những phản ứng bất lợi của thuốc trong điều trị

NHỮNG PHẢN ỨNG BẤT LỢI CỦA THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA NHI BỆNH VIỆN BẠCH MAI Nguyễn Tiến Dũng*, Vũ Thị Trâm**, Nguyễn Mai Hương*** TÓM TẮT Mục tiêu: Xác định tỉ lệ gặp phản ứng bất

NHỮNG PHẢN ỨNG BẤT LỢI CỦA THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ

TẠI KHOA NHI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Nguyễn Tiến Dũng*, Vũ Thị Trâm**, Nguyễn Mai Hương***

TÓM TẮT

Mục tiêu: Xác định tỉ lệ gặp phản ứng bất lợi và phân tích một số đặc điểm của những phản ứng bất lợi do kháng

sinh và glucocorticoid.

Phương pháp: Mô tả hồi cứu các trường hợp đã được bác sĩ kết luận là gặp ADR trong quá trình điều trị bằng

thuốc.

Kết quả: Trong 2 năm 2005-2006 có 60 bệnh nhi gặp phải phản ứng bất lợi của thuốc trên 4614 bệnh nhi vào điều

trị nội trú, chiếm tỉ lệ 1,3% Trong đó ADR xảy ra trước khi vào viện là 13,3% và ở tại bệnh viện là 86,7% Kháng sinh

có tỷ lệ ADR nhiều nhất chiếm 58,2%, tiếp theo là glucocorticoid (35,0%) Trong nhóm ADR do kháng sinh thì bêta-lactam chiếm tỉ lệ cao nhất (87,5%) Trong nhóm beta-bêta-lactam gây ADR thì cefotaxim chiếm vị trí hàng đầu chiếm 22,5% Biểu hiện ADR hay gặp nhất là ban đỏ (23,5%), tiếp đến là ngứa (22,4%), phát ban (21,2%) và mày đay (9,6%) Dị ứng

do kháng sinh dùng đường tiêm truyền tĩnh mạch chiếm tỉ lệ 88,6%, đường uống là 11,4% Có 85,7% bệnh nhi dị ứng với 1 thuốc, 14,3% bị dị ứng với 2 thuốc Các biểu hiện ADR do glucocorticoid hay gặp là đau thượng vị, chiếm 49,0%, tiếp đến là mặt Cushing (20,4%).

Kết luận: Kháng sinh và glucocorticoid là 2 nhóm thuốc có tỷ lệ ADR nhiều nhất Thời gian dùng thuốc càng dài

thì tỷ lệ gặp ADR do glucocorticoid càng cao.

Từ khóa: Phản ứng bất lợi của thuốc.

ABSTRACT

ADVERSE DRUG REACTIONS (ADRS) IN TREATMENT AT PEDIATRIC DEPARTMENT

OF BACH MAI HOSPITAL

Nguyen Tien Dung, Vu Thi Tram, Nguyen Mai Huong

* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 14 - Supplement of No 4 - 2010: 129 - 134

Objective: To determine the prevalence rates of adverse drug reactions (ADRs) to antibiotics and glucocorticoide

and to find out the characteristics of the adverse reactions.

Method: Retrospection records of the patients with ADR were determined by doctors.

Results: During two periods from 2005 to 2006, there were 60 children with ADRs over 4614 inpatients treated in

pediatric department of Bach mai hospital and the overall incidence of ADRs was 1.3% Of those, ADRs occurred before admitted to be 13.3% and in the hospital to be 86.7% Incidence of ADRs of antibiotics (58.2%) was highest and then to be glucocorticoide (35.0%) In the antibiotic group, incidence of ADRs of lactam (87.5%) was highest and in the beta-lactam group; incidence of ADRs of cefotaxime (22.5%) was highest Maculopapular rashes were the most frequent skin ADRs (23.5%) and then itchy (22.4%), rash (21.2%) and nettle-rash (9.6%) Allergy caused by antibiotics with IV route was 88.6% and with oral route were 11.4% There were 85.7% allergic patients with 1 and 14.3% with 2 kinds of antibiotics Common signs of ADR caused by glucocorticoid were abdominal pain (49.0%) and then Cushing faces (20.4%).

Conclusion: Antibiotics and glucocorticoid caused ADR with highest rate The more duration of using

glucocorticoid were the high rate of ADR of glucocorticoid was.

