Sinh học ung thư
11SINH HỌC UNG THƯSINH HỌC UNG THƯ MƠÛ ĐẦUMƠÛ ĐẦU SINH HỌC PHÂN TƯÛ TẾ BÀOSINH HỌC PHÂN TƯÛ TẾ BÀO GEN SINH UNGGEN SINH UNG GEN ỨC CHẾ BƯỚUGEN ỨC CHẾ BƯỚU CƠ CHẾ SINH UNGCƠ CHẾ SINH UNG 2MƠÛ ĐẦUMƠÛ ĐẦU1976 Bishop và Varmus : khám phá ra gen sinh ung 1976 Bishop và Varmus : khám phá ra gen sinh ung (oncogene)(oncogene) 1986 khám phá ra gen ức chế bướu : (tumor suppressor 1986 khám phá ra gen ức chế bướu : (tumor suppressor gene)gene) Knudson : giả thuyết “hai đụng chạm” (“two hit” Knudson : giả thuyết “hai đụng chạm” (“two hit” hypothesis)hypothesis) Ngày nay :Ngày nay : Sự sinh mạch (Angiogenesis)Sự sinh mạch (Angiogenesis) Chết tế bào theo lập trình ( Programmed cell Chết tế bào theo lập trình ( Programmed cell death : Apoptosis)death : Apoptosis) Sự sửa chữa vốn liếng di truyền (genome repair)Sự sửa chữa vốn liếng di truyền (genome repair) Telômer Telômer Đường dẫn truyền tín hiệu tế bào (Signal Đường dẫn truyền tín hiệu tế bào (Signal transduction path ways)transduction path ways)Liệu pháp nhắm trúng đích (Molecular targeted Liệu pháp nhắm trúng đích (Molecular targeted therapy) : can thiệp chính xác, chọn lọc vào các bước therapy) : can thiệp chính xác, chọn lọc vào các bước hình thành và tiến triển ung thưhình thành và tiến triển ung thư 3SINH HỌC PHÂN TƯÛ TẾ BÀOSINH HỌC PHÂN TƯÛ TẾ BÀOCấu trúc DNACấu trúc DNA Cấu trúc phân tử DNA 4 Gen và sự biểu sinh của genGen và sự biểu sinh của gen (Yếu tố hoạt động “Cis”)Yếu tố hoạt động “Trans”Dòch mãCải biến xáp nhậpSao chépSự tổng hợp protein 5 Tổng hợp và sửa chữa DNATổng hợp và sửa chữa DNA + Sao chép 6 tỉ cặp base – khả năng sai là 600.000 = 0,01%+ Sao chép 6 tỉ cặp base – khả năng sai là 600.000 = 0,01% + Thực tế : khả năng sai soát thấp : 10- + Thực tế : khả năng sai soát thấp : 10-44 – 10- – 10-9 9 LOẠI SƯÛA CHỮALOẠI SƯÛA CHỮACƠ CHẾCƠ CHẾ1. Sửa trực tiếp1. Sửa trực tiếpThay thế 1 base đơn độc bò alkyl hóaThay thế 1 base đơn độc bò alkyl hóa2. Cắt để sửa chữa2. Cắt để sửa chữaLấy đi và thay thế 1 đoạn ngắn DNA bò Lấy đi và thay thế 1 đoạn ngắn DNA bò biến dạng biến dạng 3. Phối hợp sai các cặp base3. Phối hợp sai các cặp baseSửa chữa các đoạn không có các base Sửa chữa các đoạn không có các base tương ứng.tương ứng.4. Sửa chữa sau sao chép4. Sửa chữa sau sao chépDNA bò thương tổn không được sao chép DNA bò thương tổn không được sao chép trong pha S, bổ sung ở pha sautrong pha S, bổ sung ở pha sau5. Điểm kiểm soát chu trình tế 5. Điểm kiểm soát chu trình tế bào bào DNA bò thương tổn được tìm ra, làm trì DNA bò thương tổn được tìm ra, làm trì hoãn tiến trình chu trình tế bàohoãn tiến trình chu trình tế bàoCơ chế sửa chữa DNA 6GEN SINH UNG (ONCOGENE)GEN SINH UNG (ONCOGENE)* * Lòch SửLòch Sử1911 1911 Peyton rousPeyton