Nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ chưa meloxicam và ứng dụng điều chế viên nén meloxicam 7,5 mg

Bài viết Nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ chưa meloxicam và ứng dụng điều chế viên nén meloxicam 7,5 mg trình bày việc xây dựng công thức hệ vi tự nhũ (SMEDDS) chứa meloxicam (MLC) và ứng dụng điều chế viên nén MLC 7,5 mg có độ hòa tan cao so với viên Mobic® 7,5 mg.

Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 26 * Số * 2022 VÀ NG DỤ Nghiên cứu U CH VIÊN NÉN MELOXICAM 7,5 MG Nguyễn Thiện Hải1, Nguyễn Thị Đức Hạnh1, Võ Đắc Tồn1 TĨM TẮT Mục tiêu: Xây dựng công thức hệ vi tự nhũ (SMEDDS) chứa meloxicam (MLC) ứng dụng điều chế viên nén MLC 7,5 mg có độ hịa tan cao so với viên Mobic® 7,5 mg Đối tượng phương pháp nghiên cứu: SMEDDS MLC thành lập dựa phương ph{p giản đồ pha, sau hóa rắn chất hấp phụ ứng dụng điều chế viên nén MLC 7,5 mg có độ hịa tan cao so với viên Mobic® 7,5 mg Lượng MLC thử nghiệm x{c định phương ph{p UV-Vis HPLC Kết quả: Công thức (%) SMEDDS MLC gồm MLC (2,5), NaOH (0,29), nước (0,58), Labrafil M 1944 CS (38,652), Kolliphor RH 40 (38,652), Transcutol HP (19,326), cho kích thước giọt 26,12 ± 0,15 nm, zeta - 4,85 ± 0,88 mV, độ hòa tan 99,89 ± 0,72% sau 45 phút SMEDDS MLC hóa rắn Florite R (1/2) bào chế viên MLC 7,5 mg tạo hạt khô qui mô 1000 viên Viên nghiên cứu có độ hịa tan cao viên đối chiếu (99,60 ± 0,87% 87,08 ± 3,06%) Kết luận: CT SMEDDS MLC x{c định ứng dụng bào chế thành công viên nén MLC 7,5 mg quy mô 1000 viên, có độ hịa tan cao cho thấy có nhiều tri n vọng {p dụng vào thực tiễn Từ khóa: meloxicam (MLC), Florite R, SMEDDS, sinh khả dụng, độ hòa tan cao ABSTRACT FORMULATION OF MELOXICAM SMEDDS AND APPLICATION TO PREPARE MELOXICAM 7.5 MG TABLETS Nguyen Thien Hai, Nguyen Thi Duc Hanh, Vo Dac Toan * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 26 - No - 2022: 25 - 36 Objectives: Formulation of MLC SMEDDS and application to preparation of meloxicam 7.5 mg tablets with high dissolution compared to the reference product - Mobic® 7.5 mg Methods: MLC SMEDDS were formulated by using phase diagram, then solidification and application to preparation of meloxicam 7.5 mg tablets with high dissolution compared to Mobic® 7.5 mg tablets The amount of MLC in experiments was determined by UV-Vis and HPLC method Results: The MLC SMEDDS formula (%) includes MLC (2.5), NaOH (0.29), water (0.58), Labrafil M 1944 CS (38.652), Kolliphor RH 40 (38.652) and Transcutol HP (19.326), having average droplet size 26.12 ± 0.15 nm, zeta potential - 4.85 ± 0.88 mV, drug release after 45 minutes 99.89 ± 0.72% SMEDDS was solidified with Florite R in ratio : from which MLC 7.5 mg tablets were prepared by dry granulation method in scale of 1000 units The products showed the dissolution profile higher than that of the reference product (99.60 ± 0.87% and 87.08 ± 3.06%) Conclusion: The MLC SMEDDS formula was established from which MLC 7.5 mg tablets were successfully prepared in the scale of 1000 units, having high dissolution, can apply in practical Keywords: meloxicam, Florite R, SMEDSS, bioavailability, high dissolution đến viêm nhiều khớp Bệnh phổ biến ẶT VẤ dạng viêm khớp viêm khớp Viêm khớp dạng rối loạn liên quan Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS.DS Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 B - Khoa học Dƣợc Email: nthai@ump.edu.vn 25 Nghiên cứu Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 26 * Số * 2022 dạng thấp thối hóa khớp(1) Việc sử dụng thuốc để điều trị viêm khớp chủ yếu nhằm làm giảm triệu chứng cách nhanh chóng Meloxicam (MLC) thuốc kháng viêm không steroid, biết đến thuốc ức chế COX-2 ưu so với COX-1, với hoạt tính chống viêm khớp mạnh phổ kháng viêm rộng có đặc tính gây kích ứng dày(2) mơ da, ruột, mắt MLC thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học nên độ tan tốc độ hòa tan MLC yếu tố quan trọng, định tốc độ mức độ hấp thu dược chất từ dạng thuốc(3) Vì vậy, vấn đề cải thiện độ tan, nâng cao sinh khả dụng khả điều trị MLC vấn đề quan tâm Có nhiều kỹ thuật cải thiện độ tan dược chất nhóm II CS nói chung M C nói riêng tạo hệ phân tán rắn(4), tạo phức ao với cyclodextrin dẫn chất(5), công nghệ nano(6), vi nh tương(7), hệ t nh (1,3,8) hệ vi t nh cho thấ có nhiều ưu điểm thành ph n đơn giản, dễ chế n ng c ô, áp dụng cho dược chất thuộc nhóm II IV theo CS gồi sử dụng dạng vi t nh ng hóa rắn hệ vi t nhủ ng để đóng nang