Các tiến bộ sinh học ung thư và liệu pháp nhắm trúng đích
CÁC TIẾN BỘ SINH HỌC UNG THƯ VÀ LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH NGUYỄN CHẤN HÙNG-TRẦN VĂN THIỆPvà VŨ VĂN VŨ Bcv TRẦN VĂN THIỆP MỞ ĐẦU : Các đột phá hiểu biết sinh học ung thư cuối kỹ 20 Oncogen đường dẫn truyền tín hiệu tế bào Gen điều hòa chu trình tế bào Chết tế bào theo lập trình (Apoptosis – Programmed cell death) Telômeraz tế bào ung thư Sự sinh mạch Liệu pháp nhắm trúng đích (Targeted therapy – Molecular targeted therapy) 1.Thụthể ONCOGEN-ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN TÍN HIỆU TẾ BÀO 2.Dẫntruyền tín hiệu 3.Diễn tiến chu trình tế bào Sao chép gen Diễn tiến chu trình tế bào 4.Kiểu hình Tăng sinh/Biệt hóa Tế bào sống/Tế bào chết Sinh mạch Di CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA CÁC YẾU TỐ NGĂN CẢN EGFR Kháng thể Ngoại bào Yếu tố ngăn cản RTK Endosôme Ức chế dẫn truyền tín hiệu Lysosôme CÁC LIỆU PHÁP CHỐNG THỤ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG BIỂU BÌ (EGFR) Các kháng thể đơn dòng Ligan Các yếu tố ngăn cản Tyrosin Kinaz Dẫn truyền tín hiệu CCI 779 Yếu tố ngăn cảnFarnesyl transferase (FT) Cl 1040 Tăng sinh/trưởng thành Tế bào sống/Tế bào chết Di Sinh mạch CƠ CHẾ NGĂN CẢN CÁC ĐƯỜNG DẪN TRUYỀNTÍN HIỆU TẾ BÀO LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH LOẠI THUỐC MỤC TIÊU LOẠI UNG THƯ GHI CHÚ KHÁNG THỂ ĐƠN DÒNG KHÓA CÁC THỤ THỂ (PHẦN NGOÀI TẾ BÀO) UNG THƯ VÚ, THẬN , UNG THƯ ĐẠI TRÀNG, UNG THƯ PHỔI TRASTUZUMAS YẾU TỐ NGĂN CẢN (TYROSIN KINAZ) KHÓA CÁC THỤ THỂ (PHẦN TRONG TẾ BÀO) BỆNH BẠCH CẦU TỦY MẠN, BƯỚU MÔ ĐỆM ỐNG TIÊU HÓA ZD 1839 (IRESSA) OSI.774(TARCEVA) YẾU TỐ NGĂN CẢN(FARNESYL TRANSFERASE) YẾU TỐ NGĂN CẢN MAPK ỨC CHẾ HOẠT HOÁ RAS NHIỀU LOẠI UNG THƯ YẾU TỐ NGĂN CẢN (PI3-K/AKt) Ngăn cản dẫn truyền tín hiệu đường MAPK) Ngăn cản dẫn truyền tín hiệu đường PI3-K/AKt) (HERCEPTIN) IMC – 225 (CEUTUXIMAB) STI.571 (IMATINIBGLEEVEC) Cl.1040 Mitchell ASCO 2002 Ung thư vú, ung thư CCI.779 tế bào thận CDK/Cyclin Gây chết tế bào theo lập trình Điều hòa điểm rà soát chu trình tế bào ANTISEN CYCLIN D1 FLAVOPIRIDOL UCN-10 Tăng sinh Tín hiệu phân bào Tổn thương DNA Ngừng chu trình tế bào gây chế tế bào ĐIỂM RÀ SOÁT G1-S VÀ CƠ CHẾ CHỐNG CDK/CYCLIN Nhắm vào telômeraz để ngăn cản tế bào ung thư Telômer + Nằm đầu nhiễm sắc thể + Có khoảng 15.000 cặp base (DNA : đoạn TTAGGG lặp lặp lại) + Ngắn sau lần phân bào ( #100 cặp base) tế bào bò lão hóa Telômeraz + Làm tăng chiều dài Telômer + Gồm protein có hoạt tính enzyme (Telomerase reverse transcriptase: TERT) khuông RNA (Telomerase RNA: TER) + Xúc tác tổng hợp đoạn TTAGGG (dùng khuông RNA Telômeraz) Tế bào bình thường Telôme ngắn lại LÃO HÓA Duy trì chiều dài Telômer TANKYRASE Sự Chuyển dạng ung thư TẾ BÀO UNG THƯ LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH LOẠI THUỐC MỤC TIÊU LOẠI UNG THƯ GHI CHÚ YẾU TỐ NGĂN CẢN CDK ỨC CHẾ CHU TRÌNH TẾ BÀO NHIỀU LOẠI UNG THƯ FLAVOPIRIDOL (TƯƠNG TỰ P16INK4A) UCN-10 ANTISEN CYCLIND1 