Tổng quan
Tình hình bệnh lao hiện nay
1.1.1 Tình hình bệnh lao trên thế giới
Khi cha có thuốc chữa lao bệnh lao không chữa đợc và gây ra nỗi khiếp sợ cho loài ngời Khi thuốc chữa lao ra đời: SM (1944), INH (1952), PZA
(1952), RMP(1966) việc điều trị và kiểm soát bệnh lao đạt hiệu quả rõ rệt. Bệnh lao có xu hớng giảm, nhng từ năm 1990 đến nay, số ngời mắc lao lại tăng lên ở nhiều nớc, bệnh lao quay trở lại và bùng phát [6,51].
Hội nghị toàn cầu về bệnh lao lần thứ 23 (1990) ở Boston (Hoa Kỳ), WHO cảnh báo bệnh lao đang gia tăng Năm 1993, WHO báo động sự quay trở lại của bệnh lao, năm 1998 nhấn mạnh “Bệnh lao đang đe doạ trên toàn cÇu” [54].
Theo WHO năm 2005, hiện nay trên thế giới có khoảng 2,2 tỷ ngời nhiễm lao, chiếm 1/3 dân số thế giới, hiện có khoảng 15,4 triệu bệnh nhân lao (245/100.000), trong đó 6,9 triệu trờng hợp là lao phổi AFB (+) (109/100.000), hằng năm có thêm 8-9 triệu ngời mắc lao mới và 2 triệu ngời chết do lao [56]. Khu vực Tây Thái Bình Dơng, bệnh lao gia tăng ở 33 nớc trong khu vực Đông Âu và Liên Xô cũ bệnh lao cũng tăng lên sau nhiều thập kỷ giảm đều đặn [49,52] Theo Khomenko A.G (1999) ở Nga năm 1997 tỷ lệ mắc lao là 73,9/100.000 dân, tỷ lệ tử vong 16,7/100.000 dân, tăng gấp đôi so với năm 1991 [53]. ở Châu Phi bệnh lao gia tăng nặng nề Tanzania từ 1990-1994 số bệnh nhân lao tăng 86% Tại Malawi và Zambia từ 1984-1990 tăng 180% và 154% [55] Theo ớc tính của WHO, có 1/3 dân số thế giới nhiễm lao, hàng năm có khoảng 10 triệu trờng hợp nhiễm lao mới và 3 triệu ngời chết do lao [8].
Bệnh lao không chỉ gia tăng ở các nớc đang phát triển, mà ở cả các nớc phát triển ở Hoa Kỳ từ năm 1953 – 1985, số bệnh nhân lao giảm từ 84.304 trờng hợp xuống còn 22.255 Đến năm 1993 số bệnh nhân lao đã tăng lên63.800 bệnh nhân[23,60,75] Tỷ lệ chết do lao đã giảm đi nhiều trong những năm trớc đây và chủ yếu ở những bệnh nhân trên 60 tuổi Nhng tỷ lệ này trong những năm gần đây đã tăng từ 0,3 lên 2,8/100.000 dân ở Châu Âu từ năm 1990 trở lại đây bệnh lao cũng tăng trở lại ở Anh năm 1980 có khoảng 6.000 bệnh nhân lao, nhng năm 1992 đã có 7.000 bệnh nhân [27,65] Từ năm 1986 đến 1990 số bệnh nhân lao ở Thuỵ Sỹ tăng 33,3%, Đan Mạch tăng 30,7% [23,65] ở khu vực Tây Thái Bình Dơng bệnh lao cũng phát triển mạnh, số bệnh nhân đợc phát hiện trong năm 1994 là 46,3/100.000 dân, tăng lên 58/100.000 vào năm 1996 [82,83].
Từ khi đại dịch HIV/AIDS lan tràn trên thế giới, không những làm cho bệnh lao quay trở lại, mà còn làm cho bức tranh về bệnh lao của toàn cầu trở nên tồi tệ hơn [85] Vi rus HIV khi xâm nhập vào cơ thể, sẽ phá huỷ hệ thống miễn dịch của cơ thể làm giảm số lợng tế bào lympho TCD4 , TCD8 và các tế bào lympho B, tế bào NK, đồng thời làm giảm chức năng miễn dịch của các tế bào này [27,30,31,62,68] Nh vậy vi rus HIV đã tấn công vào những tế bào có vai trò quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể không bị bệnh lao, điều này giải thích vì sao khi một ngời bị nhiễm HIV thì có nhiều nguy cơ bị nhiễm lao và bị bệnh lao.
Một ngời bị nhiễm lao, khả năng bị bệnh lao chỉ là 10% trong cả cuộc đời, nhng khi cơ thể đồng nhiễm cả lao và HIV thì nguy cơ bị bệnh lao sẽ là 10% năm, tăng gấp 30 lần so với ngời chỉ bị nhiễm lao [18,27,30].
Theo WHO (1997) ớc tính trên thế giới có chừng 2 tỷ ngời đã nhiễm lao,
16 triệu ngời nhiễm HIV, khoảng 5- 6 triệu ngời đã nhiễm cả lao và HIV ở một số nớc, số lao mới xuất hiện hàng năm đã tăng lên gấp đôi trong vòng 10 năm qua [90] Bệnh lao là bệnh nhiễm trùng cơ hội hàng đầu ở những bệnh nhân HIV/AIDS Có tới 50% ngời nhiễm HIV sẽ bị lao trong cuộc đời của họ [23,86] Dolin, Raviglione và Kochi (1993) ớc tính: trong tình hình nhiễm HIV tăng, bức tranh về bệnh lao trên toàn cầu từ năm 1990 đến 2005 nh sau [23,27]: Tỷ lệ bệnh lao tăng từ 16,3% năm 1995 lên 57,8% vào năm 2005, tỷ lệ HIV(+) ở bệnh nhân lao từ 4,2% năm 1990 tăng lên 13,8% vào năm 2000. Lao và HIV là đôi bạn song hành, là sự phối hợp cực kỳ nguy hiểm, chúng tác động hiệp đồng trong sự phá huỷ hệ thống miễn dịch cơ thể theo cấp số nhân. Bệnh lao đã đợc xác định là biến chứng nguy hiểm ở bệnh nhân HIV/AIDS. Mặt khác bệnh lao cũng là nguyên nhân chính gây tử vong ở ngời nhiễm HIV. Theo WHO cứ 3 ngời chết vì AIDS thì một là chết do lao [27,86] Trong năm
1990 chỉ có 4,6% bệnh nhân AIDS chết vì lao, đến năm 2000 sẽ có 14% bệnh nhân AIDS chết vì lao [65,68,75] WHO cũng dự báo rằng: nếu thế giới thất bại trong việc ngăn chặn lao và đại dịch HIV thì tình hình sức khoẻ toàn cầu sẽ trở nên tồi tệ hơn khi bớc sang thế kỷ 21 [86]
1.1.2.Tình hình bệnh lao ở Việt Nam
Hội nghị tổng kết CTCLQG giai đoạn 2001-2005 tổ chức tại Hà Nội: Bệnh lao ở nớc ta còn phổ biến ở mức cao, đứng thứ 13 trong 22 nớc có số bệnh nhân lao cao và xếp thứ 3 trong khu vực Tây Thái Bình Dơng [8], ở Việt Nam theo WHO nguy cơ nhiễm lao hàng năm là 1,7%, phía Bắc 1,2%, phía Nam 2,2% [7].
Theo CTCLQG: chỉ số ARTI tính chung cho cả nớc hiện nay khoảng 1,7%, theo cách tính của Styblo, tình hình bệnh lao ở nớc ta hiện nay nh sau:
Số mới mắc lao(mọi thể) trong 1 năm: 145.000
Số lao phổi mới AFB (+): 65.000
Tổng số trờng hợp lao: 221.000
Tổng số trờng hợp lao phổi có vi khuẩn: 78.000
Tử vong do lao hàng năm: 20.000 ở Việt Nam cũng nh trên thế giới số bệnh nhân lao không ngừng gia tăng năm sau cao hơn năm trớc, năm 1990 số bệnh nhân lao đợc phát hiện và quản lý điều trị là 47.536 ngời, 1994 là 51.763, 1996 là 74.711, 1998 là 87.468 [2]. Đại dịch HIV/AIDS xâm nhập vào Việt Nam từ năm 1990 và phát triển với tốc độ nhanh ở Việt Nam năm 1990 mới có một trờng hợp nhiễm HIV thì đến tháng 8/1997 đã có 6.588 trờng hợp nhiễm HIV, trong đó 882 trờng hợp AIDS [18,27] Tháng 12/1992 từ trờng hợp mắc lao kèm nhiễm HIV đầu tiên ở Việt Nam, đến năm 1996 đã có 230 bệnh nhân lao/HIV(+) [27] Tỷ lệ bệnh nhân nhiễm HIV mắc lao có chiều hớng gia tăng , năm 1994 chỉ có 24,2% ng- ời nhiễm HIV bị lao đến năm 1996 tỷ lệ này đã tăng lên 25% Tỷ lệ tử vong do lao ở ngời nhiễm HIV năm 1996 là 25% [18] Theo số liệu của uỷ ban phòng chống AIDS ở Việt Nam tính đến 30/10/1998 đã có 10.622 ngời nhiễm HIV, 963 trờng hợp lao/HIV, 61/61 tỉnh thành có bệnh nhân HIV, tỷ lệ chết do lao ở ngời HIV(+) năm 1997 là 30%[25].