dập viên đ có nhiều sản phẩm dạng thị trường Đến nay, có vài nghiên cứu sử dụng hệ t nh để cải thiện độ tan, độ hòa tan MLC nhiên dừng mức độ SMEDDS l ng với kích thước giọt lớn (152,5 nm)(1), tỷ lệ tải thấp (0,75%)(3) Nghiên cứu nà th c nhằm mục tiêu bào chế SMEDDS MLC với tỷ lệ tải hoạt chất cao, kích thước giọt nh ứng dụng điều chế viên nén M C 7,5 mg có độ hịa tan cao so với viên Mobic® 7,5 mg Ố ƢỢNG– P ƢƠ P ÁP U Nguyên vật liệu Meloxicam n độ – EP 9.0), Capryol 90, Transcutol HP, Labrasol, Labrafac lipophil WL1349, Labrafil (M1944CS; 2125CS), Maisine 351, Plurol oleic CC497, Lauroglycol, (Gattefosse Pháp), Kolliphor (RH40; EL; HS15 - BASF - Đức), Tween 20, Tween 80 (Singapore), F orite R Ko o - hật , Capmu MCM itec - Mỹ) 26 Các tá dược dung mơi, hóa chất c n thiết khác dùng thử nghiệm đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất, dược dụng hay phân tích Phƣơng pháp nghiên cứu ghiên cứu chế hệ vi t nh Khảo s{t độ tan MLC c{c t{ dược tiềm tạo hệ vi tự nhũ Độ tan M C tá dược tiềm tạo hệ vi t nh pha d u, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt xác định phương pháp bão hòa từ àm sở để l a chọn tá dược tiềm cho điều chế hệ vi t nh (không chứa dược chất) – SMEDDS Cho ượng thừa MLC vào eppendorf có sẵn g loại tá dược tiềm khảo sát Lắc xoáy phút (LABNET VX100 - Mỹ), siêu âm 15 phút (SONOREX RK 510H - Đức , cho vào bể đun cách thủ có ộ phận ắc Grant - Anh) lắc nhiệt độ phòng với tốc độ 100 vòng/phút 48 Hỗn hợp sau lắc để ổn định khoảng 30 phút, sau y tâm tốc 10000 vòng/phút 10 phút (EPPENDORF MINISPIN - Đức), thu dịch, lọc qua màng lọc 0,45 μm, pha loãng methano đến nồng độ thích hợp xác định độ tan MLC tá dược khảo sát phương pháp UV(5) ước sóng 362 nm, mẫu trắng tá dược khảo sát pha o ng c ng điều kiện methanol Th c nghiệm tiến hành l n, lấy kết trung bình Khảo sát hệ t{ dược dùng đ điều chế SMEDDS Việc sàng lọc chọn pha d u d a vào độ tan MLC pha d u khảo sát sàng lọc chất diện hoạt d a vào hiệu nh hóa chất diện hoạt với pha d u Với chất đồng diện hoạt việc sàng lọc d a vào hiệu cải thiện khả nh hóa chất đồng diện hoạt với pha d u khả hòa tan dược chất(9,10) Hiệu nh hóa đánh giá thơng qua độ truyền qua (%T), thời gian hình thành vi nh tương Hệ tạo vi nh tương độ truyền qua (T%) đo ước sóng 638,2 nm cao (> 99% )(9) Chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt có độ tan hoạt chất cao T% B - Khoa học Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 26 * Số * 2022 cao chọn Cân 300 mg chất diện hoạt khảo sát cho vào eppendorf có sẵn 300 mg pha d u chọn Tương t , cân 100 mg chất đồng diện hoạt khảo sát cho vào eppendorf có sẵn 200 mg chất diện hoạt 300 mg pha d u chọn Các hỗn hợp khảo sát đun cách thủy nhiệt độ 45 - 60 oC 10 phút, vortex phút Cân 50 mg hỗn hợp cho vào ình định mức 50 m ổ sung nước cất hai l n vừa đủ 50 ml, lắc kỹ, để ổn định Đo độ truyền qua (%T), sử dụng nước cất hai l n làm mẫu trắng Th c nghiệm tiến hành l n, lấy kết trung bình Xây dựng giản đồ pha Pha d u, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt chọn d ng để xây d ng giản đồ pha theo phương pháp pha o ng (100 l n nước cất) với tỷ lệ thành ph n pha d u, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt từ 10% đến 80% (kl/kl) Mỗi ước nhảy 10% Tổng tỷ lệ ba thành ph n 100%(11) Các hỗn hợp gồm pha d u, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt với tỷ lệ khác cho vào eppendorf Sau đó, hỗn hợp đem đun cách thủy 45 - 60 °C phút vortex để hỗn hợp đồng Để yên 24 Các hỗn hợp pha loãng 100 l n với nước cất Để yên + NaOH Nghiên cứu 24 Nh tương hình thành đánh giá theo cảm quan với mức nh tương suốt, mờ, đục mờ, đục, đục Vùng tạo nh tương suốt mờ vùng tạo vi nh tương Các CT với tỷ lệ pha d u, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt khác nằm vùng tạo vi nh tương chọn SMEDDS tiềm để th c nghiên cứu Khảo sát khả tải MLC SMEDDS tiềm Để cải thiện khả tải MLC (dạng acid tan nước) SMEDDS tiềm năng, aOH khan sử dụng để hóa muối tồn ph n MLC(12,13) M C hóa muối dung dịch NaOH (X %) C n xác định ượng nước tối thiểu vừa đủ hòa tan NaOH Thêm từ từ giọt nước (khoảng 50 mg - 100 mg/giọt) vào cốc thủ tinh 100 m đ cho sẵn khoảng 10 g NaOH, khuấy đ a thủ tinh NaOH tan hết tạo thành dung dịch Xác định ượng nước đ thêm vào, tính tỷ lệ ượng nước aOH khan đ d ng Xác định ượng dung dịch NaOH X% c n dùng cho SMEDDS tiềm d a ượng tải MLC SMEDDS tiềm năng, tính ượng dùng vừa đủ dung dịch aOH X% theo phương trình