2466 nghiên cứu bào chế viên nén bao phim chứa metoprolol 50 mg ptkd và amlodipin 5 mg pttt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC CẦN THƠ CHU NGỌC TỐ QUYÊN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN BAO PHIM CHỨA METOPROLOL 50MG PTKD VÀ AMLODIPIN 5MG PTTT LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ ĐẠI HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC Ths NGUYỄN THỊ LINH TUYỀN Cần Thơ – Năm 2015 i LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, với tất kính trọng lịng biết ơn chân thành tơi xin gửi tới cô ThS Nguyễn Thị Linh Tuyền ngƣời tận tình hƣớng dẫn, góp ý cho tơi nhiều lời khuyên suốt trình học tập, rèn luyện, nghiên cứu khoa học Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban Giám Hiệu nhà trƣờng quý thầy cô môn, đặc biệt thầy cô, anh chị kỹ thuật viên liên môn Quản lý Dƣợc - Bào chế - Công nghiệp dƣợc liên mơn Hóa phân tích - Kiểm nghiệm Độc chất tận tình giúp đỡ, truyền đạt kinh nghiệm tạo điều kiện tốt cho q trình hồn thành đề tài nghiên cứu môn Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban Giám Đốc anh chị kỹ thuật viên Trung tâm kiểm nghiệm thuốc - Mỹ phẩm - Thực phẩm thành phố Cần Thơ tạo điều kiện cho đƣợc thực phần đề tài tốt nghiệp đơn vị Tơi xin ghi nhận tình cảm chân thành đến từ bạn làm đề tài khóa hết lịng giúp đỡ động viên tơi suốt thời gian qua Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè ln bên cạnh làm nguồn động lực lớn khích lệ tơi suốt q trình học tập rèn luyện trƣờng Đại học Y dƣợc Cần Thơ Cần Thơ, ngày 20 tháng năm 2015 Sinh viên Chu Ngọc Tố Quyên ii LỜI CAM ĐOAN Tôi sinh viên Chu Ngọc Tố Quyên, xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chƣa cơng bố cơng trình khác iii MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i LỜI CAM ĐOAN ii MỤC LỤC iii DANH MỤC CÁC BẢNG vi DANH MỤC CÁC HÌNH viii ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 HỆ TRỊ LIỆU PHĨNG THÍCH KÉO DÀI ĐƢỜNG UỐNG .3 1.1.1 Đặc điểm trị liệu với dạng thuốc phóng thích kéo dài 1.1.2 Cơ chế dạng thuốc PTKD .4 1.2 TỔNG QUAN VỀ HỆ KHUẾCH TÁN KIỂU KHUNG XỐP 1.2.1 Hệ khuếch tán kiểu khung xốp 1.2.2 Phân loại tá dƣợc 1.2.3 Một số tá dƣợc PTKD có cấu trúc khung xốp thƣờng dùng 1.3 HOẠT CHẤT METOPROLOL VÀ AMLODIPIN 1.3.1 Hoạt chất metoprolol .9 1.3.2 Hoạt chất amlodipin 11 1.4 MỘT VÀI CHẾ PHẨM CÓ CHỨA METOPROLOL VÀ AMLODIPIN VÀ CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN 13 1.5 TỔNG QUAN VỀ BAO PHIM 14 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 NGUYÊN LIỆU, HÓA CHẤT, THIẾT BỊ 16 2.1.1 Nguyên liệu 16 2.1.2 Chất chuẩn đối chiếu 16 2.1.3 Hóa chất, dung môi .16 2.1.4 Trang thiết bị .16 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 iv 2.2.1 Thẩm định quy trình định lƣợng đồng thời metoprolol amlodipin phƣơng pháp HPLC đầu dò PDA 17 2.2.2 Xây dựng công thức tối ƣu cho viên nén bao phim chứa metoprolol 50mg PTKD amlodipin 5mg PTTT 19 2.2.3 Xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm cho viên nén bao phim chứa metoprolol 50mg PTKD amlodipin 5mg PTTT 25 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .29 3.1 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƢỢNG ĐỒNG THỜI METOPROLOL VÀ AMLODIPIN BẰNG PHƢƠNG PHÁP HPLC ĐẦU DÒ PDA 29 3.2 XÂY DỰNG CÔNG THỨC