAN VỀ AMLODIPIN 1.3 NÂNG CẤP QUY MÔ SẢN XUẤT 1.4 MỘT SỐ THIẾT BỊ BÀO CHẾ VIÊN NÉN Ở QUY MÔ PILOT 1.5 MỘT VÀI CHẾ PHẨM VIÊN NÉN CHỨA METOPROLOL PHĨNG THÍCH KÉO DÀI VÀ AMLODIPIN PHĨNG THÍCH TỨC THỜI 11 1.6 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN VIÊN NÉN CHỨA METOPROLOL VÀ AMLODIPIN 12 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 ĐỐI TƢỢNG 14 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.2.1 Xây dựng quy trình bào chế viên nén bao phim chứa metoprolol 50mg PTKD amlodipin 5mg PTTT quy mô pilot 15 2.2.2 Kiểm nghiệm viên nén bao phim chứa metoprolol 50mg PTKD amlodipin 5mg PTTT quy mô pilot 23 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26 3.1 XÂY DỰNG QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN BAO PHIM CHỨA METOPROLOL 50MG PTKD VÀ AMLODIPIN 5MG PTTT Ở QUY MÔ PILOT 26 iv 3.2 KIỂM NGHIỆM VIÊN NÉN BAO PHIM CHỨA METOPROLOL 50MG PTKD VÀ AMLODIPIN 5MG PTTT Ở QUY MÔ PILOT 36 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 39 4.1 XÂY DỰNG QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN BAO PHIM CHỨA METOPROLOL 50MG PTKD VÀ AMLODIPIN 5MG PTTT Ở QUY MÔ PILOT 39 4.2 KIỂM NGHIỆM VIÊN NÉN BAO PHIM CHỨA METOPROLOL 50MG PTKD VÀ AMLODIPIN 5MG PTTT Ở QUY MÔ PILOT 45 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC v DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril CT Công thức CV% Độ phân tán % HPLC Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu cao DĐVN Dƣợc điển Việt Nam EP Dƣợc điển Châu Âu GPHC Giải phóng hoạt chất RSD Độ lệch chuẩn tƣơng đối PTKD Phóng thích kéo dài PTN Phịng thí nghiệm PTTT Phóng thích tức thời USP Dƣợc điển Mỹ vi DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một vài chế phẩm viên nén bao phim PTKD chứa metoprolol amlodipin 12 Bảng 2.2 Danh mục chất chuẩn đối chiếu 14 Bảng 2.3 Danh mục thiết bị 15 Bảng 2.4 Thành phần công thức cho lô 10000 viên 16 Bảng 2.5 Các yếu tố khảo sát giai đoạn trộn khô 19 Bảng 2.6 Các yếu tố khảo sát giai đoạn trộn hoàn tất 20 Bảng 2.7 Các điều kiện thử độ hòa tan 21 Bảng 3.8 Kết đánh giá độ phân tán hoạt chất (%) amlodipin giai đoạn trộn khô 26 Bảng 3.9 Kết đánh giá độ phân tán hoạt chất (%) metoprolol giai đoạn trộn khô 27 Bảng 3.10 Kết đo độ ẩm (%) sau sấy thời điểm 28 Bảng 3.11 Kết đánh giá độ phân tán hoạt chất (%) amlodipin giai đoạn trộn hoàn tất 28 Bảng 3.12 Kết đánh giá độ phân tán hoạt chất (%) metoprolol giai đoạn trộn hoàn tất 29 Bảng 3.13 Kết kiểm nghiệm bán thành sau trộn hoàn tất 30 Bảng 3.14 Thông số tối ƣu quy trình bào chế bán thành phẩm 31 Bảng 3.15 Độ GPHC metoprolol của viên lơ tối ƣu với viên Selomax® 32 Bảng 3.16 Kết so sánh độ GPHC metoprolol viên lơ tối ƣu với viên Selomax® test t 33 Bảng 3.17 Độ GPHC metoprolol của viên lô pilot 34 Bảng 3.18 Kết so sánh độ GPHC metoprolol lô pilot phép kiểm ANOVA 35 Bảng 3.19 So sánh tiêu bào chế quy mô pilot PTN 36 Bảng 3.20 Độ hòa tan viên nén bao phim chứa metoprolol 50mg PTKD amlodipin 5mg PTTT 36 vii Bảng 3.21 Kết kiểm nghiệm viên nén bao phim chứa metoprolol 50mg PTKD amlodipin 5mg PTTT quy mô pilot 37 Bảng 4.22 Bảng tổng hợp thơng số tối ƣu hóa 43 viii DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo metoprolol succinat Hình 1.2 Cơng thức cấu tạo amlodipin besylat Hình 1.3 Máy trộn cao tốc Hình 1.4 Máy trộn lập phƣơng 10 Hình 2.5 Sơ đồ bào chế viên nén bao phim chứa metoprolol 50mg PTKD amlodipin 5mg PTTT quy mô pilot 17 Hình 2.6 Quy trình sử