Key words: Adverse Drug Reactions.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học và công nghệ dược, nhiều loại dược phẩm đã được đưa vào điều trị có hiệu quả cao, mang lại sức khoẻ, hạnh phúc cho mọi người Tuy nhiên việc sử dụng thuốc không phải là không có rủi ro Bên cạnh những tác dụng có lợi, thuốc cũng có thể gây hại đến sức khoẻ con người Tổng hợp

25 nghiên cứu trên 106.586 bệnh nhân nhập viện, Kongkaew C và cs(5) gặp 2143 bệnh nhân có phản ứng bất lợi của thuốc (ADR- Adverse Drug Reactions) với tỷ lệ ADR dao động từ 0,16% đến 15,7% ADR thường gặp nhiều ở người lớn và người già với tỷ lệ tương ứng là 6,3% và 10,7% Tuy vậy, tỷ lệ này ở trẻ em cũng không nhỏ, chiếm 4,1% Kháng sinh là nhóm thuốc hay gây ADR nhiều nhất ở trẻ em và khiến các trẻ này phải nhập viện

Ở Việt Nam, cùng với việc gia tăng số lượng và chủng loại thuốc hàng năm thì những tai biến do phản ứng bất lợi của thuốc gây ra cũng tăng theo Theo báo cáo của Trung tâm theo dõi ADR quốc gia, năm 2001 có

519 báo cáo về ADR trong đó thuốc kháng sinh có 238 báo cáo chiếm tỉ lệ 49,6% và năm 2003 chỉ tính riêng miền bắc có 302 báo cáo về ADR(11,6)

Mục tiêu nghiên cứu

- Xác định tỉ lệ gặp phản ứng bất lợi của thuốc

- Phân tích một số đặc điểm của phản ứng bất lợi do kháng sinh và glucocorticoid

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

Đối tượng nghiên cứu

Là các bệnh án của những bệnh nhi vào điều trị nội trú tại khoa Nhi - Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2005 đến tháng 12/2006

Phương pháp nghiên cứu

Mô tả hồi cứu các trường hợp gặp ADR tại khoa Nhi

Tiêu chuẩn xác định ADR: Được bác sĩ kết luận là gặp ADR

- Thời gian xuất hiện biểu hiện dị ứng: là khoảng thời gian từ lần dùng thuốc cuối cùng đến khi xuất hiện triệu chứng dị ứng đầu tiên

+ Phản ứng dị ứng cấp tính: xuất hiện trong vòng 1 giờ sau khi dùng thuốc

+ Phản ứng dị ứng bán cấp: xuất hiện trong ngày đầu sau khi dùng thuốc

+ Phản ứng dị ứng muộn: xuất hiện trong vòng vài ngày hoặc vài tuần sau khi dùng thuốc

- Thời gian hồi phục ADR: là khoảng thời gian tính từ lúc xuất hiện triệu chứng đầu tiên của ADR đến khi hết hoàn toàn triệu chứng

Tiêu chuẩn loại trừ ADR: Không được bác sĩ kết luận là ADR

Xử lí số liệu

Số liệu được xử lí bằng chương trình Excel for Windows

KẾT QUẢ

Trong 2 năm 2005-2006 có 60 bệnh nhi gặp phải phản ứng bất lợi của thuốc trên 4614 bệnh nhi vào điều trị nội trú, chiếm tỉ lệ 1,3% Phân bố tỷ lệ ADR theo tuổi và giới được trình bày trong bảng 1

Bảng 1: Tỷ lệ ADR theo tuổi và giới

Số

BN

Tỷ lệ (%)

Số BN

Tỷ lệ (%)

Số BN

Tỷ lệ (%)

< 1 tháng

1 - 12

tháng

1 - 6 tuổi

6 - 12 tuổi

12 - 15 tuổi

0

4

15

7

8

0,0 6,7 25,0 11,6 13,3

1 7 4 5 9

1,7 11,6 6,7 8,4 15,0

1 11 19 12 17

1,7 18,3 31,7 20,0 28,3

Tổng 34 56,6 26 43,4 60 100,0

Nhận xét: Theo bảng 1 có 34 bệnh nhi nam chiếm tỉ lệ 56,6% và 26 bệnh nhi nữ (43,4%) ADR xảy ra ở tất cả

các lứa tuổi, trong đó nhiều nhất là nhóm tuổi từ 1 - 6 tuổi (31,7%), tiếp đó là nhóm 12 - 15 tuổi (28,3%) Tuổi bệnh nhi có ADR thấp nhất là 20 ngày

