Các tiến bộ sinh học ung thư và liệu pháp nhắm trúng đích

Các tiến bộ sinh học ung thư và liệu pháp nhắm trúng đích

CÁC TIẾN BỘ SINH HỌC UNG THƯ CÁC TIẾN BỘ SINH HỌC UNG THƯ VÀ LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH VÀ LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH NGUYỄN CHẤN HÙNG-TRẦN VĂN THIỆPvà VŨ VĂN VŨ Bcv TRẦN VĂN THIỆP MƠÛ ĐẦU : MƠÛ ĐẦU :  Các đột phá về sự hiểu biết sinh học ung thư Các đột phá về sự hiểu biết sinh học ung thư cuối thế kỹ 20 cuối thế kỹ 20  Oncogen và các đường dẫn truyền tín hiệu tế bào Oncogen và các đường dẫn truyền tín hiệu tế bào  Gen điều hòa chu trình tế bào Gen điều hòa chu trình tế bào  Chết tế bào theo lập trình (Apoptosis – Chết tế bào theo lập trình (Apoptosis – Programmed cell death) Programmed cell death)  Telômeraz và sự bất tử của tế bào ung thư Telômeraz và sự bất tử của tế bào ung thư  Sự sinh mạch Sự sinh mạch  Liệu pháp nhắm trúng đích Liệu pháp nhắm trúng đích (Targeted therapy – Molecular targeted (Targeted therapy – Molecular targeted therapy) therapy) 1.Thụthể 2.Dẫntruyền tín hiệu Tăng sinh/Biệt hóa Tế bào sống/Tế bào chết Sinh mạch Di căn Sao chép gen Diễn tiến chu trình tế bào 3.Diễn tiến chu trình tế bào 4.Kiểu hình ONCOGEN-ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN TÍN HIỆU TẾ BÀO Yếu tố ngăn cản RTK Ức chế dẫn truyền tín hiệu Lysosôme Kháng thể Ngoại bào Endosôme CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA CÁC YẾU TỐ NGĂN CẢN EGFR Các kháng thể đơn dòng Các yếu tố ngăn cản Tyrosin Kinaz Dẫn truyền tín hiệu Ligan CÁC LIỆU PHÁP CHỐNG THỤ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯƠÛNG BIỂU BÌ (EGFR) CƠ CHẾ NGĂN CẢN CÁC ĐƯỜNG DẪN TRUYỀNTÍN HIỆU TẾ BÀO Yếu tố ngăn cảnFarnesyl transferase (FT) CCI 779 Cl 1040 Tế bào sống/Tế bào chết Sinh mạch Di căn Tăng sinh/trưởng thành LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH LOẠI THUỐC LOẠI THUỐC MỤC TIÊU MỤC TIÊU LOẠI UNG THƯ LOẠI UNG THƯ GHI CHÚ GHI CHÚ KHÁNG THỂ ĐƠN KHÁNG THỂ ĐƠN DÒNG DÒNG KHÓA CÁC THỤ KHÓA CÁC THỤ THỂ (PHẦN THỂ (PHẦN NGOÀI TẾ BÀO) NGOÀI TẾ BÀO) UNG THƯ VÚ, THẬN UNG THƯ VÚ, THẬN , UNG THƯ ĐẠI , UNG THƯ ĐẠI TRÀNG, UNG THƯ TRÀNG, UNG THƯ PHỔI PHỔI TRASTUZUMAS TRASTUZUMAS (HERCEPTIN) (HERCEPTIN) IMC – 225 IMC – 225 (CEUTUXIMAB) (CEUTUXIMAB) YẾU TỐ NGĂN YẾU TỐ NGĂN CẢN (TYROSIN CẢN (TYROSIN KINAZ) KINAZ) KHÓA CÁC THỤ KHÓA CÁC THỤ THỂ (PHẦN THỂ (PHẦN TRONG TẾ BÀO) TRONG TẾ BÀO) BỆNH BẠCH CẦU BỆNH BẠCH CẦU TỦY MẠN, BƯỚU TỦY MẠN, BƯỚU MÔ ĐỆM ỐNG TIÊU MÔ ĐỆM ỐNG TIÊU HÓA HÓA ZD 1839 (IRESSA) ZD 1839 (IRESSA) OSI.774(TARCEVA) OSI.774(TARCEVA) STI.571 (IMATINIB- STI.571 (IMATINIB- GLEEVEC) GLEEVEC) YẾU TỐ NGĂN YẾU TỐ NGĂN CẢN(FARNESYL CẢN(FARNESYL TRANSFERASE) TRANSFERASE) ỨC CHẾ HOẠT ỨC CHẾ HOẠT HOÁ RAS HOÁ RAS NHIỀU LOẠI UNG NHIỀU LOẠI UNG THƯ THƯ YẾU TỐ NGĂN YẾU TỐ NGĂN CẢN MAPK CẢN MAPK Ngăn cản dẫn Ngăn cản dẫn truyền tín hiệu truyền tín hiệu đường MAPK) đường MAPK) Cl.1040 Cl.1040 Mitchell ASCO Mitchell ASCO 2002 2002 YẾU TỐ NGĂN YẾU TỐ NGĂN CẢN (PI3-K/AKt) CẢN (PI3-K/AKt) Ngăn cản dẫn Ngăn cản dẫn truyền tín hiệu truyền tín hiệu đường đường PI3-K/AKt) PI3-K/AKt) Ung thư vú, ung thư Ung thư vú, ung thư tế bào thận tế bào thận CCI.779 CCI.779 Điều hòa các điểm rà soát chu trình tế bào Điều hòa các điểm rà soát chu trình tế bào Gây chết tế bào theo lập trình CDK/Cyclin Tín hiệu phân bào Tăng sinh Tổn thương DNA Ngừng chu trình tế bào và gây chế tế bào FLAVOPIRIDOL UCN-10 ANTISEN CYCLIN D1 ĐIỂM RÀ SOÁT G1-S VÀ CƠ CHẾ CHỐNG CDK/CYCLIN Nhắm vào telômeraz để ngăn cản sự bất tử tế bào ung thư  Telômer + Nằm ở đầu nhiễm sắc thể + Có khoảng 15.000 cặp base (DNA : đoạn TTAGGG lặp đi lặp lại) + Ngắn đi sau mỗi lần phân bào ( #100 cặp base) tế bào bò lão hóa  Telômeraz + Làm tăng chiều dài Telômer + Gồm protein có hoạt tính enzyme (Telomerase reverse transcriptase: TERT) và khuông RNA (Telomerase RNA: TER) + Xúc tác tổng hợp đoạn TTAGGG (dùng khuông RNA trong Telômeraz) [...]... mới Sinh mạch SỰ SINH MẠCH VÀ UNG THƯ Tế bào ung thư VEGF (or bFGF) Thụ thể Các Protein kích thích tăng trưởng tế bào nội mô mới Bề mặt tế bào nội mô Các protein “tiếp sức” Các gen được hoạt hóa trong nhân tế bào ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN TÍN HIỆU SINH MẠCH CÁC YẾU TỐ HOẠT HÓA SINH MẠCH BASIC FIBROBLAST GROWTH FACTOR (bFGF) VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR (VEGF) Các Protein CÁC YẾU TỐ ĐIỀU HÒA SINH MẠCH CÁC... 225) LOẠI UNG THƯ ĐÃ HOÀN TẤT PHA III UNG THƯ VÚ BỆNH BẠCH CẦU TỦY MẠN (CML) BƯỚUMÔ ĐỆM ỐNG TIÊU HÓA (GIST) UNG THƯ PHỔI KHÔNG PHẢI TẾ BÀO NHỎ ĐANG TIẾP TỤC PHA UNG THƯ ĐẠI III TRÀNG 21 – 24% KẾT LUẬN  Các thành tựu sinh học ung thư từ phòng thí nghiệm tới lâm sàng PHA I  Các ứng dụng lâm sàng điển hình : (1998)HERCEPTIN, (2001) GLEEVEC PHA II  Đầu tư nghiên cứu phát triển thuốc đặc trò ung thư : 2002...Tế bào bình thư ng Telôme ngắn lại LÃO HÓA Duy trì chiều dài Telômer TANKYRASE Sự bất tử Chuyển dạng ung thư TẾ BÀO UNG THƯ LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH LOẠI THUỐC MỤC TIÊU LOẠI UNG THƯ GHI CHÚ YẾU TỐ NGĂN CẢN CDK ỨC CHẾ CHU TRÌNH TẾ BÀO NHIỀU