Lịch sử điều trị bệnh lao
Trớc khi có các thuốc chữa lao, bệnh lao đợc điều trị chủ yếu bằng ăn uống, nghỉ ngơi, tập luyện…[11,13,14,15,50] để tăng cờng sức khoẻ của cơ thể chống lại bệnh lao, tuy nhiên các biện pháp trên đều không tác dụng trực tiếp tới vi khuẩn lao và kết quả chữa bệnh rất hạn chế.
Năm 1944 Waksman tìm ra SM có tác dụng diệt vi khuẩn lao, thời gian đầu điều trị các triệu chứng lâm sàng cũng nh số lợng vi khuẩn trong đờm đều giảm nhanh, sau đó số lợng vi khuẩn lại tăng lên và bệnh lại nặng hơn Nh vậy vi khuẩn lao đã có hiện tợng kháng lại SM.
Năm 1946 Lehmann tìm ra PAS và sự phối hợp giữa SM với PAS trong điều trị lao đã ngăn ngừa đợc hiện tợng vi khuẩn lao kháng với SM, tuy nhiên tỷ lệ thất bại và tái phát còn cao.
Năm 1952, tác dụng chữa lao của INH đợc chứng minh và INH đã có một vai trò quan trọng trong điều trị lao vì hiệu quả cao giá lại rẻ.
Năm 1956 qua khảo sát tại trung tâm hoá trị liệu Madras (ấn Độ) thấy bệnh nhân điều trị ngoại trú cũng tốt nh nội trú, đã giúp cho các nớc nghèo có khả năng điều trị hàng loạt số đông bệnh nhân của nớc mình.
Năm 1961 các nhà khoa học ở labo Lederle (New York) tìm ra EMB có tác dụng kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn lao và đợc dùng vào điều trị lao. Năm 1964 phác đồ dùng thuốc cách quãng đợc chứng minh có tác dụng không kém gì phác đồ dùng thuốc hàng ngày.
Năm 1966, tìm ra RMP có tác dụng diệt khuẩn mạnh, hiệu quả điều trị cao, đem lại hy vọng cho công cuộc thanh toán bệnh lao Nhờ RMP đã cho phép rút ngắn thời gian điều trị từ 18-24 tháng xuống còn 9-12 tháng và hiện nay là 6 tháng.
Năm 1978, tìm ra PZA có tác dụng diệt vi khuẩn lao, đặc biệt là thể nằm trong tế bào với môi trờng acid đã tạo cơ sở cho hoá trị liệu ngắn ngày Tại hội nghị Bruxelles (1978) vai trò của hoá trị liệu ngắn ngày đợc đề cao.
Cơ sở khoa học của hoá trị liệu
1.3.1 Cơ sở vi khuẩn học
Số lợng vi khuẩn thay đổi rất lớn tuỳ theo tổn thơng, trong một hang lao kích thớc 2cm thông với phế quản có khoảng 10 8 vi khuẩn lao, trong khi đó một nốt lao có vỏ bọc cùng kích thớc chỉ chứa 10 2 vi khuẩn lao [26,28,29]. Khi vi khuẩn lao phát triển đến một số lợng nhất định thì xuất hiện một số vi khuẩn đột biến kháng thuốc, quần thể vi khuẩn càng lớn thì khả năng đột biến kháng thuốc tự nhiên càng cao, tỷ lệ này tuỳ từng loại thuốc là 10 -8 với RMP,
10 -6 với INH, SM, 10 -4 với EMB, đây là nguyên nhân thất bại của điều trị và là lý do cần phối hợp thuốc trong điều trị lao [26,28].
1.3.1.2 Chuyển hoá của vi khuẩn lao
Sự phát triển của vi khuẩn lao chịu ảnh hởng của đặc điểm tổn thơng:hang, bã đậu…[11,13,14,15,50] , pH, phân áp O2 Mitchison (1985) đã chia quần thể trực khuẩn lao trong tổn thơng thành 4 nhóm khác nhau tuỳ theo mức độ sinh sản nhanh hay chậm, nồng độ pH của môi trờng và tác dụng của thuốc lao lên tõng quÇn thÓ [29,73] :
Quần thể A: là những vi khuẩn nằm ngoài tế bào phát triển nhanh và mạnh.
Vi khuẩn khu trú ở vách hang lao, có pH trung tính, giàu O2, thuận lợi cho sự phát triển của vi khuẩn, quần thể này bị tiêu diệt nhanh bởi RMP, INH, SM. Quần thể B: là những vi khuẩn lao đã bị đại thực bào thôn tính, vi khuẩn nằm trong tế bào, pH toan vi khuẩn phát triển chậm, chỉ có PZA mới diệt đợc, RMP và INH ít tác dụng còn SM thì hầu nh không có tác dụng.
Quần thể C: là những vi khuẩn nằm trong ổ bã đậu, môi trờng yếm khí nên vi khuẩn sinh sản rất chậm, chỉ chuyển hoá từng đợt ngắn Chỉ có RMP mới có tác dụng diệt những vi khuẩn này.
Quần thể D: là những vi khuẩn nằm trong các tổn thơng xơ, vôi, không chuyển hoá, không phát triển gọi là vi khuẩn “ngủ”, không có thuốc lao nào có tác dụng Song quần thể vi khuẩn này không lớn tự khả năng miễn dịch cơ thể có thể tiêu diệt đợc.
Bệnh lao tái phát là do những vi khuẩn từ quần thể B và C Cho nên mục tiêu quan trọng trong điều trị lao là giải quyết triệt để hai quần thể đó.
1.3.2 Hiệu lực của các thuốc chống lao
Hiệu lực của các thuốc chống lao đợc tính theo mức độ sinh sản của vi khuẩn Theo Grosset (1995) hiệu lực của các thuốc lao đợc thể hiện:
Tác dụng diệt vi khuẩn Sinh sản mạnh
Vi khuẩn ngủ pH acid pH trung tÝnh
+;++;+++ : hiệu lực diệt khuẩn nhẹ, vừa, mạnh.
Qua bảng trên cho thấy trong một phác đồ điều trị cần phối hợp nhiều thuốc chữa lao và phải có các thuốc có tác dụng diệt khuẩn mạnh
Có 2 nguyên tắc cơ bản trong điều trị bệnh lao [73,78]
* Phải dùng ít nhất 2 thuốc mà vi khuẩn còn nhạy cảm, một trong hai thuốc là loại diệt khuẩn để giảm tỷ lệ đột biến kháng thuốc của vi khuẩn.
* Phải có một thời gian đủ để diệt đợc những vi khuẩn nằm vùng, đó là những vi khuẩn nằm trong tế bào sinh sản chậm Điều trị không đủ thời gian sẽ dẫn tới khả năng tái phát sau điều trị mặc dù đã đợc kết luận là khỏi bệnh.
Do đó một phác đồ điều trị bệnh lao phải gồm hai giai đoạn: giai đoạn tấn công và giai đoạn củng cố.
Giai đoạn tấn công kéo dài từ 2-3 tháng, nên dùng phối hợp 4 loại thuốc chữa lao để giảm nhanh số lợng vi khuẩn đang phát triển mạnh và những vi khuẩn ở trạng thái nửa ngủ trong tổn thơng, hạn chế đột biến kháng thuốc, làm giảm thất bại điều trị do đột biến kháng thuốc gây ra, âm hoá nhanh vi khuẩn lao trong đờm, rút ngắn thời gian lây của vi khuẩn lao trong cộng đồng.
Giai đoạn củng cố: kéo dài từ 6-8 tháng nhằm mục đích loại trừ nốt những vi khuẩn lao còn trong tổn thơng, làm giảm tỷ lệ tái phát và thất bại trong quá trình điều trị ở giai đoạn này, số lợng vi khuẩn lao còn trong tổn thơng không nhiều nên ít có cơ hội đột biến kháng thuốc, nên thuốc cần dùng trong giai đoạn này ít hơn.
Hiện nay ở các nớc phát triển, công thức HTNN 6 tháng đang đợc sử dụng rộng rãi ở nớc ta, công thức HTNN 8 tháng (2SRHZ/6HE) đợc sử dụng từ năm 1988 đến năm 1998 đã triển khai ở 61 tỉnh thành trong cả nớc với số dân đợc bảo vệ là 95,5% [16].
Từ năm 1980, HTNN đợc bổ sung thêm phần giám sát sử dụng thuốc, trở thành HTNN có kiểm tra trực tiếp (DOTS) đã làm tăng hiệu quả điều trị của HTNN và đợc áp dụng phổ biến ở nhiều nớc trên thế giới ở Tanzania (Châu Phi) nhờ áp dụng DOTS đã làm tăng tỷ lệ điều trị khỏi từ 43% (năm 1977) lên đến 79% (năm 1994) [81] Trung Quốc cũng nhờ có DOTS đã làm tỷ lệ điều trị khỏi từ 59,9% (năm 1986) lên 92,7% (năm 1995) [64,81] DOTS cũng đợc thực hiện ở Việt Nam từ khi bắt đầu triển khai HTNN Nhờ có việc giám sát điều trị đã làm tăng tỷ lệ điều trị khỏi ở bệnh nhân lao từ 67,24% ở phác đồ chuẩn lên 88% ở phác đồ HTNN [89].
Các thuốc chống lao
WHO quy định 6 loại thuốc chống lao chủ yếu là: INH, RMP, PZA, SM, EMB và Thiacetazone [24,62,87,88,90] Đây là những thuốc chống lao đợc dùng phổ biến trong các phác đồ điều trị lao, dựa vào tác dụng của thuốc ngời ta chia thành hai nhóm: diệt khuẩn và kìm khuẩn [62,84,87].