Có 6 nhóm thuốc gây ra ADR, trong đó kháng sinh chiếm vị trí hàng đầu (58,2%), tiếp theo là glucocorticoid (35,0%) Kết quả được trình bày trong bảng 2

Bảng 2: Các nhóm thuốc gây ADR

Nhóm thuốc Số bệnh nhân Tỉ lệ %

Kháng sinh

Glucocorticoid

Hạ sốt, giảm đau

Vaccin

Ức chế bơm proton

Thuốc nam

35 21 1 1 1 1

58,2 35,0 1,7 1,7 1,7 1,7

Nhận xét: Trong số 35 bệnh nhi gặp ADR do kháng sinh có 30 bệnh nhi dị ứng với 1 thuốc (85,7%) và 5

bệnh nhi dị ứng với 2 thuốc (14,3%) Cả 5 bệnh nhi dị ứng với 2 thuốc đều có dị ứng với 1 kháng sinh nhóm beta-lactam và với 1 kháng sinh thuộc nhóm khác Phân bố tần xuất và tỷ lệ gặp ADR theo nhóm và từng loại thuốc được trình bày trong bảng 3

Bảng 3: Nhóm thuốc và kháng sinh gây ADR

Nhóm thuốc Thuốc gây ADR xuất Tần Tỉ lệ %

Beta-lactam Cefotaxim

Cefazolin Cefuroxim Ceftriaxon Amoxicilin + acid clavulanic Oxacilin Cefaclor Amoxicilin Ampicilin Cefdinir

9 8 5 4 2 2 2 1 1 1

22,5 20,0 12,5 10,0 5,0 5,0 5,0 2,5 2,5 2,5 Nhóm khác Vancomycin

Gentamicin Metronidazol

3 1 1

7,5 2,5 2,5

Nhận xét: Kết quả ở bảng 3 cho thấy trong các kháng sinh gây ADR, Cefotaxim chiếm vị trí hàng đầu

(22,5%), tiếp đó là Cefazolin (20,0%), Cefuroxim (12,5%)

Từ năm 2006 khoa Dược – Bệnh viện Bạch Mai có sự đổi mới trong phương pháp quản lí thuốc, nhờ vậy chúng tôi đã thu thập được dữ liệu về tổng số thuốc được sử dụng trong năm 2006 tại khoa Nhi Trên cơ sở đó chúng tôi tính được tỷ lệ các thuốc kháng sinh gây ADR trên tổng số thuốc được sử dụng Kết quả được trình bày trong bảng 4

Bảng 4: Tỷ lệ gây ADR theo từng loại kháng sinh

Tên thuốc Số lần Tổng số thuốc Tỉ lệ (%)

gặp ADR sử dụng

Metronidazol

Ceftriaxon

Cefazolin

Gentamicin

Cefuroxim

Cefotaxim

1 2 4 1 1 3

70 chai

1 741 lọ

3 959 lọ

1 160 ống

1 395 lọ

4 259 lọ

1,43 0,11 0,1 0,09 0,07 0,07

Nhận xét: Có 14 loại triệu chứng biểu hiện ADR khác nhau của các kháng sinh và đều là biểu hiện của

phản ứng dị ứng Trong đó ban đỏ hay gặp nhất (23,5%) tiếp đến là ngứa (22,4%) nổi mẩn (21,2%),mày đay (9,6%) Kết quả được trình bày trong bảng 5

Bảng 5: Những biểu hiện lâm sàng của dị ứng do kháng sinh

Triệu chứng lâm sàng Tần xuất Tỉ lệ %

Ban đỏ

Ngứa

Nổi mẩn

Mày đay

Phù Quincke

Rét run

Sốt

Rối loạn tiêu hoá

Đầu chi lạnh

Da xanh tái

Khó thở

Mạch quay bắt yếu

Nôn

Xỉu

20 19 18 8 5 4 3 2 1 1 1 1 1 1

23,5 22,4 21,2 9,6 5,3 4,8 3,6 2,4 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2

Nhận xét: Trong 35 bệnh nhi dị ứng kháng sinh có 4 bệnh nhi sử dụng kháng sinh theo đường

uống, chiếm tỷ lệ 11,4% và 31 bệnh nhân dùng theo đường tiêm truyền tĩnh mạch chiếm tỷ lệ 88,6% Kết quả được thể hiện ở biểu đồ 1

11,4 % 88,6 %

Biểu đồ 1: Đường dùng kháng sinh gây dị ứng.