dụng thiết bị quy mơ pilot 18 Hình 3.7 Đồ thị liên quan thời gian trộn khô độ đồng khối bột (amlodipin) 26 Hình 3.8 Đồ thị liên quan thời gian trộn khô độ đồng khối bột (metoprolol) 27 Hình 3.9 Đồ thị liên quan thời gian trộn hoàn tất độ đồng khối bột (amlodipin) 29 Hình 3.10 Đồ thị liên quan thời gian trộn hoàn tất đồng khối bột (metoprolol) 30 Hình 3.11 Đồ thị GPHC metoprolol viên lơ tối ƣu so sánh với viên Selomax® 32 Hình 3.12 Đồ thị GPHC amlodipin viên lơ tối ƣu so sánh với viên Selomax® 33 Hình 3.13 Đồ thị GPHC metoprolol viên lô pilot 34 Hình 3.14 Đồ thị GPHC amlodipin viên lô pilot 35 ĐẶT VẤN ĐỀ Cùng với phát triển kinh tế xã hội, ngƣời ngày đƣơng đầu với nhiều nguy bệnh tật bao gồm đái tháo đƣờng, bệnh tim mạch, hen phế quản bệnh nội tiết Trong đó, bệnh lý tim mạch mà điển hình tăng huyết áp đặt thách thức lớn cơng tác chăm sóc sức khỏe mục tiêu ƣu tiên hàng đầu cho định hƣớng phát triển sản xuất dƣợc phẩm Mục tiêu y học đại không dừng lại việc chữa khỏi bệnh mà phải hạn chế đến mức tối đa tác dụng không mong muốn thuốc Đặc thù việc điều trị tăng huyết áp bệnh nhân thƣờng phải dùng thuốc nhiều lần ngày tiến trình điều trị lâu dài dẫn đến nguy gặp phải tác dụng không mong muốn cao Để vừa đáp ứng mục tiêu điều trị, vừa làm giảm tác dụng phụ bệnh nhân dạng thuốc phóng thích kéo dài đƣợc xem lựa chọn tối ƣu giảm số lần dùng thuốc, tăng hiệu điều trị, giảm thiểu loại bỏ tác dụng không mong muốn, nâng cao sinh khả dụng có tính kinh tế Metoprolol thuốc đối kháng chọn lọc thụ thể β1-adrenergic, khơng có hoạt tính giao cảm nội tại, hiệu cao điều trị tăng huyết áp Amlodipin thuốc điều trị tăng huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh canxi, hiệu điều trị đau thắt ngực Sản xuất chế phẩm mang hai thành phần với mức độ phóng thích khác hƣớng thị trƣờng Dƣợc phẩm Việt Nam chƣa có dạng bào chế tƣơng tự Trong trình nghiên cứu sản xuất chế phẩm dƣợc phẩm, quy mô pilot khâu trung gian quan trọng đƣợc nhà nghiên cứu quan tâm nhằm xác định thông số tối ƣu quy trình bào chế trƣớc đƣa vào quy mơ sản xuất lớn Các thông số quy mô đƣợc xem tiền đề để áp dụng vào quy trình sản xuất quy mơ cơng nghiệp Do đó, từ nghiên cứu bào chế viên nén bao phim PTKD chứa metoprolol 50mg amlodipin 5mg quy mơ thí nghiệm, định tiến hành đề tài “NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN BAO PHIM CHỨA METOPROLOL Phụ lục Số liệu so sánh mức độ GPHC viên lô tối ưu với viên Selomax Mức độ GPHC amlodipin viên tối ưu Viên Diện tích đỉnh amlodipin (µV x giây) phút 10 phút 15 phút 30 phút 45 phút 60 phút 645217 894545 1008129 1133122 1218751 1230783 680322 931137 994628 1228703 1223695 1249131 621547 882727 961332 1149890 1193880 1260827 664895 881664 1059991 1200087 1173363 1252746 652217 933340 1043627 1213223 1255551 1278887 660197 919586 1055511 1239716 1262627 1260981 Mức độ GPHC amlodipin viên Selomax Viên Diện tích đỉnh amlodipin (µV x giây) phút 10 phút 15 phút 30 phút 45 phút 60 phút 638169 874103 973402 1110596 1160023 1218322 641184 868269 969564 1101368 1216119 1262175 631060 860827 959030 1103776 1189131 1247033 672939 953345 1034986 1118887 1188350 1219896 662746 923560 1037075 1136259 1208157 1252067 650981 932910 1019089 1126917 1166935 1227038 Kết test F test t so sánh mức độ GPHC amlodipin Thời điểm phút F-Test Two-Sample for Variances 54.79331 53.61143 Mean 55.96212 54.49374 Variance 2.046069 3.261262 Observations 5 df 4 F 0.627386 P(F