Bên cạnh đó còn có các thuốc chống lao thứ yếu nh Ethionamid,Prothionamid, PAS…[11,13,14,15,50] .Những thuốc này tác dụng diệt khuẩn yếu hoặc chỉ kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn lao trong tổn thơng, mặt khác chúng có nhiều độc tính khi sử dụng cho nên ít đợc dùng trong các phác đồ điều trị lao [24,34,84,87].
Hiện nay chơng trình chống lao quốc gia ở Việt Nam chủ yếu dùng 5 loại thuốc chữa lao là: RMP, INH, PZA, SM, EMB [24,26].
1.4.1 Các thuốc chữa lao chủ yếu
1.4.1.1 INH (isoniazid) Đợc tổng hợp năm 1912, đến năm 1952 mới khám phá ra đợc tác dụng chữa lao của thuốc INH là hyđrazide của isonicotinic acid, INH có tác dụng diệt vi khuẩn lao nhờ ức chế quá trình tổng hợp acid mycolic một thành phần quan trọng tạo thành vách của vi khuẩn lao [72] Takayama và CS (1979) đã chứng minh rằng sự tổng hợp acid mycolic từ những chủng vi khuẩn lao nhạy cảm đã bị ức chế bởi INH, trong khi sự tổng hợp acid mycolic từ những chủng kháng thì không bị ảnh hởng [72] Nh vậy tác dụng quan trọng ban đầu của INH là ức chế quá trình tổng hợp acid mycolic của vi khuẩn lao [72,76].
INH đợc dùng chủ yếu bằng đờng uống, hấp thu nhanh qua đờng tiêu hoá và khuyếch tán nhanh vào các tế bào và dịch cơ thể [66,67,76,87,90] Sau khi uống INH, nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt từ 3-5g/ml, xuất hiện từ 1-2 giờ sau khi uống thuốc Trong dịch não tuỷ nồng độ thuốc chỉ đạt khoảng 20% so với trong huyết thanh, trong phổi thì nồng độ thuốc tơng tự nh ở huyết thanh (>2g/ml), nhng ở tổ chức bã đậu thì nồng độ thuốc thấp hơn (khoảng 1g/ml) Thuốc khuyếch tán đợc qua rau thai, nồng độ thuốc trong huyết thanh thai nhi bằng 50% nồng độ thuốc trong huyết thanh ngời mẹ [28,67,76,79] Đa số INH đợc chuyển hoá ở gan và đợc đào thải qua thận, INH đợc chuyển hoá ở gan nhờ quá trình acetyl hoá tạo thành acetyl isoniazid, chất này không có tác dụng với vi khuẩn lao Acetyl isoniazid bị acetyl hoá lần nữa tạo thành acetyl hydrazine và đợc đào thải vào nớc tiểu (khoảng 50- 70% liều INH đợc bài tiết vào nớc tiểu dới dạng nguyên chất hoặc chuyển hoá) Chỉ có một phần INH không bị acetyl hoá kết hợp với acid amin trong máu mới có tác dụng diệt vi khuẩn lao [28,67,76].
INH đợc dung nạp tốt ở liều điều trị, tuy nhiên tác dụng phụ do INH gây ra ớc tính ở khoảng 5,4% ngời dùng INH Tác dụng phụ nguy hiểm nhất của thuốc là gây độc cho gan [28,66,67,79] Viêm gan do INH là do acetyl hydrazine, (một chất chuyển hoá của INH) có thể gắn vào tế bào gan và gây hoại tử tế bào gan [28,67,79] Tỷ lệ viêm gan do INH gia tăng theo tuổi, tuổi càng cao thì tỷ lệ viêm gan càng lớn Theo Ormerod (1996) nghiên cứu ở Anh cho thấy nguy cơ viêm gan khi dùng INH có quan hệ với tuổi nh sau [74]: 0,75% ở ngời từ 0-19 tuổi; 1,8%ở ngời từ 20-39 tuổi; 2,68% ở ngời từ 40-
Các yếu tố làm tăng nguy cơ viêm gan do INH nh: nghiện rợu nặng, dùng INH theo đờng tĩnh mạch, có tiền sử bệnh gan từ trớc (viêm gan do virus), điều trị phối hợp với RMP [79] Turktas H nghiên cứu ở Thổ Nhỹ Kỳ (1992) thấy: các yếu tố nh viêm gan virus ở những nớc đang phát triển là yếu tố nguy cơ cao dẫn đến viêm gan trong điều trị thuốc lao [80] Viêm gan do INH có thể xẩy ra ở bất cứ thời gian nào của quá trình điều trị [61,79].
Trong thời gian điều trị, trong vài tháng đầu 20% các trờng hợp có tăng transaminase huyết thanh nhng cha có biểu hiện trên lâm sàng, 10% bệnh nhân viêm gan có biểu hiện lâm sàng sẽ trở thành viêm gan mạn tính Viêm gan kèm theo có vàng da thì tỷ lệ tử vong tới 10% [67,79].
Tác dụng phụ khác của INH là độc đối với hệ thần kinh ngoại biên, INH làm tăng sự bài tiết pyridoxin qua hệ tiết niệu, dẫn đến sự thiếu hụt pyridoxin trong máu và gây ra những triệu chứng về thần kinh ngoại biên nh rối loạn cảm giác (tê bì tay hoặc chân), yếu cơ…[11,13,14,15,50] [66,79,87] Tác dụng phụ về thần kinh hiếm gặp hơn nh viêm thần kinh thị giác, rối loạn tâm thần …[11,13,14,15,50] Các biến chứng về thần kinh có thể tránh đợc bằng cách dùng pyridoxin 10mg hàng ngày trong thời gian điều trị lao Cần lu ý ở những bệnh nhân đái đờng, nghiện rợu nặng, phụ nữ có thai, bệnh nhân suy dinh dỡng thì nên dùng tới 50mg pyridoxin/ngày [66,67,79,87].
RMP đợc tìm ra năm 1966, có tác dụng diệt khuẩn mạnh đối với vi khuẩn lao ở cả trong và ngoài tế bào RMP là một thuốc quan trọng trong các phác đồ điều trị lao Hartmann (1967) đã chứng minh nơi tác dụng của RMP làRNA polymerase Chức năng chính của RNA polymerase là đọc đoạn đíchDNA và xúc tác quá trình polyme hoá bổ sung chuỗi RNA của vi khuẩn Lõi của enzym là sự kết hợp 4 tiểu đơn vị: 2 chuỗi , 1 chuỗi và 1 chuỗi , RMP gắn vào tiểu đơn vị trong phức bộ này làm cho quá trình sao chépRNA ban đầu bị chặn lại Nh vậy RMP ức chế chuỗi RNA mới sinh và phá vỡ quá trình tổng hợp RNA [63,77,79].
RMP đợc dùng với liều 10mg/kg cân nặng, tối đa 600mg/ngày, RMP tốt nhất dùng trớc bữa ăn 2 giờ hoặc sau bữa ăn 4 giờ để tránh sự kết hợp thuốc với thức ăn làm giảm tác dụng của thuốc Kenny và Strates (1981) đã chứng minh ảnh hởng của thức ăn tới sự hấp thu RMP vào huyết thanh [77].
Nồng độ đỉnh huyết thanh (giá trị trung bìnhg/ml)
Thời gian để phát hiện nồng độ đỉnh huyết thanh (giờ) Tríc b÷a ¨n Sau b÷a ¨n Tríc b÷a ¨n Sau b÷a ¨n
Sau khi uống 600mg RMP thì thấy nồng độ thuốc trong máu đạt từ 4-32
g/ml xuất hiện 2- 4 giờ sau khi uống [63,77] Sau khi uống, RMP đợc hấp thu nhanh qua đờng tiêu hoá và theo máu tới gan Thuốc đợc chuyển hoá chủ yếu ở gan thành desacetyl rifampicin, là chất chuyển hoá chính của RMP và có tác dụng đối với vi khuẩn lao Desacetyl rifampicin đợc bài tiết vào mật và sau đó vào ruột Một lợng nhỏ desacetyl rifampicin từ ruột trở lại gan tạo nên chu kỳ gan ruột, nhờ đó mà rifampicin giữ đợc nồng độ cao trong máu, một l- ợng nhỏ RMP và dạng chuyển hoá của nó đợc bài tiết vào nớc tiểu làm cho n- ớc tiểu có màu đỏ [28,63,79] Các sản phẩm chuyển hoá của RMP sẽ khuyếch tán từ huyết thanh vào các bộ phận của cơ thể Trong tổ chức phổi, nồng độ RMP bằng hoặc cao hơn nồng độ thuốc hiện có trong huyết thanh, nhng trong chất bã đậu thì thấp hơn so với huyết thanh [29,77] RMP đi qua đợc hàng rào máu não Theo Pilhen (1970) khi màng não bình thờng, nồng độ RMP trong dịch não tuỷ đạt 0,8 g/ml sau khi uống 600mg RMP Theo Farr (1982) khi màng não bị viêm nồng độ RMP trong dịch não tuỷ lên đến 1,3g/ml [77] Vì RMP đợc chuyển hoá chủ yếu ở gan nên những bệnh nhân có bệnh lý ở gan (xơ gan) cần phải giảm liều RMP [28,63,87].
Tác dụng phụ của RMP đợc chia thành hai loại: độc tính trực tiếp và gián tiếp Độc tính trực tiếp do RMP tác động trực tiếp lên hệ thống enzym của gan, gián tiếp do RMP tác động lên hệ thống miễn dịch của cơ thể [63] Độc tính trực tiếp xuất hiện chủ yếu ở đờng tiêu hoá với các biểu hiện chán ăn, buồn nôn, nôn, đau bụng và ỉa chảy Về tổn thơng gan thì thấy: RMP gây tăng tạm thời transaminase (SGOT, SGPT) RMP làm tăng nguy cơ viêm gan nhất là khi điều trị phối hợp với INH Chỉ có khoảng 0,6% bệnh nhân bị viêm gan có biểu hiện vàng da khi điều trị với RMP [29,63,79] Các độc tính với gan th- ờng xẩy ra sau 8 tuần điều trị đầu tiên với RMP và tỷ lệ độc với gan cũng tăng theo tuổi [79] Độc tính gián tiếp lên hệ miễn dịch chỉ biểu hiện ở một số cơ quan và mức độ cũng rất khác nhau Mức độ nhẹ nh đỏ da, mề đay Mức độ nặng đe doạ đến tính mạng nh xuất huyết giảm tiểu cầu, tan máu do bệnh tự miễn Độc tính của RMP có thể gây ra phản ứng toàn thân rất đa dạng Nhẹ biểu hiện nh cảm cúm, khó chịu, sốt Nặng thì dẫn đến shock, tụt huyết áp, suy thận, khó thở cấp và tử vong Đối với những biến chứng nh suy thận, giảm tiểu cầu, suy hô hấp do dùng RMP thì dừng RMP trong điều trị [29,63].
PZA là một chất tổng hợp, dẫn chất amide của acid pyrazinoic Thuốc đợc tổng hợp năm 1950 và đợc sử dụng trong điều trị lao năm 1952 Thời gian đầu thuốc đợc dùng với liều cao nên đã gây ra nhiều tai biến, sau đó ít đợc dùng. Năm 1978 PZA “một phát hiện lại” đã đợc đề cao trong điều trị lao.
PZA là thuốc có khả năng diệt các loại vi khuẩn lao, đặc biệt là các vi khuẩn lao phát triển chậm trong môi trờng acid ở bên trong tế bào đại thực bào [57,79,87] Chính vì những tác dụng trên mà WHO khuyến cáo dùng PZA trong các phác đồ điều trị để làm giảm thời gian điều trị và làm giảm tỷ lệ tái phát sau điều trị Hiện nay PZA đợc coi là thuốc điều trị lao hàng đầu và là thuốc quan trọng hàng thứ 3 trong các thuốc điều trị lao [87].
Sau khi uống PZA, thuốc đợc hấp thu nhanh qua đờng tiêu hoá và khuyếch tán nhanh vào các tổ chức và các dịch của cơ thể, kể cả dịch não tuỷ Nồng độ thuốc ở dịch não tuỷ giống nh nồng độ thuốc trong huyết thanh [59,87] PZA đợc chuyển hoá ở gan thành acid pyrazinoic nhờ men pyrazimidase Nồng độ đỉnh trong huyết thanh của PZA là 66 g/ml, xuất hiện 2 giờ sau khi dùng thuốc Phần lớn thuốc đợc đào thải qua thận trong vòng 24 giờ, 3% dới dạng nguyên chất và 40% dới dạng acid pyrazinoic [59,79,87].
Tình hình điều trị lao bằng htnn ở việt nam
Để nâng cao hiệu quả điều trị, từ những năm 1988 ở Việt Nam đã bắt đầu có những công trình nghiên cứu về HTNN ở một số vùng trong cả nớc nh [17,89]:
Hồ Sỹ Dỡng và Bùi Đức Dơng (1988) [20] nghiên cứu công thức 2SHRZ/6HE ở 693 bệnh nhân lao phổi mới AFB (+) tại Hà Nội cho thấy tỷ lệ khỏi đạt 92,4%, thất bại 1%.
Nguyễn Văn Tiêm và Kiều Mạnh Thắng (1989-1990) [33] nghiên cứu công thức 2SHRZ/6HE ở 227 bệnh nhân lao phổi mới AFB(+) tại Hà Tây cho kết quả khỏi đạt 92%.
Nguyễn Việt Cồ và Hoàng Thị Hiền (1990) [19] nghiên cứu công thức 2SHRZ/4R2H2Z2 cho 70 bệnh nhân lao phổi mới AFB (+) tại viện lao và bệnh phổi TƯ cho kết quả khỏi đạt 94,2%.
Lê Thanh Hải (1991) [21] nghiên cứu công thức 2SHRZ/4R2H2 cho 75 bệnh nhân lao phổi mới AFB (+) tại viện lao và bệnh phổi cho tỷ lệ khỏi đạt 97,8%, thất bại 2,2%.
Nguyễn Nh Trung (1991) [34] nghiên cứu công thức 2SRHZ/6HE ở 300 bệnh nhân lao phổi mới AFB(+) tại Hải Phòng, tỷ lệ khỏi đạt 84,56%, thất bại 5,36%.
Lê Anh Tuấn, Nguyễn Khắc Bạt, Lu Thị Liên (1992) [35] áp dụng HTNN 2SRHZ/6HE điều trị cho 126 bệnh nhân lao phổi mới AFB (+) tại Hà Nội, tỷ lệ khỏi đạt 96,03%, thất bại 1,58%.
Nguyễn Phơng (1994) [22] cũng nghiên cứu công thức 2SRHZ/6HE trong điều trị ngoại trú lao phổi ngay từ đầu cho 257 bệnh nhân lao phổi mớiAFB(+) tại Hà Nội, cho kết quả khỏi 92,22%, thất bại 1,56%, tái phát sau 1 n¨m 2,53%.
Nguyễn Xuân Thức và Phạm Cử (1991) [32] điều trị cho 179 bệnh nhân lao phổi mới AFB(+) bằng công thức 2SRHZ/6HE tại Nghệ An kết quả khỏi đạt 92,7%
So sánh kết quả điều trị bệnh nhân lao phổi mới giữa phác đồ chuẩn (3SHZ/6S2H2) và phác đồ HTNN của CTCLQG (2SRHZ/6HE) từ năm 1988 –
Phác đồ chuẩn (%) HTNN (%) Điều trị khỏi 67,24 88,13
Qua sử dụng rộng rãi công thức HTNN tại các địa phơng từ năm 1992 đến nay cho thấy: HTNN cho tỷ lệ âm hoá đờm cao sau 8 tháng điều trị, tỷ lệ điều trị khỏi đạt 88%, tỷ lệ thất bại chung cho cả nớc thấp 2,4% [17].
Nh vậy HTNN cũng đã đợc nhiều công trình ở nớc ta nghiên cứu và rõ ràng là kết quả tốt hơn hẳn so với các phác đồ trớc đây.
1.6 Nghiên cứu về lao phổi mới
1.6.1 Phân loại các thể bệnh lao phổi
Theo tiền sử dùng thuốc
Bệnh nhân lao phổi mới: Bệnh nhân cha bao giờ dùng thuốc chống lao hoặc mới dùng dới một tháng.
Lao phổi tái phát: Bệnh nhân đã đợc điều trị lao và đã đợc thầy thuốc xác định là khỏi bệnh hay hoàn thành điều trị nay mắc bệnh trở lại AFB (+) trong đờm.
Lao phổi điều trị thất bại: Bệnh nhân vẫn còn vi khuẩn lao trong đờm từ tháng thứ 5 trở đi.
Lao phổi điều trị lại sau thời gian bỏ điều trị: Bệnh nhân không dùng thuốc trên hai tháng trong quá trình điều trị sau đó quay lại điều trị với AFB (+) trong đờm.
Lao phổi mạn tính: Bệnh nhân vẫn còn vi khuẩn lao trong đờm sau khi đã dùng công thức tái trị có giám sát chặt chẽ việc dùng thuốc.
1.6.1.2 Phân loại của Lope De Carvalho [41,42,43]
Tổn thơng lao đợc chia thành các thể sau
1a Lao thâm nhiễm không có hang 1b Lao thâm nhiễm có hang 2a Lao nốt không có hang 2b Lao nốt có hang
4a Lao xơ 4b Lao xơ hang
1.6.1.3 Phân loại lâm sàng lao của Liên Xô cũ năm 1988 [36,43]
Phân loại này khá phức tạp với lao phổi gồm các thể sau:
- Lao phức hợp xơ nhiễm do phổi
- Lao các hạch bạch huyết trong lồng ngực
Mỗi thể lao trên đây lại đợc chia thành nhiêù giai đoạn: Thâm nhiễm, phá huỷ, lan tràn, xơ hoá, vôi hoá…[11,13,14,15,50]
1.6.2 Nghiên cứu về lao phổi mới
Theo Borikic D.J (1996) [93] nghiên cứu về lao phổi mới ở Belgrade cho thấy nam mắc bệnh nhiều hơn nữ 1,5 lần Crofton và CS (1992) cũng cho rằng tỷ lệ mắc bệnh lao ở nam giới cao hơn nữ giới và tỷ lệ mắc bệnh lao ở nam tăng theo lứa tuổi [62].
Theo Notari M.O (1993) [95] trong một nghiên cứu về lao phổi mới ở Buenos Aires nhận thấy tỷ lệ mắc bệnh lao ở lứa tuổi 15 – 44 chiếm tới 87%, nguyên nhân gia tăng tỷ lệ mắc lao ở lứa tuổi này là do ảnh hởng của đại dịch HIV/AIDS đang phát triển mạnh ở Châu Mỹ Theo WHO (1995) 75% bệnh nhân lao ở các nớc đang phát triển gặp ở lứa tuổi 15 – 50 [84].