Nhận xét: Thời gian xuất hiện các phản ứng dị ứng do kháng sinh cũng là đặc điểm quan trọng.

Trong số 35 bệnh nhi dị ứng do kháng sinh có 16 bệnh nhi bị dị ứng xảy ra trong vòng 1 giờ sau khi

dùng thuốc chiếm tỉ lệ 45,7% và 19 bệnh nhi xảy ra từ 1- 24 giờ, chiếm tỷ lệ 54,3% Kết quả được thể hiện ở biểu đồ 2

≤ 1 giờ

> 1- 24 giờ

Biểu đồ 2: Thời gian xuất hiện các biểu hiện dị ứng

*Nhận xét: Có 21 bệnh nhi gặp ADR do glucocorticoid Trong nhóm thuốc glucocorticoid gây ADR cho

thấy prednisolon chiếm vị trí hàng đầu với tỷ lệ 66,4% Kết quả được trình bày ở bảng 6

Bảng 6: Các glucocorticoid gây ADR.

TT Thuốc gây ADR Tần xuất Tỉ lệ %

1

2

3

4

Prednisolon

Prednisolon +

Methylprednisolon

Methylprednisolon

Mazipredon

14 4 2 1

66,4 19,2 9,6 4,8

Các biểu hiện ADR do glucocorticoid xảy ra ở 21 bệnh nhân, trong đó có 8 bệnh nhân có từ 2 triệu chứng trở lên Cả 10 loại triệu chứng ADR đều xuất hiện trong thời gian nằm viện Trong đó đau thượng vị, ợ hơi, ợ chua, buồn nôn hay gặp nhất chiếm tỷ lệ 49,0%, tiếp đến là mặt Cushing (20,4%) và rạn da (6,8%) Kết quả được trình bày trong bảng 7

Bảng 7: Biểu hiện của ADR do glucocorticoid

Biểu hiện xuất Tần Tỉ lệ%

Đau thượng vị, ợ hơi, ợ chua, buồn

nôn Mặt Cushing

Rạn da

Giảm kali huyết

Phù Tăng huyết áp

Rậm lông

Trứng cá

Vô kinh

Nổi mẩn, ngứa

14 6 2 1 1 1 1 1 1 1

49,0 20,4 6,8 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4

Nhận xét: Nghiên cứu mối liên quan giữa tần xuất xuất hiện ADR với thời gian dùng thuốc cho thấy thời

gian dùng thuốc càng dài thì tần xuất ADR càng cao Kết quả được trình bày ở bảng 8

Bảng 8: Liên quan giữa ADR và thời gian dùng thuốc

Thời gian

dùngglucocorticoid Tần xuất Tỉ lệ %

≤ 3 ngày

> 3-10 ngày

> 10 ngày

3 11 15

10,3 38,2 51,5

BÀN LUẬN

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có 60 trường hợp gặp ADR trong tổng số 4 614 bệnh nhi vào điều trị nội trú, chiếm tỷ lệ 1,3% Tỷ lệ này thấp hơn nhiều so với một số nghiên cứu khác như nghiên cứu của Impicciatore P và cs là 9,53%, của Khotaei GT là 12%, của Santos DB và cs là 12,5%, của Gonzalez-Martin

G và cs là 13,7%(1,2,3,10) Sỡ dĩ có sự khác biệt này có thể là do nghiên cứu của chúng tôi là hồi cứu nên có thể trong bệnh án không ghi được đầy đủ thông tin

Tỷ lệ bệnh nhi gặp ADR trước khi vào viện trong nghiên cứu của chúng tôi là 13,3% và ở bệnh viện là 86,7% Tuy nhiên theo nghiên cứu tại bệnh viện đa khoa Thanh Hóa của Lê Duy Nam thì tỷ lệ này là 71,0% và 29,0%, tại bệnh viện khu vực Sơn Tây của Trần Phương Liên là 63,2% và 36,8%)(11,6) Sỡ dĩ có sự khác biệt này có thể là do bệnh viện Bạch mai còn có thêm một số khoa khác như khoa Dị ứng- Miễn dịch lâm sàng, Viện Da liễu, khoa Cấp cứu nên trẻ em bị dị ứng thuốc có thể vào một trong các khoa trên