phản ứng Hình + H2 O Meloxicam natri Meloxicam Hình Phương trình phản ứng meloxicam NaOH tạo muối natri meloxicam d u d (mg) chất diện hoạt vào, vortex phút, Những CT SMEDDS tiềm chọn siêu m 15 phút đến hỗn hợp đồng nhất, để từ giản đồ pha khảo sát khả tải yên 24 Ly tâm tốc độ 10.000 vòng/phút MLC tỷ lệ 2,5%, %, 7,5% (kl/kl) với s hỗ 10 phút CT đạt khơng có tủa hay tách trợ dung dịch NaOH X% pha Các CT đạt thử nghiệm t m để yên Tiến hành pha chế g SMEDDS MLC 24 giờ, sau pha o ng 100 n với nước cách cho a (mg) chất đồng diện hoạt b (mg) cất Đánh giá ằng cảm quan Các CT tải M C đạt dung dịch aOH X% ượng vừa đủ để hóa CT tạo vi nh tương suốt muối hoàn toàn MLC tỷ lệ tải) vào eppendorf, mờ, không tủa hoạt chất sau thêm ượng M C tương ứng, vortex phút, siêu pha loãng sau 24 nhiệt độ phòng âm 15 phút Cho tiếp l n ượt c (mg) pha B - Khoa học Dƣợc 27 Nghiên cứu Đ{nh gi{ c{c CT SMEDDS tải MLC tiềm Độ ổn định môi trường pH Các CT đạt thử nghiệm tải MLC d ng để đánh giá độ ổn định mơi trường pH cách pha lỗng 100 l n môi trường pH 1,2; 4,5 6,8 Đánh giá ằng cảm quan (yêu c u phải suốt mờ, không đục, không tủa hoạt chất sau pha loãng sau pha loãng thời điểm 15 phút đ u tiên, 30 phút thứ tiếp theo) Ghi nhận thời gian ổn định Độ bền nhiệt động Các CT đạt ổn định ba môi trường pH 1,2; 4,5 6,8 l a chọn để đánh giá độ bền nhiệt động th c theo chu kỳ nóng-lạnh (th c chu kỳ nhiệt độ °C 45 °C ưu trữ nhiệt độ khơng 48 giờ), ly tâm (ở 5000 vòng/phút 30 phút) chu kỳ đông-r đông khảo sát chu kỳ đông-r đông nhiệt độ -21 °C +25 °C ưu trữ nhiệt độ khơng 48 giờ) Đánh giá ằng cảm quan CT đạt công thức tượng đục, kết tủa hay tách pha Độ truyền qua, phân bố kích thước giọt v| zeta Các CT ổn định môi trường pH, đạt độ bền nhiệt động có khả tải hoạt chất cao chọn để xác định độ truyền qua, phân bố kích thước giọt zeta vi nh tương hình thành ằng cách pha loãng 100 l n với nước cất (cho 0,5 ml SMEDDS MLC vào ình định mức 50 ml, thêm nước cất đến vừa đủ 50 ml, lắc ngược bình định mức), để yên khoảng Đo độ truyền qua (SHIMADZU UV-1800 - Nhật), đo zeta phân bố kích thước giọt (Zetasizer Nano ZSP - Anh) vi nh tương (n = 3), nhiệt độ đo mẫu 25 0C, góc đo 173 CT có độ truyền qua cao, phân bố kích thước giọt tốt (nằm vùng < 100 nm), giá trị tuyệt đối zeta lớn chọn công thức tối ưu 28 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 26 * Số * 2022 Đ{nh gi{ độ lặp lại công thức tối ưu Xây d ng CT qui trình pha chế 20 g/mẫu SMEDDS MLC theo cơng thức tối ưu đạt Đánh giá độ lặp lại thử nghiệm CT tối ưu nà khả tải M C, độ ổn định môi trường pH, độ bền nhiệt động, độ truyền qua, zeta phân bố kích thước giọt vi nh tương Mỗi thử nghiệm lặp lại l n Kết trung bình ba l n thử kết ban đ u (sàng lọc) CT tối ưu phải khác khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Hóa rắn SMEDDS MLC SMEDDS M C hóa rắn phương pháp hấp phụ lên chất mang rắn Florite R Cân khoảng g Florite R cho vào thau inox Điều chế 25 g SMEDDS MLC theo qui trình thiết lập Cho từ từ SMEDDS MLC vào Florite R, trộn đều, đến hỗn hợp bột cịn khơ tơi C n ượng SMEDDS MLC cịn lại Xác định tỷ lệ tối đa mà 1g F orite R hấp phụ D a vào khả hấp phụ, chọn tỷ lệ Florite R / SMEDDS MLC phù hợp, đánh giá tính chất (tỷ trọng gõ, tỷ trọng khối, tỷ số Hausner, số Carr, độ hòa tan) bột SMEDDS M C chọn SMEDDS M C ng rắn đóng nang số tương đương ượng MLC 7,5 mg, tiến hành đánh giá độ hòa tan ERWEK - Đức theo Dược Điển Việt Nam V(14) Sử dụng cánh khuấy tốc độ 50 vòng/ phút Môi trường 1000 m đệm phosphate pH 7,5 Thời điểm 45 phút Mẫu lọc qua màng lọc 0,45 µm đo UV ước sóng 362 nm Yêu c u khơng 70% Q M C phóng thích sau 45 phút Khảo sát động học, lấy mẫu thời điểm 5, 10, 15, 30, 45 60 phút Ứng dụng bào chế viên nén hòa tan cao 7,5 mg có độ Xây dựng CT qui trình bào chế viên nén MLC 7,5 mg từ SMEDDS MLC Thành ph n CT khảo sát gồm SMEDDS MLC, Florite R, microcrystalline cellulose 112 (MCC 112), Di-tab, Starch 1500, natri B - Khoa học Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 26 * Số * 2022 croscarmellose, DST, Aerosil 200, magesi stearat Viên điều chế phương pháp tạo hạt khô với c lô 200 viên Tiến hành: Rây thành ph n CT qua rây 0,5 mm Trộn SMEDDS MLC với Florite R thau inox, tạo thành hỗn hợp đồng khô tơi S-SMEDDS MLC), rây hỗn hợp qua rây 0,5 mm Trộn S-SMEDDS MLC với thành ph n lại thau inox theo nguyên tắc đồng ượng (magnesi stearat trộn nửa), cho vào túi PE trộn phút Dập viên thô khối ượng viên 750 mg, độ cứng 1,8 - kp Sửa hạt qua ưới 1,2 mm Trộn cốm sau sửa hạt với ượng magnesi stearat lại theo nguyên tắc đồng ượng thau inox, cho vào túi PE trộn phút Dập viên máy xoay tròn (ZP-7A Shang Hai – Trung Quốc) thu sản phẩm Đánh giá tính chất cốm (góc nghỉ, tỷ số Haussner, số Carr) (cảm quan, độ cứng, độ rã, mài mòn, đồng khối ượng, hàm ượng phương pháp HP C , độ hòa tan Dược điển Việt Nam V)), đo Nghiên cứu phân bố kích thước giọt thử nghiệm độ hòa tan Ki m chứng CT chọn cỡ lô 1000 viên v| đ{nh gi{ tương đương hịa tan Tiến hành lơ, c lơ 1000 viên Khảo sát thông số trộn (trộn khô trộn hồn tất) qui trình, tính chất cốm, viên đánh giá tương đương hòa tan so với viên đối chiếu K T QUẢ ghiên o ch hệ i Khảo sát độ tan tạo hệ vi t nh nh tá dược tiềm Kết từ Hình cho thấy với pha d u, Labrafil M 1944 CS hòa tan MLC cao (40,51 ± 0,61 mg/g) nên chọn Với chất diện hoạt, MLC tan Kolliphor RH 40 > Kolliphor HS 15 > Kolliphor EL > Tween 80 > Tween 20 > Labrasol với chất đồng diện hoạt Transcutol HP > PEG 600 > PEG 400 > Transcutol P > Lauroglycol 90 > ethanol 960 > propylen glycol Hình Kết khảo s{t độ tan MLC c{c t{ dược tiềm tạo hệ vi tự nhũ Khảo sát hệ tá dược dùng để điều chế ảng Độ truyền qua (T%) chất diện hoạt với pha dầu Labrafil M 1944 CS, c{c chất đồng diện hoạt với pha dầu Labrafil M 1944 CS v| chất diện hoạt Kolliphor RH40 (n 3) Chất diện hoạt Kolliphor RH 40 Labrasol Kolliphor EL Tween 80 Tween 20 Kolliphor HS 15 (a) T (%) 99,62 ± 0,14 21,76 ± 0,39 99,51 ± 0,31 19,90 ± 0,47 88,31 ± 0,74 98.77 ± 0,25 (*) (b) t (phút) 3,93 ± 0,17 3,50 ± 0,14 5,27 ± 0,09 5,97 ± 0,03 6,25 ± 0,01 5,50 ± 0,07 Chất đồng diện hoạt Transcutol HP PEG 400 Propylen glycol Ethanol 96 PEG 600 Transcutol P Lauroglycol 90 (a) T (%) 99,77 ± 0,17 98,25 ±0,05 96,02 ± 0,62 98,67 ± 0,18 98,50 ± 0,13 98,58 ± 0,17 89,79 ± 0,16 (*) (b) t (phút) 3,57 ± 0,13 5,45 ± 0,06 5,75 ± 0,03 5,72 ± 0,04 5,38 ± 0,07 4,20 ±0,11 5,85 ± 0,01 (*): thời gian hình th|nh vi nhũ tương; (a), (b): XTB ± SD B - Khoa học Dƣợc 29 Nghiên cứu Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 26 * Số * 2022 Việc l a chọn chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt phụ thuộc vào khả nh hóa khả hòa tan MLC chúng hệ t nh Kết từ Bảng cho thấy Kolliphore RH 40 Transcutol HP cho độ truyền qua (T%) thời gian hình thành vi nh tương ngắn nên chọn làm thành ph n CT cho hệ vi t nh Giản đồ pha với pha d u (Labrafil M 1944 CS), chất diện hoạt (Kolliphor RH40), chất đồng diện hoạt (Transcutol HP) từ Hình cho thấy tỷ lệ pha d u 60 – 80%, khơng có s hình thành vi nh tương CT khảo sát đục) với tỷ lệ pha d u 10 – 50%, ngoại trừ hệ với tỷ lệ pha d u, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt tương ứng (20/10/70), (30/10/60), (30/20/50), d ng giản đ pha (40/10/50), (40/20/40), (50/10/40) (50/20/30), hệ cịn lại hình thành vi nh tương suốt đến mờ) Các CT với tỷ lệ Labrafil M 1944 CS, Kolliphor RH 40 Transcutol HP tạo vi nh tương pha o ng với nước nh Giản đồ pha Labrafil M 1944 CS, Kolliphor RH40, Transcutol HP CT SMEDDS tiềm năng, chọn cho thử nghiệm Khảo sát khả tải MLC SMEDDS tiềm Bảng Khả tải hoạt chất MLC tỷ lệ 2,5; 5,0 7,5% CT SMEDDS tiềm với hỗ trợ dung dịch NaOH X (%) CT – Tỷ lệ (%) D/DH/ĐDH F01(10/10/80) F02(10/20/70) F03(10/30/60) F04(10/40/50) F05(10/50/40) F06(10/60/30) F07(10/70/20) F08(10/80/10) F09(20/20/60) F10(20/30/50) F11(20/40/40) F12(20/50/30) F13(20/60/20) F14(20/70/10) F15(30/30/40) F16(30/40/30) F17(30/50/20) F18(30/60/10) F19(40/30/30) F20(40/40/20) F21(40/50/10) F22(50/30/20) F23(50/40/10) (a) Tải 2,5 % MLC (SMEDDS: 96,63%, NaOH: 0,29%, nước: 0,58%) Pha Loãng/ nước cất (h) 24 (h) ĐM ĐM TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TM TM TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TM TM TS TS TS TS TM TM TM TM (a) Tải 5,0 % MLC (SMEDDS: 93,29%, NaOH: 0,57%, nước: 1,14%) Pha Loãng/ nước cất (h) 24 (h) TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TM TM TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TM TM TS TS TS TS TM TM TM TM (a) Tải 7,5% MLC (SMEDDS: 89,92%, NaOH: 0,86%, nước: 1,72%) Pha Loãng/ nước cất (h) 24 (h) TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TM TM TS TS TS TS TS TS TS TS TS TS TM TM TS TS TS TS TS TS TM TM TS TS TS TS TM TM TM TM CT: Công thức; D/DH/ĐDH: Dầu/ Diện hoạt/ Đồng diện hoạt; TS: Trong suốt; TM: Trong mờ; ĐM: Đục mờ (a): Tất công thức suốt sau pha chế từ đến 24 giờ, tất suốt, đồng sau ly tâm 30 B - Khoa học Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 26 * Số * 2022 Kết từ Bảng cho thấy, ngoại trừ CT F01(10/10/80), CT cịn lại pha lỗng 100 l n nước cất cho vi nh tương suốt đến mờ, đồng sau ly tâm c ng ổn định 24 Việc hóa muối Nghiên cứu cho thấy có hiểu việc cải thiện độ tan Các CT đạt yêu c u tiếp tục đánh giá độ ổn định môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8, độ bền nhiệt động, độ truyền qua, phân bố kích thước giọt zeta Đánh giá T tải MLC tiềm Bảng Độ ổn định CT SMEDDS tải MLC môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 CT–Tỷ lệ (%) D/DH/ĐDH F02(10/20/70) F03(10/30/60) F04(10/40/50) F05(10/50/40) F06(10/60/30) F07(10/70/20) F08(10/80/10) F09(20/20/60) F10(20/30/50) F11(20/40/40) F12(20/50/30) F13(20/60/20) F14(20/70/10) F15(30/30/40) F16(30/40/30) F17(30/50/20) F18(30/60/10) F19(40/30/30) F20(40/40/20) F21(40/50/10) F22(50/30/20) F23(50/40/10) Tải 2,5 % MLC Tải 5,0 % MLC Tải 7,5% MLC pH 1,2 pH4,5 pH 6,8 pH 1,2 pH4,5 pH 6,8 pH 1,2 pH4,5 pH 6,8 (h) OĐ (h) OĐ (h) OĐ (h) OĐ (h) OĐ (h) OĐ (h) OĐ (h) OĐ (h) OĐ Đ Đ TS > Đ Đ TS > Đ Đ TS > ĐM ĐM TS > ĐM ĐM TS > ĐM ĐM TS > TS 0,25 TS 0,5 TS > TS 0,25 TS 0,5 TS > TS 0,25 TS 0,5 TS > TM 0,25 TS 0,5 TS > TM 0,25 TS 0,5 TS > TM 0,25 TS 0,5 TS > ĐM TS 0,5 TS > ĐM TS 0,5 TS > ĐM TS 0,5 TS > TM 0,5 TM 0,5 TS > ĐM TM 0,25 TS > ĐM ĐM TS > ĐM ĐM TS > ĐM ĐM TS > ĐM ĐM TS > ĐM ĐM TM > ĐM ĐM TM > Đ ĐM TM > TM 0,25 TM 0,25 TS > TM 0,25 TM 0,25 TS > ĐM TM 0,25 TS > TS 0,25 TS 0,25 TS > TS 0,25 TS 0,25 TS > ĐM TS 0,25 TS > TM 0,25 TS 0,25 TS > TM 0,25 TS 0,25 TS > ĐM TS 0,25 TS > TM 0,25 TS 0,25 TS > ĐM ĐM TS > Đ Đ TS > TS 0,25 TS 0,5 TS > TS 0,25 TS 0,5 TS > TS 0,25 TS 0,5 TS > TS 0,25 TS 0,25 TS > TM 0,25 TM 0,25 TM > TM 0,25 TM 0,25 TS > TS 0,25 TS 0,25 TS > TS 0,25 TS 0,25 TS > TS 0,25 TS 0,25 TS > TS 0,25 TS 0,5 TS > TM 0,25 TM 0,25 TS > ĐM ĐM TS > TS TS TS > TM 0,75 TM TS > TM 0,5 TM TS > TM 0,75 TM TM > TM 0,5 TM TM > TM 0,5 TM TM > TS 3,5 TS 5,5 TS > TS 1,25 TS TS > TS TS TS > TS TS 4,75 TS > TS TS 3,5 TS > TS 0,75 TS 2,5 TS > ĐM ĐM TM > ĐM ĐM TM > ĐM ĐM TM > ĐM TM 0,25 TM > ĐM TM 0,25 TM > ĐM TM 0,25 TM > CT: Công thức; D/DH/ĐDH: Dầu/ Diện hoạt/ Đồng diện hoạt; TS: Trong suốt; TM: Trong mờ; ĐM: Đục mờ; Đ: Đục; OĐ: Thời gian ổn định (giờ) k từ sau pha loãng (thời m giờ) xuất tủa đục Bảng Độ bền nhiệt động, độ truyền qua, phân bố kích thước giọt zeta CT SMEDDS tải MLC (n = 3) Công Thức Ly Tâm F20-2.5 F21-2.5 TS TS Chu kỳ N-L Đ-RĐ TS TS TS TS Độ Truyền qua T (%) 99,48 ± 0,12 99,02 ± 0,23 KT giọt TB (nm) (*) 26,12 ±0,15 29,29 ± 0,27 PDI Thế zeta 0,048 ± 0,007 0,162 ±0,006 - 4,85 ± 0,88 - 4,03 ± 0,99 (*): Cả CT cho ki u phân bố đỉnh Kết đánh giá độ ổn định môi trường, độ bền nhiệt động, độ truyền qua, phân bố kích thước giọt, zeta CT SMEDDS tải M C trình bày Bảng Bảng Khi pha o ng môi trường pH 6,8 tất CT với tỷ lệ tải 2,5; 7,5 % M C đạt yêu c u cho vi nh tương suốt, bền B - Khoa học Dƣợc khác hẳn với môi trường pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH g n kiềm, khả hòa tan M C cao hơn, giúp hệ ổn định Với pH 1,2 pH 4,5 có s khác biệt, CT sau pha o ng, khơng bền ngồi trừ CT F20(40/40/20) F21(40/50/10) tỷ lệ tải 2,5% cho độ bền vi nh tương với thời gian – giờ, đủ thời gian để thuốc 31 Nghiên cứu qua dày pH 1,2 (khoảng để chuyển xuống đến ruột pH 6,8 nên l a chọn đánh giá tính chất độ bền nhiệt động, độ truyền qua, phân bố kích thước giọt zeta Kết từ Bảng 4, CT F20-2,5 cho phân bố kích thước giọt trung bình nh có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) zeta lớn khác khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05, ANOVA yếu tố) so với CT F21-2,5 Thế zeta có giá trị tuyệt đối thấp 25 mV, xem chưa đủ để tạo hiệu ứng ổn định nhờ tương tác tĩnh điện học(8) Tuy nhiên, chất diện hoạt sử dụng CT nà Ko iphor RH 40, đ chất diện hoạt có gắn chuỗi PEG cấu trúc, gốc tạo hiệu ứng ổn định nhờ tương tác cản trở cấu trúc không gian để đảm bảo khả phân tán tốt nước Vì vậy, CT F20-2,5 chọn CT tối ưu với thành ph n sau: M C (2,5%), Transcutol HP (19,326%), NaOH khan 0,29% , nước cất (0,58%), Labrafil M 1944 CS (38,652%) Kolliphor RH 40 (38,652%) Đánh giá độ lặp lại công thức tối ưu Hình Qui trình điều chế SMEDDS tải 2,5% MLC qui mơ 20 g Qui trình điều chế CT tối ưu F20-2.5 nâng qui mô 20 g kết đánh giá độ lặp lại trình bày Hình Bảng cho thấ CT đạt độ lặp lại khả tải hoạt chất, độ ổn định môi trường pH, độ bền nhiệt động, kiểu phân