Theo Metev H và CS (1998) [94] nghiên cứu bệnh lao ở Bungari cho thấy lao phổi ở phụ nữ trẻ từ 18 – 35 tuổi là do ảnh hởng của các điều kiện về xã hội nh phụ nữ nghèo, mất việc làm hoặc lơng quá thấp Bogdanovic N.A và CS
(1992) [92] nhận xét: các điều kiện về đời sống giảm kèm theo chiến tranh đã làm cho bệnh lao phát triển mạnh ở ngời trẻ tuổi Onozaki T (1992) [96] nghiên cứu ở Nepal cho thấy 50% bệnh nhân lao phổi mới đợc phát hiện bệnh trong vòng 1,5 tháng từ khi có triệu chứng bệnh và các triệu chứng lâm sàng hay gặp là ho chiếm tỷ lệ 92%, sốt 77%m, đau ngực 72%, ho ra máu lẫn đờm chiÕm 45%
Theo Bogdanovic N.A (1994) [92] nghiên cứu bệnh lao ở ngời trẻ tuổi nhận xét: các triệu chứng lâm sàng nổi bật là hội chứng hô hấp chiếm tỷ lệ73%, ho ra máu 43% và gầy sút cân 37%
Perez-Guzman C và CS [99]: Tổng kết các nghiên cứu so sánh lâm sàng, cận lâm sàng của lao phổi ở ngời trẻ tuổi và ngời cao tuổi đợc công bố trên thế giới từ năm 1966-1998 thấy: về giới cũng nh ở ngời cao tuổi, lao phổi ở nam gặp nhiều hơn nữ Thời gian đợc chẩn đoán bệnh phần lớn các nghiên cứu cho thấy ngời trẻ tuổi đợc chẩn đoán bệnh sớm hơn so với ngời cao tuổi do triệu chứng của lao phổi ngời cao tuổi thờng không điển hình, do nhận thức ngời cao tuổi về bệnh kém hơn ngời trẻ, ngời cao tuổi thờng mắc các bệnh phối hợp kèm theo nhiều hơn (COPD, các rối loạn tim mạch, đái tháo đờng, cắt dạ dày…[11,13,14,15,50] ).
Các dấu hiệu: sốt, đổ mồ hôi, ho ra máu, phản ứng Mantoux (+) mạnh hay gặp ở ngời trẻ tuổi, còn khó thở, tổn thơng phổi ở vùng thấp, số lợng bạch cầu giảm, nồng độ Albumin huyết thanh thấp hay gặp ở ngời cao tuổi [98].
Lê Anh Tuấn (1992) [35] nghiên cứu bệnh nhân lao phổi mới AFB(+) nhận xét lao phổi ở nam giới cao gấp 3 lần nữ giới (nam 74,6%, nữ 25,4%).
Hồ Sỹ Dỡng và CS (1988) [20] nghiên cứu 693 bệnh nhân lao phổi mới ở
Đối tợng nghiên cứu
Nghiên cứu đợc tiến hành dự kiến trên 60 bệnh nhân tuổi từ 16 đến 45 đợc chẩn đoán lao phổi mới AFB (+) thể thâm nhiễm điều trị tại Bệnh viện lao bệnh phổi Trung Ương và Hà Nội từ tháng 9/2008 đến 9/2009.
Tiêu chuẩn chẩn đoán lao phổi mới AFB (+): Theo Hiệp hội chống lao quốc tế và CTCLQG, có AFB (+) trong đờm đợc phát hiện lần đầu, cha đợc điều trị thuốc lao bao giờ hoặc đã điều trị thuốc lao nhng thời gian cha quá 1 tháng [90].
Mỗi bệnh nhân thu nhận nghiên cứu phải có các tiêu chuẩn cụ thể sau:
* Có ít nhất 1 tiêu bản đờm AFB(+) bằng phơng pháp soi trực tiếp.
* Kèm theo có tổn thơng thâm nhiễm trên phim Xquang phổi chuẩn.
Bệnh nhân tuổi từ 16 trở lên, cả nam và nữ.
Bệnh nhân không hợp tác.
Bệnh nhân lao phổi AFB (+) mới phát hiện lần đầu nhng đã dùng thuốc lao trên 1 tháng
Bệnh nhân lao phổi kèm theo các bệnh lý nh suy tim, viêm gan, xơ gan,suy thận, đái đờng, rối loạn tâm thần và phụ nữ có thai.
Phơng pháp nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả, tiến cứu.
60 bệnh nhân lao phổi mới AFB (+) có đủ các tiêu chuẩn lựa chọn nh trên đ- ợc học viên trực tiếp khám bệnh nhân, thu thập thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu (phụ lục 1), đợc đăng ký điều trị tại Bệnh viện lao bệnh phổi Trung Ương và Hà Nội, theo dõi lâm sàng và làm các xét nghiệm trong thời gian điều trị điều trị.
60 bệnh nhân lựa chọn vào nghiên cứu đều đợc sử dụng phác đồ 2SRHZ/6HE để điều trị lao phổi mới theo quy định của CTCLQG (thực hiện DOTS) :
* Giai đoạn tấn công tiêm và uống 4 loại thuốc S, R, H, Z liên tục trong 2 tháng, hàng ngày 1 lần vào buổi sáng, lúc đói, xa bữa ăn, trớc mặt cán bộ y tế.
* Giai đoạn duy trì 6 tháng tiếp theo bệnh nhân uống 2 loại thuốc H, E liên tục, hàng ngày, một lần vào lúc đói xa bữa ăn
Các thuốc điều trị lao đều do CTCLQG cung cấp.
Liều lợng thuốc sử dụng cho bệnh nhân theo quy định của CTCLQG
Thuốc chống lao Liều điều trị hàng ngày trong 2 tháng đầu (mg/kg)
EMB 15 Đề tài chỉ thực hiện trong giai đoạn tấn công của phác đồ ( 2 tháng đầu)
2.2.2 Phơng pháp chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện.
Nội dung nghiên cứu
Tuổi : phân bố theo các nhóm tuổi.
Kín đáo: gần nh không có triệu chứng gì phát hiện bệnh vô tình nhờ kiểm tra sức khoẻ định kỳ.
Từ từ : bệnh xuất hiện từ từ với các triệu chứng nh : mệt mỏi , kém ăn, gầy sút cân, ho khạc đờm kéo dài…[11,13,14,15,50] , diễn biến kéo dài, nặng dần.
Cấp tính : bệnh xuất hiện đột ngột với các triệu chứng nặng nh sốt cao, khó thở, ho ra máu mức độ nhiều…[11,13,14,15,50]
Thời gian phát hiện bệnh : là thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên của bệnh đến khi đợc chẩn đoán bệnh:
Triệu chứng lâm sàng khi vào viện :
Bệnh lao ngoài phổi : Có các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh lao ngoài phổi và đáp ứng điều trị với thuốc chống lao.
Các bệnh khác : đái tháo đờng, loét dạ dày tá tràng, tăng huyết áp, COPD, suy tim phải,…[11,13,14,15,50] đợc chẩn đoán ở các chuyên khoa tơng ứng.
2.3.2 Nghiên cứu cận lâm sàng
Xét nghiệm đờm : Tất cả các bệnh nhân đợc xét nghiệm 3 mẫu đờm vào 3 buổi sáng, nhuộm soi trực tiếp bằng kỹ thuật Ziehl - Neelsen tại khoa vi sinh Bệnh viện lao bệnh phổi Trung Ương và Hà Nội Đánh giá kết quả theo quy định của CTCLQG nh bảng 2.1 dới đây
Bảng 2.1 Phân loại kết quả xét nghiệm đờm theo CTCLQG [3]
Kết quả soi Kết quả đọc Phân loại
> 10 AFB / 1 vi trờng Dơng tính 3+
1 – 10 AFB / 1 vi trờng Dơng tính 2+
10 – 99 AFB / 100 vi trờng Dơng tính 1+
4 – 9 AFB / 100 vi trờng Dơng tính Ghi số cụ thể
1 – 3 AFB / 100 vi trờng Âm tính Xin thử lại
Không có AFB / 100 vi trờng Âm tính 0
Xquang phổi chuẩn : bệnh nhân đợc chụp Xquang phổi tại khoa chẩn đoán hình ảnh bệnh viện lao bệnh phổi Trung Ương và Hà Nội Học viên đọc film cùng ngời hớng dẫn, đánh giá tổn thơng nh sau :
- Vị trí tổn thơng : phổi phải, phổi trái , cả hai phổi.
- Phân loại tổn thơng: Theo các tổn thong cơ bản của lao phổi là nốt, thâm nhiễm, xơ và xơ hang, vôi hoá [9,57]
+ Thâm nhiễm : không có hang (1a), có hang (1b)
+ Tổn thơng phối hợp : Nốt (không có hang 2a, có hang 2b), Kê, Xơ (không có hang 4a, có hang 4b)
- Phân loại mức độ tổn thơng theo hội lồng ngực Mỹ (1961) [55] :
+ Độ 1 (tổn thơng nhỏ): là tổn thơng không có hang, ở một hoặc hai bên phổi nhng bề rộng của tổn thơng không vợt quá diện tích phổi nằm trên đờng ngang đi qua khớp ức sờn 2.
+ Độ 2 (tổn thơng vừa): gồm các tổn thơng rải rác diện tích cộng lại không vợt quá 1 phổi, nếu tổn thơng liên kết lại với nhau thì cũng không vợt quá 1/3 diện tích một phổi, khi có hang thì đờng kính các hang cộng lại không quá 4 cm.
