thuốc điều trị động kinh

THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐỘNG KINH  Nhập đề.  2. cơ chế động kinh.  3. các thuốc chống động kinh.  Nắm được cơ chế hình thành động kinh  Phân biệt tính phát xung của tế bào trong ổ động kinh với tế bào ở các vùng còn lại.  Hiểu rõ vai trò của các kênh ion Sodium, Calcium và Chloride trong động kinh và thuốc chống động kinh. 1.NHẬP ĐỀ: Động kinh là một tình trạng rối loạn chức năng của hệ thần kinh biểu hiện bằng những cơn đột ngột bất ngờ trong khi sự bất thường về hoạt động điện sinh lý hiện diện thường xuyên. Hơn một thế kỷ trước đây John Hughling Jackson cho rằng đó là sự”phóng điện đột ngột, bất chợt cực nhanh từ một vò trí nhất đònh trong chất xám não”. Những hiểu biết hiện nay cho thấy quan niệm trên là đúng đắn dù đó là sự mô tả một thể động kinh- động kinh cục bộ, cốt lõi của sự mô tả ban đầu này là một quá trình “phóng xung điện”- điều đã được chứng minh trong tất cả các thể động kinh. Sự phát minh điện não ký (1930) và mô hình thực nghệm của Merrit&Putnam (1938) tạo ra phương tiện cho sự kiểm nghiệm tác dụng chống động kinh của một ít thuốc lúc đần như Phenobarbital và Phenytoin. Cho đến 1953 khi Hodgkin &Huxley công bố cộng trình về điện thế màng tế bào khối lượng kiến thức về động kinh mới tăng trưởng nhanh chóng và động kinh mơi được soi sáng dưới một quan niệm mới-quan niệm phân tử. 2.Cơ chế của động kinh: - 1 - Hình 1 Hoạt động điện ghi trên bệnh nhân động kinh qua điện não ký, điện cực ngoài màng tế bào và điện cực nội bào. Khởi đầu nghiên cứu hiện tượng phóng xung bất thường được tập trung vào một sóng nhọn giữa cơn (interictal spike) được ghi nhận từ điện não đồ (EEG) gồm 2 thành phần, thành phần sóng dương nhanh và thành phần sóng âm chậm. Đồng thời với sóng nhọn giữa cơn là một chùm sóng khử cực (burst of action potential) được ghi nhận qua điện cực nội bào được gọi là chuỗi khử cực kòch phát (proxysmal depolarization shift) hay khuynh hướng khử cực kòch phát(hình 1). Phân tích chuỗi khữ cực kòch phát người ta thấy dù có điện thế cao và tần số nhanh vẫn là một hoạt động bản chất của hệ thần kinh- hiện tượng khử đồng bộ hoá (desynchronization-các neurons phát sinh điện thế động khác thơi điểm), đến khi hiện tượng này chuyển sang tình trạng đồng bộ hoá (synchronization-neurons phát sinh điện thế động đồng thời) là lúc xuất hiện cơn động kinh trên lâm sàng. Như vậy phải chăng sự khác biệt giữa cơn và trong cơn chỉ là thời điểm phát xung của dân số neuron bệnh lý? Bằng cách nào xung điện lan từ neuron bệnh sang neuron bình thường? Cả 2 vấn dề này đều liên quan đến kênh Na+ và kênh Ca++. Một vò trí khác cũng liên quan đến sự lan truyền hoạt động neuron trong động kinh là synapse; giảm tính ức chế hay tăng tình kích thích của synapse có thể dẫn đến co giật hay động kinh. Hai chất neurotransmitters chính liên quan đến tính kích thích và ức chế của synapse là glutamate và GABA . Tại synapse kênh ion có liên quan đến hện tượng kích thích và ức chế là kênh Calcium loại T và kênh Chloride. Các nhà nghiên cứu hầu như đều đồng ý sự hình thành động kinh trải qua những giai đoạn sau (1) đồng bộ hoá điện thế động phát sinh từ những neuron trong ổ động kinh (2) lan truyền xung điện kòch phát từ neuron bệnh lý sang neuron bình thường trong chất xám não- sự phóng xung ngang (3) dẫn truyền luồng thần kinh trong mạch dài (như hệ thống tháp) và mạch ngắn (như trong hệ viền-limbic system)-truyền xung trong chất trắng. - 2 -  Đồng bộ điện thế động: trong hiện tượng này vai trò quyết đònh là dòng ion Ca++ mang điện tích + nhập bào làm điện thế nghỉ tiến đến điện thế bậc; tại