rous : gợi ý virút gây ra sarcôm ở gà con. : gợi ý virút gây ra sarcôm ở gà con.1950 1950 Howard Temin và David BaltimoreHoward Temin và David Baltimore khám phá ra enzyme khám phá ra enzyme reverse transcriptase ở virút đảo ngược sao chép RNA reverse transcriptase ở virút đảo ngược sao chép RNA DNA DNA khi gây nhiễmkhi gây nhiễm1976 1976 Michael Bishop và Harold VarmusMichael Bishop và Harold Varmus : gen gây chuyển dạng : gen gây chuyển dạng trong virút đảo ngược : gen src (virút sarcôm Rous) rất giống với trong virút đảo ngược : gen src (virút sarcôm Rous) rất giống với gen ở loài vật (gen này không bò đột biến gọi là protooncogene)gen ở loài vật (gen này không bò đột biến gọi là protooncogene)1979 : 1979 : Robert WeinbergRobert Weinberg : nghiên cứu chuyển nhiễm DNA từ : nghiên cứu chuyển nhiễm DNA từ bướu ở người (không bò virút đảo ngược) tạo ra được sự chuyển bướu ở người (không bò virút đảo ngược) tạo ra được sự chuyển dạng tế bào ở chuột. Các gen sinh ung gây chuyển dạng bướu dạng tế bào ở chuột. Các gen sinh ung gây chuyển dạng bướu bởi virút cũng bò đột biến tương tự trong các bướu ở người không bởi virút cũng bò đột biến tương tự trong các bướu ở người không do virút.do virút.1983 : gen sinh ung nắm mã một protein dẫn truyền tín hiệu 1983 : gen sinh ung nắm mã một protein dẫn truyền tín hiệu tăng trưởngtăng trưởng1995 : hiểu được gần hoàn toàn đường dẫn truyền tín hiệu tế 1995 : hiểu được gần hoàn toàn đường dẫn truyền tín hiệu tế bào.bào. 7 Đường dẫn truyền tín hiệu tế bàoYếu tốtăng trưởngThụ thể bề mặtThu tín hiệu protein bào tương hoạt hóaGắn kết yếu tố sao chép DNAProtein tổng hợp kích thích phân bào qua phản ứng với DNA 8PHÂN LOẠI GEN SINH UNG THEO CHỨC NĂNGChức năngChức năngProteinProteinTiền gen Tiền gen sinh ungsinh ungUng thư ở ngườiUng thư ở người1. Yếu tố tăng trưởng1. Yếu tố tăng trưởngYếu tố tăng trưởng Yếu tố tăng trưởng xuất phát từ tiểu cầu xuất phát từ tiểu cầu (PDGF)(PDGF)sissisSarcôm xươngSarcôm xương2. Thụ thể yếu tố tăng 2. Thụ thể yếu tố tăng trưởngtrưởngThụ thể yếu tố tăng Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu môtrưởng biểu mô(EGFR)(EGFR)erbBerbBUng thư vú, phổi, Ung thư vú, phổi, buồng trứngbuồng trứng3. Yếu tố dẫn truyền tín 3. Yếu tố dẫn truyền tín hiệu hiệu Protein GProtein G(Protein có gốc GTP)(Protein có gốc GTP)rasrasablablUng thư phổi, đại Ung thư phổi, đại tràng, tụy tạng, bệnh tràng, tụy tạng, bệnh bạch cầu tủy mạnbạch cầu tủy mạn4. Yếu tố điều hòa sao 4. Yếu tố điều hòa sao chépchépprotein mycprotein mycmycmycUng thư vú, phổi, đại Ung thư vú, phổi, đại tràng, lymphôm tràng, lymphôm BurkittBurkitt5. Yếu tố điều hòa chết tế 5. Yếu tố điều hòa chết tế bào theo lập trìnhbào theo lập trìnhprotein bclprotein