+ Độ 3 (tổn thơng rộng): khi tổn thơng vợt quá giới hạn trên.
- Nghiên cứu tổn thơng hang :
+ Kích thớc hang: Theo Bùi Xuân Tám (1998), Đỗ Đức Hiển (1999) và một số tác giả khác [9,15] :
- Hang có kích thớc nhỏ: đờng kính < 2 cm.
- Hang có kích thớc trung bình: đờng kính 2-4 cm
- Hang có kích thớc lớn: đờng kính 4-6 cm
- Hang lao khổng lồ: đờng kính > 6 cm
+ Tổn thơng co kéo: co kéo vòm hoành, trung thất, khoang liên sờn,…[11,13,14,15,50] Sau 2 tháng điều trị tấn công bệnh nhân đợc chụp lại phim phổi thẳng để so sánh với phim chụp Xquang phổi trớc khi điều trị.
* Tổn thơng thay đổi: diện tích tổn thơng ở phim sau hẹp hơn so với phim trớc điều trị, các hang lao bé lại.
* Tổn thơng không thay đổi: diện tích tổn thơng không thay đổi so với phim trớc điều trị
Phản ứng Mantoux: làm tại khoa vi sinh bệnh viện lao và bệnh phổi Hà
Nội Tiêm 0,1 ml dung dịch Tuberculin PPD của Hungary, đọc kết quả sau 72 h, nhận định kết quả theo CTCLQG nh sau[4] : Âm tính: đờng kính nốt sẩn < 5mm.
Nghi ngờ: đờng kính nốt sẩn từ 5 – 10 mm.
Dơng tính nhẹ: đờng kính nốt sẩn từ 10 – 15 mm.
Dơng tính vừa: đờng kính nốt sẩn từ 16 – 20 mm.
Dơng tính mạnh: đờng kính nốt sẩn > 20 mm.
Công thức máu: làm tại khoa huyết học và sinh hoá bệnh viện lao và bệnh phổi Hà Nội Phân loại thiếu máu, tăng giảm bạch cầu dựa vào sinh lý ngời Việt Nam bình thờng theo phân loại của Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dơng (1999) [10]
- Phân loại thiếu máu theo số lợng hồng cầu :
+ Thiếu máu nặng : số lợng hồng cầu ≤ 2 triệu.
+ Thiếu máu vừa : số lợng hồng cầu trên 2 triệu và ≤ 3 triệu.
+ Thiếu máu nhẹ : số lợng hồng cầu trên 3triệu và < 3,7 triệu.
+ Không thiếu máu : nam là 4,3 – 5,9 triệu; nữ là 3,5 – 5 triệu.
- Phân loại số lợng bạch cầu :
+ Số lợng bạch cầu bình thờng : 5000 – 8000/ml.
+ Số lợng bạch cầu giảm : < 5000/ml.
+ Số lọng bạch cầu tăng : > 8000/ml.
- Công thức bạch cầu : giảm bình thờng tăng
+ Bạch cầu đa nhân trung tính < 60 % 60 – 70 % > 70 % + Bạch cầu lympho : < 20 % 20 – 30 % > 30 %
Tốc độ máu lắng : sau giờ thứ nhất, sau giờ thứ hai.
Xét nghiệm sinh hoá máu :
Các bệnh nhân đợc kiểm tra chức năng gan thận trớc khi điều trị để loại trừ những bệnh nhân xơ gan và suy thận, kiểm tra lại sau 1 tháng, 2 tháng điều trị để so sánh với trớc điều trị Bệnh nhân đợc định lợng SGOT, SGPT, bilirubin trong máu, ure và creatinin máu.
Các xét nghiệm sinh hoá đợc làm tại khoa huyết học Bệnh viện lao Bệnh phổi Trung Ương và Hà Nội, các chỉ tiêu sinh hoá đợc đánh giá theo chỉ tiêu bình thờng của labo.
Các chỉ tiêu sinh hoá Chỉ tiêu bình thờng SGOT: Nam
< 31 UI/l Bilirubin toàn phần 3,5 – 17 mol/l Bilirubin trùc tiÕp < 3,5 mol/l
2.3.3 Đánh giá kết quả sau 2 tháng điều trị tấn công
Trong thời gian điều trị các bệnh nhân đợc theo dõi để đánh giá sự thay đổi các triệu chứng lâm sàng sau 1 tháng và sau 2 tháng điều trị tấn công.
Làm xét nghiệm đờm tìm AFB bằng soi kính trực tiếp sau 2 tuần, sau 1 tháng và sau 2 tháng điều trị tấn công để đánh giá sự âm hoá AFB trong đờm so với trớc điều trị.
Chụp phim Xquang phổi thẳng chuẩn sau 2 tháng điều trị tấn công để đánh giá sự thay đổi của tổn thơng so với trớc điều trị.
Làm các xét nghiệm sinh hoá chức năng gan, thận sau 1 tháng và sau 2 tháng điều trị tấn công để so với trớc điều trị.
Dự kiến kết quả
Lâm sàng
Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi
Nhóm tuổi Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới
Giới Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Biểu đồ 3.1.Phân bố bệnh nhân theo giới
(Dự kiến biểu đồ hình bánh)
3.1.3 Thời gian phát hiện bệnh.
Bảng 3.3 Thời gian phát hiện bệnh
Thời gian Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Biểu đồ 3.2 Thời gian phát hiện bệnh
(Dự kiến biểu đồ hình cột đứng)
Bảng 3.4.Lý do vào viện
Lý do vào viện Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Ho khạc đờm kéo dài
Biểu đồ 3.3 Lý do vào viện
(Dự kiến biểu đồ hình cột đứng)
Bảng 3.5 Cách khởi phát bệnh
Cách khởi phát Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Biểu đồ 3.4 Cách khởi phát bệnh
(Dự kiến biểu đồ hình cột đứng)
3.1.6 Triệu chứng lâm sàng khi vào viện
Bảng 3.6 Triệu chứng lâm sàng khi vào viện
Triệu chứng lâm sàng Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Ho ra máu §au ngùc
Có ran ẩm, ran nổ ở phổi
Lồng ngực biến dạng (lép bên tổn thơng)
Gầy sụt cân ( > 10% trọng lợng cơ thể trong 2 tháng)
Bảng 3.7 Bệnh lao ngoài phổi phối hợp
Bệnh phối hợp Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Bảng 3.8 Bệnh phối hợp ngoài lao
Bệnh phối hợp ngoài lao Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Loét dạ dày tá tràng
3.1.8 Các yếu tố liên quan
Bảng 3.9 Tiền sử bệnh và các yếu tố liên quan
Tiền sử Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Có tiếp xúc nguồn lây
Tiền sử gia đình mắc lao
Hút thuốc lá, thuốc lào
Cận lâm sàng
Bảng 3.10 Kết quả xét nghiệm đờm tìm AFB
Mức độ dơng tính Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Biểu đồ 3.5 Mức độ AFB (+) trong đờm
(Dự kiến biểu đồ hình cột đứng)
Bảng 3.11 Đối chiếu mức độ AFB(+) với thời gian phát hiện bệnh
Bảng 3.12 Kết quả phản ứng Mantoux
Kết quả Số bệnh nhân Tỷ lệ % ¢m tÝnh
Biểu đồ 3.6 Kết quả phản ứng Mantoux
(Dự kiến biểu đồ hình cột đứng)
3.2.3 Hình ảnh Xquang phổi chuẩn
Bảng 3.13 Vị trí tổn thơng trên phim XQ phổi chuẩn
Vị trí tổn thơng Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Biểu đồ 3.7 Vị trí tổn thơng trên phim XQ phổi chuẩn
(Dự kiến biểu đồ hình cột đứng)
Bảng 3.14 Đặc điểm tổn thơng cơ bản trên phim XQ phổi chuẩn
Tổn thơng Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Bảng 3.15 Đối chiếu tổn thơng hang với thời gian phát hiện bệnh
Tổn thơng hang < 2 tháng 2 – 6 tháng > 6 tháng n % n % n %
Bảng 3.16 Đối chiếu tổn thơng hang với mức độ AFB(+) trong đờm
Bảng 3.17 ả nh hởng của tổn thơng đến các bộ phận khác
Bộ phận ảnh hởng Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Bảng 3.18 Mức độ tổn thơng trên phim Xquang phổi chuẩn
Mức độ Số bệnh nhân Tỷ lệ % §é 1 §é 2 §é 3
Biểu đồ 3.8 Mức độ tổn thơng trên phim Xquang phổi chuẩn
(Dự kiến biểu đồ hình cột đứng)
Bảng 3.19 Đối chiếu mức độ tổn thơng với thời gian phát hiện bệnh Độ rộng tổn thơng
3.2.4 Xét nghiệm công thức máu, tốc độ máu lắng
Bảng 3.20 Số lợng bạch cầu
Số lợng BC Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Biểu đồ 3.9.Số lợng bạch cầu
(Dự kiến biểu đồ hình cột đứng)
Bảng 3.21 Số lợng hồng cầu
Số lợng HC Số bệnh nhân Tỷ lệ %
3.2.5 Xét nghiệm sinh hoá máu
Bảng 3.22 Giá trị trung bình của các chỉ số sinh hoá máu thăm dò chức n¨ng gan, thËn
Các chỉ số sinh hoá Giá trị trung bình
Dự kiến bàn luận
Đặc điểm lâm sàng trớc điều trị
Nhóm tuổi nào mắc lao phổi mới AFB(+) thể thâm nhiễm chiếm tỷ lệ cao nhÊt.