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có 6 nhóm thuốc gây ADR ở 60, trong đó 2 nhóm thuốc có tỉ lệ bệnh nhi gặp ADR cao hơn là các thuốc kháng sinh chiếm 58,2% và glucocorticoid 35,0% Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước khác Chẳng hạn như theo Lê Duy Nam, tỷ lệ này

là 51,4%, theo Trần Phương Liên là 60,3%, theo Phạm Thanh Huyền là 62,3%(9,11,6) Các tác giả như Kongkaew C và cs và Santos DB và cs cũng có nhận xét rằng kháng sinh là thuốc gây ADR nhiều nhất(5,10) Trong nhóm kháng sinh thì Bêta-lactam là nhóm thuốc gây ADR nhiều nhất, chiếm 87,5% Tỉ lệ này cao hơn so với nghiên cứu của Lê Duy Nam (78,0%), Trần Phương Liên (68,1%), Phạm Thanh Huyền (51,2%), Kingdon MI, Ysee (45,0%)(9,11,6,4) Các tác giả này đều cho biết trong nhóm Bêta-lactam thì ampicilin đứng hàng đầu gây ADR còn theo nghiên cứu của chúng tôi thì các cephalosporin chiếm tỉ lệ cao nhất 72,5% Điều này có thể là do cephalosporin hiện đang được sử dụng nhiều trong điều trị hơn là ampicilin Tuy nhiên nếu xem xét

tỷ lệ gây ADR trên tổng số thuốc sử dụng thì metronidazol chiếm vị trí hàng đầu (1,43%) sau đó đến ceftriaxone (0,11%)

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có 14 triệu chứng lâm sàng dị ứng do kháng sinh, trong đó ban đỏ chiếm 23,5%, ngứa 22,4%, nổi mẩn 21,2% và mày đay 9,6% Đường dùng thuốc nào cũng có khả năng gây dị ứng, tuy nhiên tiêm truyền tĩnh mạch là hay gặp ADR hơn cả, chiếm tỷ lệ 88,6% Theo Lê Văn Khang thấy có

18 triệu chứng lâm sàng do dị ứng thuốc kháng sinh gây ra, trong đó các biểu hiện trên da và niêm mạc là 20,0% và xuất hiện trên 93,0% người bệnh(7) Nghiên cứu của Nguyễn Văn Đoàn cho thấy có 23 triệu chứng lâm sàng do dị ứng thuốc kháng sinh, trong đó ban đỏ, mày đay, phù Quincke, viêm loét niêm mạc, bọng nước trên da là những triệu chứng hay gặp hơn cả(1) Santos DB và cs cũng thấy cũng nhận thấy nổi ban ngoài da là biểu hiện hay gặp nhất chiếm tỷ lệ 53,2%(10)

Nghiên cứu của chúng tôi còn cho thấy tỷ lệ bệnh nhi có tiền sử dị ứng là 5,7% Kết quả này thấp hơn so với nghiên cứu của Kingdon MI, Y See với tỷ lệ là 28,4% (4) Cần chú ý là trong số 5 bệnh nhi dị ứng với 2 thuốc kháng sinh, chiếm tỷ lệ 14,3%, có 3 trường hợp là do thay kháng sinh cùng nhóm Vì vậy ngoài việc khai thác tiền sử phản ứng ở bệnh nhân thì cần quan tâm đến quá mẫn chéo, nhất là các kháng sinh thuộc nhóm Bêta-lactam Ngoài ra chúng tôi cũng gặp 1 trường hợp do sai sót của y tá tiêm nhầm loại thuốc đã gây phản ứng làm cho bệnh nhi có những triệu chứng dị ứng nặng hơn

Hầu hết các trường hợp gặp ADR do kháng sinh đều được ngừng thuốc và sau đó điều trị bằng hai nhóm thuốc là kháng H1 và glucocorticoid (GC) Nghiên cứu của Gonzalez và cs cũng có nhận xét tương tự(1).

Nghiên cứu cho thấy biểu hiện ADR ở đường tiêu hoá là hay gặp nhất trong các ADR do glucocorticoid, chiếm tỉ lệ 49,0% và gặp ở 66,7% bệnh nhi Đó là các triệu chứng đau vùng thượng vị, ợ hơi, ợ chua, buồn nôn Các bệnh nhi này đều được soi dạ dày nhưng không có trường hợp nào phát hiện có tổn thương thực thể Theo nghiên cứu của Trần Thu Thuỷ trên 164 bệnh nhân hen phế quản dùng GC, có tỷ lệ ADR ở đường tiêu hoá là 27,4% với các biểu hiện đau rát thượng vị, viêm loét dạ dày tá tràng, xuất huyết tiêu hoá(12)