bcl22bclbcl22LymphômLymphôm 9Bảng tóm lược hoạt hoá các tiền gen sinh ung ở ung thư ngườiTiền gen Tiền gen sinh ung sinh ung Cơ chế hoạt hoáCơ chế hoạt hoáCác thay đổi Các thay đổi nhiễm sắc thểnhiễm sắc thểCác ung thư Các ung thư có liên quancó liên quanc-mycc-mycTái sắp xếp di truyền Tái sắp xếp di truyền Chuyển vò Chuyển vò 8-14, 8-2 hay 8-228-14, 8-2 hay 8-22Lymphôm BukittLymphôm Bukittc-ablc-ablTái sắp xếp di truyềnTái sắp xếp di truyềnChuyển vò Chuyển vò 9-229-22Bệnh bạch cầu Bệnh bạch cầu tuỷ mạntuỷ mạnc-H-rasc-H-rasĐột biến điểmĐột biến điểmCarcinôm bọng Carcinôm bọng đáiđáic-K-rasc-K-rasĐột biến điểmĐột biến điểmCarcinôm phổi và Carcinôm phổi và đại tràngđại tràngN-myCN-myCKhếch đại genKhếch đại genBướu nguyên bào Bướu nguyên bào thần kinhthần kinh 101.Thụthể2.Dẫntruyền tín hiệu Tăng sinh/Biệt hóa Tế bào sống/Tế bào chết Sinh mạch Di căn Sao chép gen Diễn tiến chu trình tế bào3.Diễn tiến chu trình tế bào4.Kiểu hìnhONCOGEN-ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN TÍN HIỆU TẾ BÀO [...]... điểm của gen sinh ung và gen ức chế bướu 14 Các gen ức chế bướu GEN APC HỘI CHỨNG DI TRUYỀN Bệnh đa polyp tuyến gia đình UNG THƯ TỰ PHÁT Ung thư đại tràng BRCA1,2 Ung thư vú và buồng trứng Không biết DCC Không biết Ung thư đại tràng HMSH2 Ung thư đại tràng không pôlýp Không biết (HNPCC ) Bướu nguyên bào võng mạc di Ung thư bọng đái, vú truyền RB1 p53 Hội chứng Li-Fraumeni Nhiều dạng ung thư Lên tới... 700kg DNA được tạo ra trong cuộc sống 30 Các yếu tố sinh ung : hoá học, phóng xạ, virut Hoá chất sinh ung Giải độc Hoạt hóa trung gian Gắn kết vào DNA Cơ chế sinh ung hóa chất (Sinh ung do hóa chất liên quan đến nhiều bướu có khả năng giải độc và sửa chữa) Thư ng tổn được sửa chữa Đột biến Clôn tế bào bướu Thư ng tổn không được sửa chữa 31 Sự sinh ung đa giai đoạn Đột biến thụ thể yếu tăng trưởng... Yếu tố ngăn cảnFarnesyl transferase (FT) CCI 779 Cl 1040 Tăng sinh/ trưởng thành Tế bào sống/Tế bào chết Sinh mạch Di căn CƠ CHẾ NGĂN CẢN CÁC ĐƯỜNG DẪN TRUYỀNTÍN HIỆU TẾ BÀO 12 LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH LOẠI THUỐC MỤC TIÊU LOẠI UNG THƯ GHI CHÚ KHÁNG THỂ ĐƠN DÒNG KHÓA CÁC THỤ THỂ (PHẦN NGOÀI TẾ BÀO) UNG THƯ VÚ, THẬN , UNG THƯ ĐẠI TRÀNG, UNG THƯ PHỔI TRASTUZUMAB YẾU TỐ NGĂN CẢN (TYROSIN KINAZ) KHÓA CÁC... bình thư ng Tăng sinh biểu mô Bướu tuyến giai trong gen K-ras Bướu tuyến trong gen 18 Mất DCC (DCC: Deleted in Colon Cancer) Bướu tuyến trễ Gen ức chế bướu 17 Mất P53 Carcinôm P53 : gen ức chế bướu DIỄN TIẾN THÀNH LẬP CARCINÔM ĐẠI-TRỰC TRÀNG 26 Di căn xa Tế bào bình thư ng Telômer ngắn lại LÃO HÓA Duy trì chiều dài Telômer TANKYRASE Sự bất tử Chuyển dạng ung thư TẾ BÀO UNG THƯ 27 Telômer và ung thư. .. LOẠI UNG THƯ GHI CHÚ ANTISEN BCL2 HỒI PHỤC APOPTOSIS LYMPHÔM