Tỷ lệ mắc lao phổi mới AFB(+) thể thâm nhiễm ở nam, ở nữ
4.1.3 Thời gian phát hiện bệnh:
Là khoảng thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên của bệnh đến khi đợc chẩn đoán là lao phổi mới AFB(+) thể thâm nhiễm.
Tỷ lệ phát hiện bệnh < 2 tháng (%).
Tỷ lệ phát hiện bệnh từ 2-6 tháng (%).
Tỷ lệ phát hiện bệnh >6 tháng (%).
Lý do vào viện chiếm tỷ lệ cao nhất (%)
Tỷ lệ các lý do khó thở, ho ra máu (%).
Tỷ lệ cách khởi phát bệnh từ từ chiếm bao nhiêu %.
Tỷ lệ cách khởi phát cấp tính chiếm bao nhiêu %.
Trong khởi phát cấp tính tỷ lệ các triệu chứng sốt cao, đau ngực nhiều, khó thở là bao nhiêu (%).
4.1.6 Triệu chứng lâm sàng khi vào viện :
Tỷ lệ triệu chứng cơ năng thờng gặp nhất (%).
Tỷ lệ các triệu chứng cơ năng khác: khó thở, ho ra máu (%).
Tỷ lệ các triệu chứng toàn thân thờng gặp nh sốt nhẹ về chiều, gầy sút cân, kém ăn, mệt mỏi, ra mồ hôi trộm lần lợt là bao nhiêu (%).
Tỷ lệ các triệu chứng thực thể thờng gặp nh ran ẩm, ran nổ, ran rít ngáy, co kéo lồng ngực, tiếng thổi hang lần lợt là bao nhiêu (%).
Bệnh lao ngoài phổi phối hợp nào hay gặp nhất chiếm tỷ lệ bao nhiêu.
Tỷ lệ các bệnh lao ngoài phổi phối hợp thờng gặp (%).
Tỷ lệ bệnh phổi ngoài lao thờng gặp nhất (%).
Tỷ lệ các bệnh toàn thân thờng gặp nh đái tháo đờng, tăng huyết áp lần lợt là bao nhiêu (%).
Tỷ lệ các bệnh khác nh hen phế quản, viêm đa khớp, loét dạ dày tá tràng lần lợt là bao nhiêu (%).
4.1.8 Các yếu tố liên quan
Tỷ lệ các yếu tố liên quan nh hút thuốc lá, thuốc lào, nghiện rọu, nghiện ma tuý (%).
Tỷ lệ tiền sử có tiếp xúc nguồn lây (%).
Tỷ lệ tiền sử gia đình có ngời mắc bệnh lao (%).
Cận lâm sàng trớc điều trị
So sánh tìm sự khác biệt về mức độ dơng tính của soi đờm trực tiếp.
Tỷ lệ mức độ AFB dơng tính 3(+) là bao nhiêu (%).
Tỷ lệ mức độ dơng tính 1 (+) là bao nhiêu (%).
Trong số những bệnh nhân có thời gian phát hiện bệnh < 2 tháng, từ 2-6 tháng, > 6 tháng thì mức độ AFB (+) nào là cao nhất (%).
Tỷ lệ phản ứng Mantoux dơng tính mức độ nhẹ và vừa (%).
Tỷ lệ phản ứng Mantoux dơng tính mức độ mạnh (%).
Tỷ lệ phản ứng Mantoux âm tính (%).
4.2.3 Hình ảnh tổn thơng trên phim Xquang phổi chuẩn
4.2.3.1 Vị trí của tổn thơng
Tỷ lệ vị trí tổn thơng ở 2 phổi, phổi phải, phổi trái của từng nhóm (%).
Tỷ lệ tổn thơng cơ bản thâm nhiễm không hang, thâm nhiễm có hang lần lợt là bao nhiêu (%).
Tỷ lệ tổn thơng thâm nhiễm kèm theo tổn thơng nốt, kê, xơ lần lợt là bao nhiêu (%).
Tỷ lệ tổn thơng có hang, không hang (%).
Tìm hiểu mối liên quan giữa tổn thơng có hang, không hang với thời gian phát hiện bệnh, mức độ AFB (+) trong đờm
4.2.3.3 ả nh hởng tổn thơng đến các bộ phận khác
Xơ hoá gây co kéo các bộ phận khác là một trong những đặc điểm của thể lao xơ hang, đây cũng là bằng chứng tin cậy nhất chứng minh sự có mặt của các tổn thơng xơ hoá trên phim Xquang phổi.
Tỷ lệ các bộ phận bị ảnh hởng nh hẹp khí quản, hẹp khoang liên sờn, co kéo trung thất, co kéo vòm hoành, dày dính màng phổi (%).
Tỷ lệ mức độ tổn thơng độ 1, độ 2, độ 3 (%).
Trong số những bệnh nhân có thời gian phát hiện bệnh < 2 tháng, từ 2-6 tháng, > 6 tháng thì mức độ tổn thơng nào thờng gặp nhất (%).
4.2.4.Xét nghiệm công thức máu, tốc độ máu lắng
Hồng cầu :Tỷ lệ bệnh nhân có số lợng hồng cầu thấp hơn bình thờng, trong giới hạn bình thờng (%).
Bạch cầu :Tỷ lệ bệnh nhân có số lợng bạch cầu trong giới hạn bình thờng, tăng hơn bình thờng, thấp hơn bình thờng (%).
Tốc độ máu lắng : Giá trị trung bình tốc độ máu lắng ở giờ thứ nhất, giờ thứ hai.
4.2.5.Xét nghiệm sinh hoá máu: Giá trị trung bình SGOT, SGPT, Ure,
4.3.1 Diễn biến lâm sàng trong quá trình điều trị
Sau 1 tháng và sau 2 tháng điều trị tấn công tỷ lệ (%) các triệu chứng lâm sàng toàn thân, cơ năng, thực thể thay đổi nh thế nào so với trớc điều trị, so sánh tìm sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Giá trị trung bình cân nặng của bệnh nhân thay đổi thế nào sau 1 tháng và sau 2 tháng điều trị tấn công so với trớc khi điều trị, tìm sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Mức tăng cân nào có số bệnh nhân nhiều nhất.
Tăng trọng lợng cơ thể trong quá trình điều trị có ý nghĩa quan trọng: chứng tỏ vi khuẩn lao trong cơ thể đã bị tiêu diệt, sức đề kháng của cơ thể đợc tăng cờng, góp phần vào việc tiêu diệt vi khuẩn lao theo cơ chế tự bảo vệ của cơ thể.
4.3.2 Diễn biến âm hoá đờm trong quá trình điều trị
Tỷ lệ âm hoá AFB trong đờm của 60 bệnh nhân lao phổi mới sau 2 tuần, sau 1 tháng và sau 2 tháng điều trị tấn công lần lợt là bao nhiêu (%).
4.3.3.Thay đổi tổn thơng trên phim Xquang phổi
So sánh phim chụp Xquang phổi trớc điều trị với phim chụp sau 2 tháng điều trị tấn công : tỷ lệ tổn thơng thay đổi, tổn thơng không thay đổi lần lợt là bao nhiêu (%).
Tìm mối liên quan giữa tổn thơng trên phim Xquang phổi thẳng trớc điều trị với tổn thơng thay đổi khi kết thúc 2 tháng điều trị tấn công điều trị.
Khi kết thúc 2 tháng điều trị tấn công tỷ lệ các mức độ tổn thơng (độ 1, độ 2, độ 3) lần lợt là bao nhiêu (%)
4.3.4 Chức năng gan thận trong quá trình điều trị
So sánh tìm sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa giá trị trung bình các chỉ số sinh hoá chức năng gan thận (SGOT, SGPT, Bilirubin TP, Ure, Creatinin trong máu) sau 1 tháng, 2 tháng điều trị với trớc điều trị.
Từ nghiên cứu 60 bệnh nhân lao phổi mới AFB(+) thể thâm nhiễm ở lứa tuổi từ 16 – 45 đợc điều trị tại viện lao và bệnh phổi Hà Nội trong thời gian từ tháng 9/ 2008 đến tháng 9/2009 chúng tôi dự kiến rút ra mét sè kÕt luËn sau :
1 đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
- Lao phổi mới AFB(+) thể thâm nhiễm thờng gặp ở nhóm tuổi nào.
- Giới nào mắc bệnh cao hơn.
- Lý do vào viện : lý do vào viện hay gặp ở từng nhóm.
- Tỷ lệ phát hiện bệnh sớm dới 2 tháng, tỷ lệ phát hiện bệnh trên 2 tháng.
- Tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng thờng gặp (%).
- Tỷ lệ bệnh lao ngoài phổi phối hợp thờng gặp nhất (%).
- Tỷ lệ bệnh ngoài lao phối hợp thờng gặp nhất (%).
1.2 Đặc điểm cận lâm sàng
- Tỷ lệ các mức độ AFB dơng tính trong đờm 1(+), 2(+), 3(+) (%).
- Sự khác biệt giữa các tỷ lệ mức độ AFB dơng tính của xét nghiệm đờm trực tiếp có ý nghĩa thống kê không.
- Phản ứng Mantoux dơng tính ở mức độ nào thờng gặp
- Tỷ lệ phản ứng Mantoux âm tính (%).
- Vị trí tổn thơng phổi hay gặp.
- Tỷ lệ tổn thơng thâm nhiễm có hang, không hang (%).