TỐI ƢU CHO VIÊN NÉN BAO PHIM CHỨA METOPROLOL 50MG PTKD AMLODIPIN 5MG PTTT .34 3.3 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN KIỂM NGHIỆM CHO VIÊN NÉN BAO PHIM CHỨA METOPROLOL 50MG PTKD VÀ AMLODIPIN 5MG PTTT 45 Chƣơng BÀN LUẬN 48 4.1 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƢỢNG ĐỒNG THỜI METOPROLOL VÀ AMLODIPIN BẰNG PHƢƠNG PHÁP HPLC ĐẦU DỊ PDA 48 4.2 XÂY DỰNG CƠNG THỨC TỐI ƢU CHO VIÊN NÉN BAO PHIM CHỨA METOPROLOL 50MG PTKD AMLODIPIN 5MG PTTT 50 4.3 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN KIỂM NGHIỆM CHO VIÊN NÉN BAO PHIM CHỨA METOPROLOL 50MG PTKD VÀ AMLODIPIN 5MG PTTT 56 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC v DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril AOAC Hiệp hội hóa nơng quốc tế BP Dƣợc điển Anh CT Cơng thức dd Dung dịch DĐVN Dƣợc điển Việt Nam HPLC Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu cao GPHC Giải phóng hoạt chất RSD Độ lệch chuẩn tƣơng đối PTKD Phóng thích kéo dài SD Độ lệch chuẩn TB Trung bình USP Dƣợc điển Mỹ vi DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một vài chế phẩm chứa metoprolol amlodipin 13 Bảng 2.2 Danh mục chất chuẩn đối chiếu 16 Bảng 2.3 Danh mục trang thiết bị .17 Bảng 2.4 Các điều kiện thử độ hòa tan 19 Bảng 2.5 Quy định phần trăm giải phóng hoạt chất điều kiện thí nghiệm 20 Bảng 2.6 Thành phần công thức amlodipin cho viên .21 Bảng 2.7 Khảo sát loại lƣợng tá dƣợc siêu rã .22 Bảng 2.8 Thành phần công thức cho viên 22 Bảng 2.9 Thành phần công thức rút ngắn 23 Bảng 2.10 Thành phần công thức khảo sát tá dƣợc độn 24 Bảng 2.11 Thành phần công thức khảo sát polyme PTKD .25 Bảng 3.12 Các thông số sắc ký mẫu chuẩn (n=6) .29 Bảng 3.13 Các thông số sắc ký mẫu thử (n=6) 29 Bảng 3.14 Kết khảo sát tƣơng quan nồng độ diện tích đỉnh 30 Bảng 3.15 Kết xử lý thống kê 31 Bảng 3.16 Kết khảo sát độ metoprolol 32 Bảng 3.17 Kết khảo sát độ amlodipin .33 Bảng 3.18 Kết khảo sát độ xác 34 Bảng 3.19 Tính chất lý hóa viên đối chiếu Selomax® 35 Bảng 3.20 Độ GPHC viên Selomax® thử theo điều kiện USP 35 35 Bảng 3.21 Độ GPHC viên Selomax® thử theo điều kiện USP 35 36 Bảng 3.22 Phần trăm amlodipin giải phóng cơng thức A1, A2, A3, A4 38 Bảng 3.23 Phần trăm metoprolol giải phóng cơng thức M5, M6, M7, M8 39 Bảng 3.24 Phần trăm metoprolol giải phóng cơng thức M9, M10, M11 40 vii Bảng 3.25 Phần trăm metoprolol giải phóng cơng thức MA12, MA13, MA14 41 Bảng 3.26 Phần trăm amlodipin giải phóng cơng thức MA12, MA13, MA14 41 Bảng 3.27 Độ hòa tan viên nén bao phim PTKD chứa metoprolol 50mg amlodipin 5mg 46 Bảng 3.28 Kết kiểm nghiệm viên PTKD chứa metoprolol 50mg amlodipin 5mg 47 viii DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Biến thiên nồng độ thuốc máu dạng thuốc Hình 1.2 Cấu tạo hệ thống khuếch tán kiểu khung xốp Hình 1.3 Cấu trúc hóa học metoprolol succinat Hình 1.4 Cấu trúc hóa học amlodipin besylat 11 Hình 2.5 Sơ đồ bào chế cơng thức chứa metoprolol 50mg amlodipin 5mg .24 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn tƣơng quan nồng độ diện tích đỉnh 31 metoprolol amlodipin 31 Hình 3.7 Đồ thị GPHC metoprolol theo thời gian viên nén Selomax® 36 Hình 3.8 Đồ thị GPHC amlodipin theo thời gian viên nén Selomax® 37 Hình 3.9 Đồ thị GPHC amlodipin theo thời gian cơng thức A1, A2, A3, A4 38 