trò số điện thế bậc cổng H của kênh Na+ mở tạo nên hiện tượng khử cực- phase 0 của điện thế động. Kênh calcium có trách nhiệm trong giai đoạn này là kênh loại T nên dòng calcium ở đây còn đươc gọi là dòng T (T current). Kênh calcium loại T hoạt động dươi sự kích hoạt của glutamate qua các thụ thể của chất dẫn truyền kích thích này, thụ thể của glutamate gồm các tiểu loại:NMDA(N-methyl-D- aspartate), AMPA(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol propionic acid) và Kainic acid. Trong điều kiện nghỉ của kênh T ion Mg++ án ngữ đường xâm nhập của Ca++ trong lòng kênh; khi glutamate được phóng thích Mg++ di chuyển khỏi lòng kênh cho phép Ca++ có thể nhập bào làm tăng điện thế nghỉ (phase 4 của điện thế động). Sơ đồ kênh calcium loại T trong trạng thái nghỉ với ion Mg++ án ngữ trong lòng kênh. Kênh calcium loại T trong trạng thái hoạt động dưới tác dụng của glutamate; Mg++ bò đẩy ra khỏi lòng kênh.  Sự phóng xung ngang: qua kết quả thực nghiệm người ta cho rằng khi những neuron bệnh lý ở phase hồi cực (phase 3) ion K+ ngoại bào khởi phát sự nhập bào vào neuron bình thường của ion này qua kênh chỉnh lưu nhập bào (inward rectifier potassium channel) làm điện thế nghỉ của những neuron bình thường đạt nhanh đến điện thế bậc, phát sinh điện thế động tại đây. Bằng chứng cho giải thích này là nếu tao được một hiện tượng quá phân cực (hyperpolarization) tại - 3 - đây có thể cắt đứt sự phóng xung ngang. GABA qua thụ thể GABAA có thể tạo được hiệu quả quá phân cực nhờ mở kênh chloride, barbiturates và benzodiazepines cũng có thể gây được hiệu quả này. Kênh K+ chỉnh lưu nhập bào mở tự nhiên ở điện thế nghỉ. Kênh ion này có khuynh hướng đi chuyển ngược chiều với khuynh độ nồng độ.  Dẫn truyền xung trong chất trắng: bản chất của sự dẫn truyền này là dẫn truyền qua synapse, xung thần kinh có thể truyền được hay bò cắt đứt tùy thuộc sự hình thành điện thế hậu synapse kích thích(EPSP:excitatory post synaptic potential) hay ức chế (IPSP:inhibitory post synaptic potential). Điện thế hậu synapse có tính kích thích hay ức chế tùy thuộc ion nhập bào mang điện tích +(Na+;Ca++) hay – (Cl-); trong trường hợp thứ nhất ion mang điện tích + sẽ kích hoạt một điện thế động hậu synapse; trong trường hợp thứ hai ion mang điện tích – sẽ tạo nên hiện tượng quá phân cực hậu synapse. Tại synapse các thuốc ức chế các kệnh ion + (phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) hay kích thích mở kênh ion – (barbiturates; benzodiazepines) đều có thể cắt đứt sự dẫn truyền của xung thần kinh. - 4 - Dẫn truyền qua synapse. Các ion tham gia trong sự hình thành điện thế hậu synapse. K+ không được nói đến vì hiện nay chưa có thuốc chống động kinh nào làm K+ xuất bào. AP:action potential-điện thế động; EPSP: excitatory post synaptic potential-đie65n thế kích thích hậu synapse; IPSP:inhibitory post synaptic potential-điện thế ức chế hậu synapse. 3. Các thuốc chống động kinh: 3.1. Phenytoin:  Phenytoin được tổng hợp từ 1908 nhưng rất lâu sau đó (1938)mới được giới thiệu để điều trò động kinh.  Cấu trúc hoá học:  Tính chất dược lý: phenytoin chống co giật nhưng không ức chế thần kinh ở liều điều trò; liều cao có thể gây kích động; liều ngộ độc có thể gây gồng cứng mất não (decerebated rigidity). Ngoài tác dụng chống động kinh phenytoi cò là một thuốc chống loạn nhòp tim nhóm I. - 5 -  Cơ chế tác động: kéo dài thời gian phục hồi từ tình trạng bất hoạt của kênh Na+(tham khảo điện thế màng và kênh ion).  Thông số dược động học: kết hợp 90% với albumine; nồng độ đỉnh 3-12 giờ; thể tích phân phối 0,6l/kg; thời gian bán hủy 6-24 giờ.  