bố kích thước giọt quy mơ thí nghiệm g/mẫu Các kết độ truyền qua, kích thước giọt trung bình, PDI zeta vi nh tương quy mô 20 g/mẫu g/mẫu khác khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05, 32 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 26 * Số * 2022 ANOVA yếu tố) Qui trình pha chế hịa tan đơn giản nên ảnh hưởng đến thơng số nâng lơ Bảng Đ{nh gi{ độ lặp lại công thức tối ưu F20-2.5 (20 g/mẫu, n =3) Các thử nghiệm Kết Trong Pha chế 24 Trong Khả tải Ly tâm Trong - đồng hoạt chất Trong suốt Pha loãng 24 Trong suốt Trong suốt pH 1,2 30 phút - 45 Độ ổn định phút (Đạt) Độ ổn định Trong suốt môi pH 4,5 trường pH Độ ổn định 30 phút (Đạt) Trong suốt pH 6,8 Độ ổn định > (Đạt) Chu kỳ nóng lạnh Trong Độ bền nhiệt Ly tâm Trong - đồng động Chu kỳ rã đông Trong Độ truyền qua 99,39 ± 0,14 % Kích thước giọt trung 26,23 ± 0,18 nm bình Phân bố kích thước giọt PDI 0,045 ± 0,009 Kiểu phân bố đỉnh Thế zeta - 4,41 ± 0,16 mV Hóa rắn SMEDDS MLC Kết cho thấy g Florite R hấp phụ 3,2 g SMEDDS MLC tạo thành S-SMEDDS MLC (SMEDDS MLC dạng rắn Tu nhiên, để đảm bảo cho S-SMEDDS M C uôn khô tơi, thuận lợi cho việc trộn, tạo hạt khô dập viên sau chọn tỷ lệ Florite R : SMEDDS MLC : Với tỷ lệ này, S-SMEDDS MLC có tỷ trọng khối 0,263 ± 0,004 g/cm3, tỷ trọng gõ 0,376 ± 0,005 g/cm3, tỷ số Hausner: 1,430 ± 0,003 Chỉ số Carrs: 30,05 ± 0,13% Kết đánh giá độ hòa tan SMEDDS MLC, S-SMEDDS M C viên đối chiếu trình bày Bảng cho thấ độ hòa tan SMEDDS MLC S-SMEDDS M C tương t cao viên đối chiếu Sau phút phóng thích 93% M C Điều cho thấy, việc hóa rắn phương pháp hấp phụ lên Florite R ảnh hưởng khơng đáng kể đến độ hịa tan SMEDDS M C Đ sở để hóa rắn SMEDDS MLC Florite R bào chế viên nén MLC 7,5 mg nghiên cứu B - Khoa học Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 26 * Số * 2022 Nghiên cứu Bảng Độ hòa tan SMEDDS MLC, S-SMEDDS MLC v| viên đối chiếu Thời gian (phút) 10 15 30 45 60 Trung bình (%) MLC phóng thích (n = 6) SMEDDS MLC F05-MEL 96,64 ± 1,03 73,61 ± 1,54 97,86 ± 1,11 86,43 ± 1,83 99,08 ±0,97 93,93 ± 1,62 99,61 ± 0,85 98,11 ± 1,13 99,89 ± 0,72 99,60 ± 0,87 99,97 ± 0,79 99,90 ± 0,82 S-SMEDDS MLC 93,51 ± 1,14 95,02 ± 1,24 98,89 ± 1,01 99,42 ± 0,91 99,81 ± 0,86 99,95 ± 0,81 ng dụng bào ch hòa tan cao iên nén 7,5 mg có độ Xây d ng CT qui trình bào chế viên nén MLC 7,5 mg từ SMEDDS MLC Kết từ Bảng Bảng cho thấy CT F05-ME đạt yêu tính chất cốm, viên, độ hịa tan phân bố kích thước giọt thử nghiệm độ hịa tan nên chọn nâng lơ qui mô 1000 viên Viên đối chiếu 32,52 ± 1,12 64,74 ± 1,43 74,67 ± 2,10 79,03 ± 1,74 87,08 ± 3,06 89,83 ± 2,64 trình bày Bảng 9, Bảng 10 Bảng 11 Kết khảo sát ảnh hưởng thời gian trộn đến độ đồng hàm ượng MLC cốm từ Bảng cho thấy thời gian trộn thích hợp giai đoạn l n ượt 10 phút (CV 1,74% phút (CV 1,5%) Bên cạnh tính chất cốm viên (Bảng 10) lô F05MEL01, F05-MEL02 F05-MEL khác khơng có ý nghĩa thống kê (phân tích ANOVA, p>0,05) Kết đánh giá độ hòa tan viên nghiên cứu viên đối chiếu ba môi trường đệm pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 cho thấy viên nghiên cứu giải phóng hoạt chất nhanh cao viên đối chiếu Kiểm chứng CT chọn cỡ lơ 1000 viên đánh giá tương đương hịa tan Tiến hành lô, c lô 1000 viên (F05MEL01 F05-MEL02) Các thông số khảo sát Bảng Thành phần công thức khảo sát viên nén MLC 7,5 mg qui mô 200 viên TT 10 11 Thành phần (*) SMEDDS MLC Florite R Di-tab MCC 112 Starch 1500 Plasdone S-630 DST Polyplasdone XL Crosscarmelose Na Magie stearat Aerosil 200 Khối lượng/1 viên (mg) F03-MEL F04-MEL 300 300 150 150 F01-MEL 300 150 105 108,75 F02-MEL 300 150 149,60 144 37,50 52,80 170,40 132 44 45 70,40 70,40 3,75 8,80 4,40 8,80 4,40 F05-MEL 300 150 194 184 183,60 96 73,60 67,20 9,20 9,20 144 9,60 9,60 (*): Tương đương 7,5 mg MLC Bảng Tính chất cốm viên MLC 7,5 mg từ công thức khảo sát qui mơ 200 viên Tính chất Cốm Viên Thơng số Góc nghỉ ( ) Tỷ số Hausner Chỉ số Carr (%) Cảm quan Độ ĐĐKL (mg) (n = 20) Độ cứng (kp) (n = 10) Độ rã (phút) (n = 6) Độ mài mòn (%) (n = 3) Định lượng (%) (n = 3) Độ hòa tan (%) (n = 6) KT giọt (n = 3) nm PDI (n = 3) Kiểu đỉnh B - Khoa học Dƣợc F01-MEL 38,21 ± 0,57 1,22 ± 0,02 19,13 ± 0,38 Đạt Đạt 750,90 ± 2,14 2,29 ± 0,14 21,21 ± 0,48 - F02-MEL F03-MEL 36,53 ± 0,46 35,48 ± 0,51 1,20 ± 0.01 1,18 ± 0,02 17,07 ± 0,21 15,56 ± 0,27 Đạt Đạt Đạt Đạt 880,18 ± 1,87 879,21 ± 2,02 3,06 ±0,17 3,59 ± 0,19 23,25 ± 0,31 20,18 ± 0,34 - F04-MEL 33,29 ± 0,61 1,14 ± 0,01 12,34 ± 0,29 Đạt Đạt 920,15 ± 