Hình 3.10 Đồ thị GPHC theo thời gian công thức M5, M6, M7, M8 39 so sánh với viên Selomax® 39 Hình 3.11 Đồ thị GPHC theo thời gian công thức M9, M10, M11 so sánh với viên Selomax® 40 Hình 3.12 Đồ thị GPHC metoprolol theo thời gian công thức MA12, MA13, MA14 so sánh với viên Selomax® 42 Hình 3.13 Đồ thị GPHC amlodipin theo thời gian công thức MA12, MA13, MA14 so sánh với viên Selomax® 42 Hình 3.14 Đồ thị GPHC metoprolol amlodipin theo thời gian 45 ĐẶT VẤN ĐỀ  Tăng huyết áp bệnh lý mang tính tồn cầu Theo thống kê tổ chức Y tế giới (WHO), toàn giới có khoảng tỷ ngƣời tăng huyết áp năm ƣớc tính tử vong gần triệu ngƣời Nhiều nghiên cứu dịch tễ học lớn chứng minh đƣợc mối liên quan chặt chẽ tăng huyết áp với bệnh lý nhƣ nhồi máu tim, đột quỵ, đau thắt ngực, suy tim, suy thận Từ số tử vong biến chứng nguy hiểm tăng huyết áp, cho thấy việc phòng ngừa điều trị kịp thời cần thiết để nâng cao sức khỏe cho cộng đồng [6] Trong năm gần việc phối hợp sớm hai hay nhiều hoạt chất điều trị cao huyết áp ngày nhiều nhằm kiểm soát tốt huyết áp giảm thiểu bệnh lý kèm theo Việc phối hợp thuốc giúp giảm tác dụng phụ sử dụng thuốc liều cao, đặc biệt phối hợp hai hoạt chất liều cố định ngày trở nên phổ biến điều trị tăng huyết áp Ngồi lợi ích làm giảm chi phí, cịn giúp đơn giản hóa điều trị tăng tuân thủ dài hạn cho bệnh nhân Metoprolol thuốc đối kháng chọn thụ thể β1-adrenergic khơng có hoạt tính giao cảm nội tại, hiệu cao điều trị tăng huyết áp Amlodipin thuốc điều trị tăng huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh canxi, hiệu điều trị đau thắt ngực Nghiên cứu công thức chứa đồng thời hai hoạt chất metoprolol amlodipin viên nén giúp tăng hiệu cộng lực, kiểm soát huyết áp tốt hơn, giảm tác dụng phụ giúp bệnh nhân tuân trị so với việc sử dụng đơn thuốc hay phối hợp riêng rẽ Tuy nhiên, nhƣợc điểm lớn metoprolol bị chuyển hóa mạnh enzym gan, có thời gian bán thải ngắn 3-4 sinh khả dụng thấp khoảng 40% gây bất tiện phải dùng thuốc nhiều lần ngày bệnh nhân phải sử dụng thuốc kéo dài Để khắc phục tình trạng này, dạng thuốc phóng thích kéo dài đƣợc đề xuất giúp trì nồng độ dƣợc chất máu vùng điều trị, giảm tác dụng phụ nâng cao hiệu trị liệu PL-1 PHỤ LỤC Phụ lục Sắc ký đồ mẫu chuẩn pha đông Phụ lục Sắc ký đồ mẫu thử pha động Phụ lục Sắc ký đồ tính đặc hiệu môi trƣờng HCl 0,01N pH 6,8 Phụ lục Kết khảo sát tính tƣơng thích hệ thơng phƣơng pháp HPLC mẫu chuẩn Phụ lục Kết khảo sát tính tƣơng thích hệ thơng phƣơng pháp HPLC mẫu chuẩn Phụ lục Kết khảo sát độ Phụ lục Kết khảo sát miền giá trị metoprolol succinat Phụ lục Kết khảo sát miền giá trị amlodipin besylat Phụ lục Số liệu kiểm nghiệm độ GPHC viên bao phim Phụ lục 10 Kết xử lý thống kê độ hòa tan viên bao phim viên nhân PL-2 Phụ lục Sắc ký đồ mẫu chuẩn pha động PL-3 Phụ lục Sắc ký đồ mẫu thử pha động PL-4 Phụ lục Sắc ký đồ chứng minh độ đặc hiệu môi trường HCl 0,01N pH 6,8 HCl 0,01N pH 6,8 Trong đó: a sắc ký đồ mẫu pha động, b sắc ký đồ môi trƣờng, c sắc ký đồ mẫu placebo, d sắc ký đồ mẫu thử, e sắc ký đồ mẫu chuẩn PL-5 Phụ lục Kết khảo sát tính tương thích hệ thơng phương pháp HPLC mẫu chuẩn Metoprolol succinat n tR (phút) S (µV x giây) RS AS N 4,33 6047008 - 1,29 5792 4,35 6034818 - 1,30 5830 4,35 6055116 - 1,29 5838 4,34 6022117 - 1,31 5831 4,34 