Tác dụng trong mọi loại động kinh trừ cơn vắng ý thức. 3.2. Phenobarbital:  Được giới thiệu chống động kinh 1912.  Cấu trúc hoá học:  Tính chất dược lý: chống co giật trong động kinh và co giật tủy trong uốn ván với liều thấp hơn liều gây ngủ.  Cơ chế tác động: (1) ức chế kênh Na+ trực tiếp (2) mở kênh Cl- không cần tác động khởi phát của GABA; thụ thể trung gian GABAA (tham khảo thuốc ngủ-an thần).  Thông số được động học:nồng độ khả dụng(%) 100611;thể tích phân phối(l/kg) 0,5460,03; thời gian bán hủy 99618; nồng độ hiệu quả 10-25 μg/ml; nồng độ độc ∃ 30μg/ml, 65-117μg/ml hôn mê cò phản xạ,100-134μgml mất phản xạ. 3.3 Ethosuximide:  Cấu trúc hoá học:  Tính chất dược lý:ethosuximide được dùng để điều trò cơn vắng ý thức.  Cơ chế tác động: ethosuximide ngăn cản sự nhập bào của dòng Ca++ qua kênh calcium loại T tại những neuron của vùng đồi não là nơi phát xuất những hoạt động sóng-nhọn 3 Hz/s điån hình của cơn vắng ý thức.  Thông số dược động học: nồng độ khả dụng-không biết;tể tích phân phối 0,72 60,16; thời gian bán hủy 45 68; nồng độ độc không biết. 3.4. Valproic acid: - 6 -  Cấu trúc hoá học:  Tính chất dược lý: valproic acid và muối sodium của nó được dùng cho diều trò động kinh toàn thể cũng như động kinh cục bộ.  Cơ chế tác động: valproic acid tác động trên kênh Na+ hạ thấp triền khử cực của phase 4 và trên kênh calcium loại T ở đồi não tương tự như ethosuximide.  Thông số dược động hoc:nồng độ khả dụng 100610; thể tích phân phối 0,2260,17; thời gian bán hủy 1463; nồng độ độc-không biết. 3.5. Trimethadione:  Cấu trúc hóa học:  Tính chất dược lý: dùng điều trò cơn clonic-tonic.  Cơ chế tác động: ức chế kênh calcium loại T trong đồi não.  Thông số dược động học: chưa được xác lập đầy đủ. 3.6. Carbamazepine:  Cấu trúc hoá học:  Tính chất dược lý: dùng điều trò động kinh toàn thể và động kinh cục bộ.  Cơ chế tác động:kéo dài thời gian phục hồi từ trạng thái bất hoạt của kênh Na+.  Thông số dược động học: nồng độ khả dụng ∃70; thể tích phân phối 1,4 60,4; thời gian bán hủy 1565; ∃9μg/ml. - 7 - 3.7. Gabapentine:  Cấu trúc hoá học:  Tính chất dược lý:dùng điều trò động kinh cục bộ có hay không toàn thể hoá.  Cơ chế tác động: tăng lượng GABA phóng thích từ tiền synapse.  Thông số dược động học: nồng độ khả dụng 60%; thể tích phân phối 0,8060,09; thời gian bán hủy 6,561; nồng độ độc không biết. 3.8 Thuốc chống động kinh nhìn từ kênh ion tác động và synapse: Thuốc chống động kinh có thể được nhìn từ khía cạnh vò trí tác động tại những kênh ion khác nhau như sau: Tác động lên kênh Na+: Trong nhóm này có thể kể đến carbamazepine, phenytoin, lamotrigine và valproate; phenobarbital cũng có tác động ức chế trực tiếp kênh Na+. Tác động lên kênh Ca++: - 8 - Trong nhóm tác động lên kênh Ca++ loại T có thể kể đến những thành viên chính là valproate, dimethadone và ethosuximide. Tác động tại synapse: Trong nhóm thuốc tác động tại synapse có thể kể vigabatrin tác động lên men GABA transferase; valproate tác động lên men này và men succinic semialdehyde dehydrgenase; gabapentine làm tăng phóng thích GABA; barbiturates và benzodiazepines. - 9 - . THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐỘNG KINH  Nhập đề.  2. cơ chế động kinh.  3. các thuốc chống động kinh.  Nắm được cơ chế hình thành động kinh  Phân biệt tính. biết. 3.8 Thuốc chống động kinh nhìn từ kênh ion tác động và synapse: Thuốc chống động kinh có thể được nhìn từ khía cạnh vò trí tác động tại những kênh ion khác nhau như sau: Tác động lên. động kinh với tế bào ở các vùng còn lại.  Hiểu rõ vai trò của các kênh ion Sodium, Calcium và Chloride trong động kinh và thuốc chống động kinh. 1.NHẬP ĐỀ: Động