1,19 3,23 ± 0,12 17,21 ± 0,41 - - - - - - - - - F05-MEL 34,36 ± 0,42 1,16 ± 0,02 14,27 ± 0,19 Đạt Đạt 960,88 ± 1,71 4,23 ± 0,13 4,24 ± 0,24 0,12 ± 0,01 99,96 ± 0,20 Đạt (> 70%) 99,60 ± 0,87 93,52 ± 2,33 0,273 ± 0,023 đỉnh 33 Nghiên cứu Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 26 * Số * 2022 Bảng Kết thời gian trộn cốm viên nghiên cứu qui mô 1000 viên % MLC cốm Vị trí lấy mẫu phút 0,78 0,79 0,80 0,77 0,82 0,78 0,790 2,26 Trung bình CV (%) Trộn lần 10 phút 0,79 0,78 0,81 0,77 0,79 0,78 0,787 1,74 Trộn lần 12 phút 0,79 0,78 0,77 0,80 0,79 0,76 0,782 1,88 phút 0,76 0,78 0,79 0,78 0,79 0,77 0,778 1,50 phút 0,78 0,77 0,76 0,79 0,80 0,78 0,780 1,81 Bảng 10 Tính chất viên lơ nâng cấp qui mô 1000 viên so với lô 200 viên v| viên đối chiếu Tính chất Góc nghỉ ( ) F05-MEL02 34,01 ± 0,52 34,36 ± 0,42 Tỷ số Hausner 1,16 ± 0,01 1,15 ± 0,01 1,16 ± 0,02 Chỉ số Carr (%) 14,17 ± 0,18 14,03 ± 0,22 14,27 ± 0,19 Đạt Đạt Đạt Độ ĐĐKL (mg) (n=20) Đạt 961,18 ± 1,80 Đạt 960,98 ± 1,59 Đạt 960,88 ± 1,71 Độ cứng (kp) (n = 10) 4,19 ± 0,17 4,24 ± 0,11 4,23 ± 0,13 Độ rã (phút) (n = 6) 4,28 ± 0,21 4,41 ± 0,22 4,24 ± 0,24 Độ mài mòn (%) (n = 3) Định lượng (%) (n = 3) Độ hòa tan (%) (n = 6) 0,13 ± 0,02 99,97 ± 0,19 0,12 ± 0,02 99,94 ± 0,22 0,12 ± 0,01 99,96 ± 0,20 phút 74,04 ± 1,12 73,52 ±1,61 73,61 ± 1,54 32,52 ± 1,12 10 phút 15 phút 30 phút 45 phút 60 phút 87,38 ± 1,38 93,96 ± 1,21 98,32 ± 1,06 99,78 ± 0,78 99,98 ± 0,69 87,74 ± 1,60 94,02 ± 1,17 98,27 ± 0,98 99,67 ± 0,84 99,96 ± 0,76 86,43 ± 1,83 93,93 ±1,62 98,11 ± 1,13 99,60 ± 0,87 99,90 ± 0,82 64,74 ± 1,43 74,67 ± 2,10 79,03 ± 1,74 87,08 ± 3,06 89,83 ± 2,64 Cảm quan F05-MEL Viên đối chiếu F05-MEL01 34,27 ± 0,38 Bảng 11 Kết tương đương hòa tan viên nghiên cứu (F05-MEL01) v| viên đối chiếu Thời gian (phút) 10 15 30 45 60 Hệ số f2 Trung bình (%) MLC phóng thích (n =12) pH 4,5 pH 6,8 V đc Vnc V đc Vnc V đc 11,66 ± 0,98 59,12 ± 1,76 10,74 ± 1,31 64,66 ± 2,01 45,19 ± 1,31 12,55 ± 1,17 84,75 ±1,34 13,78 ± 1,21 84,68 ± 1,85 58,11 ± 1,75 13,12 ± 0,85 86,37 ± 1,18 15,45 ± 1,08 95,51 ± 1,27 70,12 ± 1,31 15,93 ± 1,01 88,35 ± 1,42 20,08 ± 1,62 98,73 ± 1,13 75,24 ± 1,16 17,28 ±0,76 89,29 ±1,12 27,15 ± 1,74 99,39 ± 1,05 77,01 ± 1,56 18,45 ± 0,89 89,79 ± 0,95 30,02 ± 1,06 99,63 ±1,17 84,80 ± 1,28 15,11 10,81 33,96 pH 1,2 Vnc 33,50 ± 1,87 61,80 ± 1,78 68,75 ± 1,11 70,09 ± 1,13 73,27 ± 0,98 76,10 ± 1,02 Về định ượng, ượng MLC thử nghiệm SMEDDS M C độ hòa tan viên nén M C 7,5 mg xác định phương pháp UV ước sóng 362 nm hàm ượng MLC viên nghiên cứu xác định phương pháp HP C theo dược điển Việt Nam V chuyên luận viên nén MLC(14) Cả 34 hai qui trình thẩm định đạt yêu c u qui trình phân tích (khơng trình bày liệu) d ng định ượng MLC thử nghiệm BÀNLUẬN MLC hoạt chất thuộc nhóm II theo BCS, nên có độ tan sinh khả dụng thấp Trong nghiên cứu này, SMEDDS MLC nghiên B - Khoa học Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 26 * Số * 2022 cứu ứng dụng điều chế viên nén MLC 7,5 mg có độ hịa tan cao, cải thiện sinh khả dụng Với SMEDDS MLC, kết nghiên cứu đ chọn pha d u, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt l n ượt Labrafil M 1944 CS, Kolliphor RH 40 Transcutol HP Tuy nhiên khả tải MLC SMEDDS thấp (< 1%) Vì vậy, sử dụng phương pháp tạo muối Na MLC NaOH cho thấy có s cải thiện, tải ên đến 7,5% cao nhiều so với nghiên cứu đ công bố 2,5%(1) 0,75%(3) Phương pháp hóa muối thường d ng để cải thiện độ tan dược chất có dạng acid yếu M C(12,13) Theo US FDA, ượng NaOH khan sử dụng tối đa dạng bào chế viên nén mg(15) Trong nghiên cứu này, tỷ lệ NaOH SMEDDS MLC 0,29%, tương đương với 0,87 mg (có 300 mg SMEDDS MLC) Với tỷ lệ tải 7,5%, hệ tạo vi nh tương ền pha o ng nước cất nhiên pha o ng môi trường pH dịch thể, hệ bền pH 6,8 pH 1,2 pH 4,5 hệ khơng bền pH mơi trường phá s tạo muối MLC gây tủa Khi hạ tỷ lệ tải xuống 2,5%, CT F20(40/40/20) cho thấ đạt yêu c u tính chất SMEDDS, cải thiện tỷ lệ tải, ền môi trường pH, ền nhiệt động, có độ tru ền qua, kích thước giọt eta ph hợp Về qui trình bào chế SMEDDS MLC, việc sử dụng dung dịch NaOH gây phản ứng xà phịng hóa với acid béo pha d u labrafil M1944 CS ester acid béo chất diện hoạt Kolliphor RH 40 Do đó, qu trình bào chế SMEDDS M C th c theo trình tư cho Transcuto HP vào dung dịch NaOH tạo thành hỗn hợp đồng hai thành ph n nhằm góp ph n làm giảm nhiệt độ sinh q trình hóa muối, sau cho M C vào để hóa muối, hịa tan, cuối thêm pha d u, chất diện hoạt để đồng hỗn hợp Qui trình