Qua nghiên cứu bệnh án chúng tôi thấy khi bệnh nhi xuất hiện đau thượng vị, các bác sĩ trong khoa cho dùng thuốc bảo vệ niêm mạc phối hợp với GC Tuy nhiên thời điểm uống thuốc bảo vệ niêm mạc trước GC 15 phút là chưa hợp lí vì như vậy sẽ làm giảm hấp thu của GC ảnh hưởng đến kết quả điều trị Cơ chế gây loét của GC không thông qua kích ứng trực tiếp niêm mạc, mà là tăng tiết dịch vị cùng với làm giảm bài tiết chất nhày

KẾT LUẬN

Tỉ lệ gặp phản ứng bất lợi của thuốc là 1,3% Trong đó xảy ra trước khi vào viện là 13,3% và ở tại bệnh viện

là 86,7%

Kháng sinh có tỷ lệ ADR nhiều nhất chiếm 58,2% Trong nhóm kháng sinh thì bêta-lactam, trong nhóm beta-lactam thì cefotaxim hay gây ADR nhiều nhất Các biểu hiện ADR do kháng sinh hay gặp nhất là ban đỏ, tiếp đến là ngứa, nổi ban và mày đay Đường tiêm truyền tĩnh mạch gặp ADR nhiều hơn đường uống

Các biểu hiện ADR do glucocorticoid hay gặp là đau thượng vị, chiếm 49,0%, tiếp đến là mặt Cushing (20,4%) và rạn da (6,8%) Thời gian dùng thuốc càng dài thì tỷ lệ gặp ADR càng cao

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 González-Martin G, Caroca CM, Paris E (1998) Adverse drug reactions (ADRs) in hospitalized pediatric patients A prospective study Int J Clin Pharmacol Ther.;36(10):530-3.

2 Impicciatore P, Choonara I, Clarkson A, Provasi D, Pandolfini C, Bonati M.(2001) Incidence of adverse drug reactions in paediatric in/out-patients: a systematic review and meta-analysis of prospective studies Br J Clin Pharmacol.;52(1):77-83.

3 Khotaei GT, Fattahi F, Pourpak Z, Moinfar Z, Aghaee FM, Gholami K, Moin M (2008) Adverse reactions to antibiotics in hospitalized Iranian children.: J Microbiol Immunol Infect.;41(2):160-4.

4 Kingdon MI, Y See (2004), “Adverse Drug Reaction in Singaporean hospital”, Singapore Med J Vol 45(12): 574.

5 Kongkaew C, Noyce PR, Ashcroft DM (2008) Hospital admissions associated with adverse drug reactions: a systematic review of prospective observational studies Ann Pharmacothe.;42(7):1017-25.

6 Lê Duy Nam (2004), Khảo sát những phản ứng có hại của thuốc tại bệnh viện đa khoa Thanh Hoá, Luận văn thạc sĩ dược học.

7 Lê Văn Khang (1994), Góp phần nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán đặc hiệu dị ứng do kháng sinh tại khoa Dị ứng – MDLS Bệnh viện Bạch Mai những năm 1981- 1990, Luận án phó tiến sĩ khoa học Y- Dược

8 Nguyễn Văn Đoàn (1996), Góp phần nghiên cứu dị ứng do thuốc tại khoa Dị ứng – MDLS bệnh viện Bạch Mai (1991- 1995), Luận án phó tiến sĩ khoa học Y- Dược, Trường Đại học Y Hà Nội.

9 Phạm Thanh Huyền (2005), Khảo sát tình hình gặp phản ứng bất lợi của thuốc trong điều trị tại bệnh viện Phụ sản Hà Nội, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ khoá 2002- 2005.

10 Santos DB, Coelho HL (2006) Adverse drug reactions in hospitalized children in Fortaleza, Brazil Pharmacoepidemiol Drug Saf.;15(9):635-40.

11 Trần Phương Liên (2005), Phân tích những biểu hiện phản ứng có hại của thuốc tại bệnh viện khu vực Sơn Tây, Luận văn thạc sĩ dược học.

12 Trần Thu Thuỷ (2006) Nghiên cứu một số tai biến của glucocoticoid trên bệnh nhân hen phế quản điều trị nội trú tại khoa Dị ứng – MDLS Bệnh viện Bạch Mai 2002- 2006 Khoá luận tốt nghiệp bác sỹ y khoa khoá 2000- 2006.