KHÔNG HODGKIN G.3139 : GENTA VIRUT + P53 BIẾN ĐỔI VIRUT ADENO YẾU TỐ KHÁNG SINH MẠCH MÉLANÔM HỒI PHỤC UNG THƯ PHỔI, GAN, CHỨC NĂNG ĐÈ ĐẦU-CỔ, BUỒNG NÉN BƯỚU TRỨNG GIẾT TẾ BÀO KHIẾM KHUYẾT P53 NGĂN CẢN NGUỒN DINH DƯỢNG TẾ BÀO UNG THƯ ĐẦU-CỔ, ỐNG TIÊU HÓA, TỤY TẠNG ONYX 015 AVASTIN THALIDOMIDE 23 Telomere và sự bất tử của tế bào ung thư ... hoạt hóa đường dẫn truyền tín hiệu protein G Đột biến p53 Cơ chế sinh ung đa giai đoạn Bành trương clôn nhanh Tiến triển clôn nhanh Ung thư xâm nhập biệt hóa kém 32 Các yếu tố liên quan đến cơ chế sinh ung Sự phát triển bướu * Tế bào đi vào chu trình phân chia nhiều * Tế bào chết theo lập trình ít 33 Mô tế bào Tăng sinh tế bào Gen sinh ung Gen ức chế bướu Chết tế bào Gen thúc đẩy Apoptosis Sự cân... NHIỀU LOẠI UNG THƯ YẾU TỐ NGĂN CẢN(FARNESYL TRANSFERASE) YẾU TỐ NGĂN CẢN MAPK YẾU TỐ NGĂN CẢN (PI3-K/AKt) Ngăn cản dẫn truyền tín hiệu đường MAPK) Ngăn cản dẫn truyền tín hiệu đường PI3-K/AKt) (HERCEPTIN) IMC – 225 (CEUTUXIMAB) STI.571 (IMTINIBGLEEVEC) Cl.1040 Mitchell ASCO 2002 Ung thư vú, ung thư tế bào thận CCI.779 13 GEN ỨC CHẾ BƯỚU (TUMOR SUPPRESSOR GENES) GEN ỨC CHẾ BƯỚU GEN SINH UNG 1 Có ở dạng... Chuyển dạng ung thư TẾ BÀO UNG THƯ 27 Telômer và ung thư Telomeraz hoạt động trong khoảng 90% ung thư Các tế bào ung thư bất tử qua cơ chế khác Không biết rõ chiều dài của các telômer ở bướu của người 28 LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH LOẠI THUỐC MỤC TIÊU LOẠI UNG THƯ YẾU TỐ NGĂN CẢN CDK NHIỀU LOẠI UNG THƯ FLAVOPIRIDOL (TƯƠNG TỰ P16INK4A) ỨC CHẾ CHU TRÌNH TẾ BÀO GHI CHÚ UCN-10 ANTISEN CYCLIND1 Ức... trình P53 ĐIỀU HÒA CHU TRÌNH TẾ BÀO 19 Phản ứng giữa thụ thể gây chết và ligan Được điều hòa bởi cytokin và hormôn Ty thể Tổn thư ng tế bào Khơi mào Caspases Tổn thư ng DNA Caspasesthúc đẩy Phân hủy DNA Thoái biến cốt bào Gây chết tế bào Nhân CHẾT TẾ BÀO THEO LẬP TRÌNH 20 VÀ UNG THƯ CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA ANTISEN BCL2 m RNA-Bcl2 Antisen DNA Gắn kết tương ứng Xoắn đôi Antisen mRNA 21 Liệu pháp Antisen Bcl-2... (HNPCC ) Bướu nguyên bào võng mạc di Ung thư bọng đái, vú truyền RB1 p53 Hội chứng Li-Fraumeni Nhiều dạng ung thư Lên tới 50% tất cả ung thư 15 Chu trình tế bào và các điểm kiểm soát chu trình Tế bào con Phân bào G2 Tổng hợp DNA Bắt đầu Chu trình Yếu tố tăng trưởng Gen sinh ung Cyslins và CDKs CHU TRÌNH TẾ BÀO S Gen ức chế bướu Yếu tố ức chế CDK Điểm giới hạn Các yếu tố điều hòa chu trình tế bào 16 CDK/Cyclin . 1 1SINH HỌC UNG TH SINH HỌC UNG THƯ MƠÛ ĐẦUMƠÛ ĐẦU SINH HỌC PHÂN TƯÛ TẾ BÀOSINH HỌC PHÂN TƯÛ TẾ BÀO GEN SINH UNGGEN SINH UNG GEN ỨC CHẾ. DNA 8PHÂN LOẠI GEN SINH UNG THEO CHỨC NĂNGChức năngChức năngProteinProteinTiền gen Tiền gen sinh ungsinh ungUng thư ở ngườiUng thư ở người1. Yếu tố tăng