6033026 - 1,27 5845 4,33 6137955 - 1,30 5744 Amlodipin besylat n tR (phút) S (µV x giây) RS AS N 8,01 1515484 - 1,11 6634 8,11 1507934 - 1,11 6687 8,09 1512138 - 1,09 6000 8,07 1512921 - 1,09 6649 8,03 1511694 - 1,10 6648 7,99 1517437 - 1,11 6557 PL-6 Phụ lục Kết khảo sát tính tương thích hệ thơng phương pháp HPLC mẫu thử Metoprolol succinat n tR (phút) S (µV x giây) RS AS N 4,32 5268291 - 1,34 5976 4,33 5247083 - 1,35 5687 4,32 5266519 - 1,33 5732 4,32 5284186 - 1,34 5869 4,33 5278259 - 1,35 5798 4,33 5296419 - 1,35 5876 Amlodipin besylat n tR (phút) S (µV x giây) RS AS N 7,91 1176894 - 1,13 6518 7,92 1190586 - 1,13 6284 7,9 1151496 - 1,12 6539 7,9 1180781 - 1,13 6432 7,9 1202077 - 1,14 6382 7,91 1155095 - 1,12 6489 PL-7 Phụ lục Kết khảo sát độ Metoprolol succinat Amlodipin besylat Diện tích đỉnh sau thêm chuẩn (µV x giây) Lần đo 2495302 2545366 2593854 632252 3221471 798170 3219071 3251365 795362 3878913 958192 3843751 3824028 Lần đo Mức khảo sát (%) 2 80 100 120 Mức khảo sát (%) Diện tích đỉnh sau thêm chuẩn (µV x giây) 625492 80 100 120 634606 797356 958310 950644 PL-8 Phụ lục Kết khảo sát miền giá trị metoprolol succinat SUMMARY OUTPUT Regression Statistics Multiple R 0.998660119 R Square 0.997322034 Adjusted R Square 0.996429379 Standard Error 117385.2133 Observations ANOVA Regression Residual Total df SS 1.5395E+13 41337864909 1.54363E+13 MS 1.5395E+13 13779288303 F 1117.25331 Significance F 5.88634E-05 Intercept (B0) X Variable (B) Coefficients 32775.3 62038.205 Standard Error 192883.5877 1856.023188 t Stat 0.1699227 33.4253394 P-value 0.87588354 5.8863E-05 Lower 95% -581066.3611 56131.51086 Upper 95% 646616.9611 67944.89914 Lower 95.0% -581066.3611 56131.51086 Upper 95.0% 646616.9611 67944.89914 PL-9 Phụ lục Kết khảo sát miền giá trị amlodipin besylat SUMMARY OUTPUT Regression Statistics Multiple R 0.995961578 R Square 0.991939465 Adjusted R Square 0.98925262 Standard Error 47081.71265 Observations ANOVA Regression Residual Total Intercept (B0) X Variable (B) df SS 8.18365E+11 6650062998 8.25015E+11 Coefficients Standard Error 86521 143035.4 77363.14819 7444.272405 Significance MS F F 8.18E+11 369.1837 0.000307885 2.22E+09 Lower Upper t Stat P-value Lower 95% Upper 95% 95.0% 95.0% 1.118375 0.34489 159683.0651 332725.0651 159683.065 332725.0651 19.21415 0.000308 119344.4028 166726.3972 119344.403 166726.3972 PL-10 Phụ lục Số liệu kiểm nghiệm độ GPHC viên bao phim Thời gian (giờ) Diện tích đỉnh metoprolol (µV x giây) V1 V2 V3 V4 V5 V6 886720 888423 938217 839465 880430 860695 2519493 2508388 2551637 2270708 2275321 2330901 3796616 3712384 3735480 3453576 3494358 3543307 12 4827507 4724431 4698993 4238670 4229265 4379978 16 5519620 5400268 5351028 4910815 4871550 4976407 20 6053904 5935646 5816609 5425914 5317131 5475185 Diện tích đỉnh amlodipin (µV x giây) Thời gian (phút) V1 V2 38807 33231 10 66431 15 V3 V4 V5 V6 45737 36656 33596 33082 58189 69552 54917 61522 63345 72972 72558 77950 68439 72952 68079 30 80113 77989 84960 79419 79283 78044 45 80891 79205 82980 79907 80432 80503 60 82489 82682 82978 79806 81978 80989 PL-11 Phụ lục 10 Kết xử lý thống kê độ hòa tan viên bao phim viên nhân Amlodipin (30 phút) F-Test Two-Sample for Variances Mean Variance Observations Df F P(F