bào chế hịa tan đơn giản, việc nâng lơ bị ảnh hưởng Việc hóa rắn SMEDDS MLC c n thiết để ứng dụng điều chế chế phẩm rắn phân liều SMEDDS MLC hóa rắn F orite R theo chế hấp phụ B - Khoa học Dƣợc Nghiên cứu ưu điểm đơn giản, dễ th c ứng dụng cho quy mơ lớn SMEDDS MLC rắn thu có độ hịa tan cao, khơng khác biệt so với SMEDDS MLC l ng cao viên đối chiếu từ ứng dụng điều chế viên nén MLC 7,5 mg có độ hòa tan cao với phương pháp chế tạo hạt khô nhằm tránh ảnh hưởng dung môi xát hạt lên cấu trúc SMEDDS Kết chọn CT F05-MEL (qui mô 200 viên) cho sản phẩm viên nén đạt yêu c u đề Nâng lô lên qui mô 1000 viên lô liên tiếp, kết cho thấy viên nghiên cứu giải phóng hoạt chất nhanh, có độ hịa tan mơi trường pH cao viên đối chiếu chứng t SMEDDS đ cải thiện hiệu độ tan tốc độ tan MLC Qui trình bào chế có s lặp lại có nhiều triển vọng ứng dụng vào th c tiễn K T LUẬN Cơng thức qui trình bào chế SMEDDS M C xác định ứng dụng bào chế thành công viên MLC 7,5 mg quy mô 1000 viên, có độ hịa tan cao, nhiều triển vọng áp dụng vào th c tiễn TÀI LI U THAM KHẢO Parekh VJ, Desai ND, Shaikh MS, et al (2017) Self nanoemulsifying granules (SNEGs) of meloxicam: preparation, characterization, molecular modeling and evaluation of in vivo anti-inflammatory activity Drug Development and Industrial Pharmacy, 43(4):600-610 Dược thư Quốc gia Việt Nam (2018) Nhà Xuất Bản Hà Nội, Hà Nội Taha EI, Ak-Suwayeh SA, Tayel MM, Badran MM (2015) Fast ultra-fine self-nanoemulsifying drug delivery system for improving in vitro gastric dissolution of poor water soluble drug Acta Pol Pharm, 72(1):171-178 Kumar SGV, Mishra DN (2006) Preparation, characterization and in vitro dissolution studies of solid dispesion of meloxicam with PEG 6000 The Pharmaceutical Society of Japan, 126(8):657-664 Baboota S, Agarwal SP (2002) Inclusion complexation of meloxicam with β-cyclodextrin Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 64(4):408 - 411 Ochi M, Kawachi T, Toita E, et al (2014) Development of nanocrystal formulation of meloxicam with improved dissolution and pharmacokinetic behaviors International Journal of Pharmaceutics, 474(1-2):151-156 Yuan Y, Li S, Mo F, Zhong D (2006) Investigation of microemulsion system for transdermal delivery of meloxicam International Journal of Pharmaceutics, 321(1-2):117–123 Sapra K, SingH SK (2013) Formulation development and optimization of self emulsifying drug delivery system (SEDDS) 35 Nghiên cứu 10 11 12 36 of meloxicam International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 5(2):524-530 Date AA, Nagarsenker MS (2007) Design and evaluation of self nano emulsifying drug delivery systems for cefpodoxime proxetil Int J of Pharmaceutics, 329:166-172 Khutle NM, Kelan D (2016) Formulation and evaluation of self-microemulsifying drug delivery system of cefpodoxime proxetil European Journal of Pharmaceutical and Medical Research, 3(3):491-499 Heba FS, Rasha MK, Abdel KAH, et al (2018) Preparation and optimization of tablets containing a self nano-emulsifying drug delivery system loaded with rosuvastatin Journal of Liposome Research, 28(2):1-27 Makary P (2014) Principles of salt formation UK Journal of Pharmaceutical and Biosciences, 2(4):1-4 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 26 * Số * 2022 13 14 15 Serajuddin ATM (2007) Salt formation to improve drug solubility Advanced Drug Delivery Reviews, 59:603 – 616 Bộ Y Tế 2017 Dược điển Việt Nam V pp.615-617 Nhà Xuất Bản Hà Nội, Hà Nội US Food and Drug Administration (2022) Inactive ingredient search for approved drug products URL: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm?eve nt=browseByLetter.page&Letter=S (access on 20/2/2022) Ngày nhận báo: 10/03/2022 Ngày phản biện nhận xét báo: 18/03/2022 Ng|y b|i b{o đăng: 07/04/2022 B - Khoa học Dƣợc ... (0,75%)(3) Nghiên cứu nà th c nhằm mục tiêu bào chế SMEDDS MLC với tỷ lệ tải hoạt chất cao, kích thước giọt nh ứng dụng điều chế vi? ?n nén M C 7,5 mg có độ hịa tan cao so với vi? ?n Mobic® 7,5 mg Ố ƢỢNG–... dụng thấp Trong nghiên cứu này, SMEDDS MLC nghiên B - Khoa học Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 26 * Số * 2022 cứu ứng dụng điều chế vi? ?n nén MLC 7,5 mg có độ hòa tan cao, cải thiện sinh khả dụng. .. vọng ứng dụng vào th c tiễn K T LUẬN Công thức qui trình bào chế SMEDDS M C xác định ứng dụng bào chế thành công vi? ?n MLC 7,5 mg quy mơ 1000 vi? ?n, có độ hịa tan cao, nhiều triển vọng áp dụng vào