Ức chế chu trình tế bào YẾU TỐ NGĂN CẢN hTER Ngăn cản Telômeraz 2’-0Methylated RNA YẾU TỐ NGĂN CẢN hTERT Ngăn cản Telômeraz TANKYRASE Phản ứng thụ thể gây chết ligan Được điều hòa cytokin hormôn Ty thể Tổn thương tế bào Khơi mào Caspases Tổn thương DNA Caspasesthúc đẩy Phân hủy DNA Thoái biến cốt bào Gây chết tế bào Nhân CHẾT TẾ BÀO THEO LẬP TRÌNH VÀ UNG THƯ CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA ANTISEN BCL2 m RNA-Bcl2 Antisen DNA Gắn kết tương ứng Xoắn đôi Antisen mRNA Tổn thương DNA (thí dụ : phóng xạ) Ngừng chu kỳ tế bào Sửa chữa DNA Ngừng chu trình tế bào Tổn thương không hồi phục Bax↑ Bcl2↓ Fas↑ Chết tế bào theo lập trình P53 ĐIỀU HÒA CHU TRÌNH TẾ BÀO Liệu pháp gen thay p53và phối hợp với hóa trò Chết tế bào theo lập trình qua chế p53 Chết Tế bào bình thường Tế bào bướu Virut Virut P53 bình thường Không có tác dụng Khiếm khuyết p53 Sao chép virut Chết CƠ CHẾ GIẾT TẾ BÀO KHIẾM KHUYẾT P53 BẰNG VIRUT ADENO LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH LOẠI THUỐC MỤC TIÊU LOẠI UNG THƯ GHI CHÚ ANTISEN BCL2 HỒI PHỤC APOPTOSIS LYMPHÔM KHÔNG HODGKIN G.3139 : GENTA VIRUT + P53 BIẾN ĐỔI VIRUT ADENO YẾU TỐ KHÁNG SINH MẠCH MÉLANÔM HỒI PHỤC UNG THƯ PHỔI, CHỨC NĂNG GAN, ĐẦU-CỔ, ĐÈ NÉN BƯỚU BUỒNG TRỨNG GIẾT TẾ BÀO KHIẾM KHUYẾT P53 NGĂN CẢN NGUỒN DINH DƯỢNG TẾ BÀO UNG THƯ ĐẦU-CỔ, ỐNG TIÊU HÓA, TỤY TẠNG ONYX 015 ENDOSTATIN ANGIOSTATIN KHÁNG VEGF Giả thuyết cũ Dãn nở mạch máu Giả thuyết Sinh mạch SỰ SINH MẠCH VÀ UNG THƯ Tế bào ung thư VEGF (or bFGF) Thụ thể Các Protein kích thích tăng trưởng tế bào nội mô Bề mặt tế bào nội mô Các protein “tiếp sức” Các gen hoạt hóa nhân tế bào ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN TÍN HIỆU SINH MẠCH CÁC YẾU TỐ HOẠT HÓA SINH MẠCH BASIC FIBROBLAST GROWTH FACTOR (bFGF) VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR (VEGF) Các Protein CÁC YẾU TỐ ĐIỀU HÒA SINH MẠCH CÁC YẾU TỐ KHÁNG SINH MẠCH ANGIOSTATIN ENDOSTATIN THROMBOSPONDIN Các protein Các tiểu phân tử Tế bào ung thư Interferon α Kháng thể kháng VEGF Thụ thể Tế bào nội mô Thalidomide Chất ngoại bào Marimistat AG 3340 COL-3 Neo vastat BMS-275291 Một số thành công liệu pháp nhắm trúng đích LOẠI THUỐC HERCEPTIN TỈ LỆ ĐÁP ỨNG 20 - 30% (TRASTUZUMAS) 60 - 70% (+PACLITAXEL DOXORUBICIN) GLEEVEC 98% đáp ứng hoàn toàn (trung bình 310 (IMATINIB) ngày) 50% đáp ứng phần IRESSA (ZD 1839) CEUTUXIMAB (IMC – 225) LOẠI UNG THƯ UNG THƯ VÚ BỆNH BẠCH CẦU TỦY MẠN (CML) BƯỚUMÔ ĐỆM ỐNG TIÊU HÓA (GIST) ĐÃ HOÀN TẤT PHA UNG THƯ PHỔI III KHÔNG PHẢI TẾ BÀO NHỎ ĐANG TIẾP TỤC PHA UNG THƯ ĐẠI III TRÀNG 21 – 24% KẾT LUẬN Các thành tựu sinh học ung thư từ phòng thí nghiệm tới lâm sàng PHA I Các ứng dụng lâm sàng điển hình : (1998)HERCEPTIN, (2001) GLEEVEC đặc trò ung thư : 2002 toàn giới =15 tỉ đô la PHA II PHA III Chấp nhận sử dụng rộng rãi Đầu tư nghiên cứu phát triển thuốc Các thử thách tương lai liệu pháp nhắm trúng đích Sự lựa chọn thuốc theo chế phân tử Phối hợp điều trò Phát triển thuốc phòng ngừa dựa chế gen