- Tỷ lệ các mức độ tổn thơng (độ 1, độ 2, độ 3) (%).
- Bộ phận bị ảnh hởng thòng gặp nhất.
2 Kết quả sau 2 tháng điều trị bằng phác đồ 2srhz/6he
Các triệu chứng lâm sàng cũng nh cân nặng của bệnh nhân sau 1 tháng và sau 2 tháng điều trị tấn công thay đổi nh thế nào so với trớc điều trị.
Diễn biến âm hoá AFB trong đờm bằng soi kính trực tiếp sau 2 tuần, sau 1 tháng và sau 2 tháng điều trị tấn công thay đổi nh thế nào so với trớc điều trị.
Hình ảnh Xquang phổi sau khi kết thúc 2 tháng điều trị tấn công thay đổi nh thế nào so với trớc điều trị
Các chỉ số sinh hoá đánh giá chức năng gan, thận sau 1tháng, 2 tháng điều trị so với trớc điều trị có bị ảnh hởng không.
1 Ngô Ngọc Am (2002), “Dịch tễ học bệnh lao”, Bệnh học lao, Nhà xuất bản y học, Tr 18-28.
2 Nguyễn Việt Cồ (2002), “Đại cơng bệnh lao”, Bệnh học lao, Nhà xuất bản y học, Tr 5-7.
3 Ngô Quý Châu và CS (2003), “Tình hình bệnh tật của bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa hô hấp bệnh viện Bạch Mai trong 5 năm 1996-2000”,
Nội san lao và bệnh phổi, Tập 39, Tr 13-14.
4 Chơng trình chống lao quốc gia (1999),Hớng dẫn thực hiện công tác chống lao quốc gia, Nhà xuất bản y học, Hà Nội, Tr 7-18.
5 Chơng trình chống lao quốc gia (2004), Báo cáo tổng kết chơng trình chống lao quốc gia giữa kỳ giai đoạn 2001-2005, Hà Nội Tr 6-33.
6 Chơng trình chống lao quốc gia (1999), “Bệnh lao và nhiễm
HIV/AIDS ở Việt Nam”, Hội nghị lao/HIV 1995-1999, Hà Nội.
7 Chơng trình chống lao quốc gia (2001), “Báo cáo tổng kết chơng trình chống lao quốc gia giai đoạn 1996-2000 và phơng hớng hoạt động 2001-2005”, Thành phố Hồ Chí Minh.
8 Chơng trình chống lao quốc gia (2004), “Báo cáo tổng kết CTCLQG giữa kỳ giai đoạn 2001-2005”, Hà Nội, Tr 6-33.
9 Đỗ Đức Hiển (1994) “Xquang trong chẩn đoán lao phổi”, Bệnh học lao và bệnh phổi, tập 1, Tr 43-64.
10 Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dơng (1999), “Máu”, Xét nghiệm sử dụng trong lâm sàng, nhà xuất bản y học Hà Nội, Tr 33-36, 117-156.
11 Hoàng Minh (1998), “Bệnh lao và nhiễm HIV/AIDS”, Nhà xuất bản y học Hà Nội, Tr 7-11.
12 Hoàng Minh và CS (1991),”Bệnh phổi ngời già tại khoa hồi sức cấp cứu viện lao và bệnh phổi 1987-1988”, Nội san lao và bệnh phổi, tập 8,
14 Hỷ Kỳ Phoóng và CS (1998), “Nhận xét mối liên quan giữa vi khuẩn lao – hình ảnh tổn thơng phổi – lâm sàng và kết quả điều trị phác đồ 2SRHZ/ 6HE cho bệnh nhân lao phổi mới có vi khuẩn dơng tính ở Hà Nội năm 1998”, đề tài nghiên cứu cấp nghành, Hà Nội, Tr 8-14.
15 Bùi Văn Tám (1998), “Bệnh lao hiện nay”, Nhà xuất bản y học, Hà
16 Chơng trình chống lao quốc gia (1998), “Hội nghị thực hiện DOTS trong CTCLQG các tỉnh phía Bắc và miền trung”, Bộ y tế - Chơng trình chống lao quốc gia tháng 12 – 1998.
17 Nguyễn Việt Cồ (1996), “Tổng kết công tác chống lao giai đoạn 1991
– 1995 và phơng hớng hoạt động 1996 – 2000”, Hội thảo khoa học,
18 Nguyễn Việt Cồ (1997), “Bệnh lao và HIV/AIDS”, Hội thảo quốc gia phòng chống HIV/AIDS và phòng chống lao, Hà Nội 11 – 1997, Tr
19 Nguyễn Việt Cồ và Hoàng Thị Hiền (1994), Kết quả điều trị 70 trờng hợp lao phổi BK dơng tính bằng công thức 2SRHZ/4R 2 H 2 Z 2 từ 1990 đến
1992 tại viện lao và bệnh phổi TƯ, Nội san lao và bệnh phổi 1994, Tr
20 Bùi Đức Dơng, Hồ Sỹ Dỡng (1994), Nhận xét 693 bệnh nhân điều trị công thức 2SRHZ/6HE, Nội san lao và bệnh phổi 1994, Tr 17, 114-117.
21 Lê Thanh Hải (1993), Một số nhận xét về hoá trị liệu lao phổi ngắn ngày qua nghiên cứu điều trị cho 75 bệnh nhân, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ chuyên khoa 2, ĐH y Hà Nội 1993
22 Nguyễn Phơng Hoa (1995), Hiệu quả của hoá trị liệu ngắn ngày
2SRHZ/6HE trong điều trị ngoại trú lao phổi ngay từ đầu tại Hà Nội,
Luận văn tốt nghiệp thạc sỹ y học, ĐH Y Hà Nội.
24 Nguyễn Đức Khoan (1994), “Điều trị nội khoa bệnh lao”, Bệnh học lao và bệnh phổi, Tr 204-216.
25 Nguyễn Duy Linh (11/1998), “Tình hình lao/HIV ở Việt Nam”, Thông báo của chơng trình chống lao quốc gia Đơn vị nghiên cứu lao/HIV-
AIDS Viện lao và Bệnh phổi TƯ.
26 Hoàng Minh (1996), “Giải đáp bệnh lao”, Nhà xuất bản y học, Tr 292 –
27 Hoàng Minh (1998), “Bệnh lao và nhiễm HIV/AIDS”, Nhà xúât bản y học, Tr 108, 111 – 114, 121, 158, 225.
28 Phạm Khắc Quảng (1989), “Bài giảng bệnh lao dùng cho sinh viên năm thứ t”, Hà Nội, Tr 157-176.
29 Phạm Khắc Quảng (1997), “Bệnh lao: Đặc điểm - Điều trị – Phòng bệnh – Chiến lợc khống chế đến năm 2000”, Nhà xuất bản y học,
30 Trần Văn Sáng, Nguyễn Xuân Nghiêm (1995), “Bệnh lao và nhiễm
HIV/AIDS”, Nhiễm HIV/AIDS: y học cơ sở , lâm sàng và phòng chống, Nhà xuất bản y học, Tr 118-120.
31 Trần Văn Sáng (1997), “Bệnh lao: quá khứ – hiện tại và tơng lai”,
Nhà xuất bản y học, Tr 21 – 32, 56- 59, 63-66.
32 Nguyễn Xuân Thức, Phạm Cử (1994), “Hoá trị liệu ngắn ngày tại
Nghệ An”, Nội san lao và bệnh phổi, Tr 135-137.
33 Nguyễn Văn Tiêm, Kiều Mạnh Thắng (1991), “Nhận xét về hoá trị liệu ngắn ngày qua 2 năm thực hiện 1989 – 1990”, Nội san lao và bệnh phổi , Tr 16-19.
34 Nguyễn Nh Trung (1991), “Kết quả hoá trị liệu ngắn ngày tại Hải
Phòng”, Nội san lao và bệnh phổi, Tr 52-53.
36 Trần Văn Sáng (2002), “Lao phổi”, Bệnh học lao, Nhà xuất bản y học
37 Nguyễn Văn Đông (1997), “Nghiên cứu ảnh hởng của thuốc chống lao tới một số chức năng gan, thận trong hai tháng đầu ở bệnh nhân lao phổi đợc điều trị bằng hai phác đồ có RMP và không có RMP”, Luận văn thạc sỹ y học – Học viện quân y 1997.
37 Lê Ngọc Hng (1988), “Nhận xét 176 trờng hợp lao phổi AFB dơng tính ở ngời lớn điều trị lần đầu tại viện lao và bệnh phổi TƯ từ 1-1987 đến 1-1988”, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú, ĐH Y Hà Nội.
39 Nguyễn Ngọc Nhuận và CS (1996), “Bớc đầu đánh giá kết quả điều trị lao phổi AFB dơng tính mới bằng công thức 2SRHZ/6HE”, Nội san lao và bệnh phổi, Tr 85 – 89.
40 Doãn Trọng Tiên (1996), “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, miễn dịch bệnh lao phổi ở ngời già”, luận án phó tiến sỹ y học, ĐH Y Hà Nội.
41 Phan Đăng (2000), “Viêm không đặc hiệu”, Bài giảng giải phẫu bệnh,
42 Phạm Khắc Quảng (1989), Bài giảng bệnh lao dùng cho sinh viên năm thứ 4, nhà xuất bản y học, Hà Nội.
43 Bùi Văn Tám (1998), “Bệnh lao hiện nay”, Nhà xuất bản y học, Hà Nội,
44 Lu Thị Liên (2000), Nghiên cứu kết quả điều trị bằng công thức