LOẠI UNG THƯ FLAVOPIRIDOL (TƯƠNG TỰ P16INK4A) UCN-10 ANTISEN CYCLIND1 Ức chế chu trình tế bào... SINH MẠCH ANGIOSTATIN ENDOSTATIN THROMBOSPONDIN Các protein Các tiểu phân tử Tế bào ung thư Interferon α Kháng thể kháng VEGF Thụ thể Tế bào nội mô Thalidomide Chất ngoại bào Marimistat AG 3340 COL-3 Neo vastat BMS-275291 Một số thành công của các liệu pháp nhắm trúng đích LOẠI THUỐC HERCEPTIN TỈ LỆ ĐÁP ỨNG 20 - 30% (TRASTUZUMAS) 60 - 70% (+PACLITAXEL DOXORUBICIN) GLEEVEC 98% đáp ứng hoàn toàn (trung... tế bào Tổn thư ng không hồi phục Bax↑ Bcl2↓ Fas↑ Chết tế bào theo lập trình P53 ĐIỀU HÒA CHU TRÌNH TẾ BÀO Liệu pháp gen thay thế p5 3và phối hợp với hóa trò Chết tế bào theo lập trình qua cơ chế p53 Chết Tế bào bình thư ng Tế bào bướu Virut Virut P53 bình thư ng Không có tác dụng Khiếm khuyết p53 Sao chép virut Chết CƠ CHẾ GIẾT TẾ BÀO KHIẾM KHUYẾT P53 BẰNG VIRUT ADENO LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH LOẠI THUỐC... Telômeraz TANKYRASE Phản ứng giữa thụ thể gây chết và ligan Được điều hòa bởi cytokin và hormôn Ty thể Tổn thư ng tế bào Khơi mào Caspases Tổn thư ng DNA Caspasesthúc đẩy Phân hủy DNA Thoái biến cốt bào Gây chết tế bào Nhân CHẾT TẾ BÀO THEO LẬP TRÌNH VÀ UNG THƯ CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA ANTISEN BCL2 m RNA-Bcl2 Antisen DNA Gắn kết tương ứng Xoắn đôi Antisen mRNA Tổn thư ng DNA (thí dụ : do phóng xạ) Ngừng chu kỳ... VIRUT ADENO LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH LOẠI THUỐC MỤC TIÊU LOẠI UNG THƯ GHI CHÚ ANTISEN BCL2 HỒI PHỤC APOPTOSIS LYMPHÔM KHÔNG HODGKIN G.3139 : GENTA VIRUT + P53 BIẾN ĐỔI VIRUT ADENO YẾU TỐ KHÁNG SINH MẠCH MÉLANÔM HỒI PHỤC UNG THƯ PHỔI, CHỨC NĂNG GAN, ĐẦU-CỔ, ĐÈ NÉN BƯỚU BUỒNG TRỨNG GIẾT TẾ BÀO KHIẾM KHUYẾT P53 NGĂN CẢN NGUỒN DINH DƯỢNG TẾ BÀO UNG THƯ ĐẦU-CỔ, ỐNG TIÊU HÓA, TỤY TẠNG ONYX 015 ENDOSTATIN ANGIOSTATIN... điển hình : (1998)HERCEPTIN, (2001) GLEEVEC PHA II  Đầu tư nghiên cứu phát triển thuốc đặc trò ung thư : 2002 toàn thế giới =15 tỉ đô la PHA III Chấp nhận sử dụng rộng rãi  Các thử thách trong tương lai của liệu pháp nhắm trúng đích  Sự lựa chọn thuốc theo cơ chế phân tử  Phối hợp điều trò  Phát triển thuốc phòng ngừa dựa trên cơ chế gen . CÁC TIẾN BỘ SINH HỌC UNG THƯ CÁC TIẾN BỘ SINH HỌC UNG THƯ VÀ LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH VÀ LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH NGUYỄN CHẤN. Telômeraz và sự bất tử của tế bào ung thư Telômeraz và sự bất tử của tế bào ung thư  Sự sinh mạch Sự sinh mạch  Liệu pháp nhắm trúng đích Liệu pháp nhắm trúng