Kết quả điều trị viêm khớp dạng thấp bằng tocilizumab phối hợp methotrexat tại bệnh viện trung ương thái nguyên

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC BÙI THỊ HỢI KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP BẰNG TOCILIZUMAB PHỐI HỢP METHOTREXAT TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: CK 62 72 20 40 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA II Hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS LƢU THỊ BÌNH THÁI NGUYÊN – NĂM 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Nếu sai tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm Thái Nguyên, ngày 30 tháng 11 năm 2020 Tác giả luận văn Bùi Thị Hợi LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn này, em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, phòng Đào tạo phận Sau đại học, Bộ môn Nội, Khoa Điều dưỡng môn Huấn luyện kỹ Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên quan tâm tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cám ơn chân thành đến PGS TS Lưu Thị Bình - Giảng viên cao cấp môn Nội - Trưởng khoa Cơ Xương Khớp BVTW Thái Nguyên, Trưởng khoa Nội - Hồi sức cấp cứu Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Thái nguyên người thầy hết lòng quan tâm, dạy bảo em kiến thức chuyên môn trực tiếp hướng dẫn em suốt trình hoàn thành luận văn Em xin chân thành cảm ơn tập thể bác sỹ, điều dưỡng khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên giúp đỡ tạo điều kiện cho em thu thập số liệu thực đề tài nghiên cứu Em xin bày tỏ lịng biết ơn đến Thầy, Cơ hội đồng chấm luận văn đóng góp cho em nhiều ý kiến q báu q trình hồn thành luận văn Em xin chân thành cảm ơn bạn đồng nghiệp người thân gia đình ln quan tâm, cổ vũ động viên em suốt q trình học tập hồn thành luận văn! Thái Nguyên, tháng11 năm 2020 BS Bùi Thị Hợi DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT BCTT : Bạch cầu trung tính BVTW : Bệnh viện Trung ương CKBS : Cứng khớp buổi sáng VKDT : Viêm khớp dạng thấp ACR : American College of Rheumatology (Hội Thấp Khớp Học Mỹ) CCP : Anti Cyclic Citrullinated Peptide antibodies (Kháng thể kháng CCP) CRP : C-Reactive Protein (Protein phản ứng C) ESR (VSS) : Erythrocyte Sedimentation Rate (Tốc độ máu lắng) DAS : Disease Activity Score (Điểm mức độ hoạt động bệnh) DMARD's : Disease Modifying Antirheumatic Drugs (Thuốc chống thấp khớp làm thay đổi tình trạng bệnh) EULAR : European League Agains Rheumatism (Liên đoàn Chống Thấp Khớp Châu Âu) HAQ : Health Assessment Questionnaire (Bộ câu hỏi đánh giá khả vận động) Hb : Hemoglobin (Huyết sắc tố) IL -6 : Interleukin -6 NSAIDs : Anti-Inflammatory Drugs-none steroid (Thuốc chống viêm không Steroid) MTX : Methotrexat RF : Rheumatoid Factor (Yếu tố dạng thấp) VAS : Visual Analog Scale (Thang điểm đau) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương bệnh Viêm khớp dạng thấp 1.1.1 Dịch tễ học bệnh Viêm khớp dạng thấp 1.1.2 Nguyên nhân chế bệnh sinh 1.1.3 Chẩn đoán xác định bệnh viêm khớp dạng thấp 1.1.4 Chẩn đoán đợt tiến triển 1.1.5 Điều trị viêm khớp dạng thấp 1.2 Interleukin thuốc ức chế Interleukin (IL - 6) 15 1.2.1 Đại cương IL - 15 1.2.2 Vai trò IL - chế bệnh sinh VKDT chế tác dụng thuốc ức chế IL - 6: Actemra 16 1.4 Hiệu quả, tính an tồn liên quan đến điều trị Actemra qua nghiên cứu 23 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 2.1 Đối tượng nghiên cứu 30 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu 30 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 30 2.1.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu 30 2.2 Phương pháp nghiên cứu 30 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu: Phương pháp mô tả 30 2.2.2 Thiết kế nghiên cứu: Thiết kế cắt ngang 30 2.2.3 Cỡ mẫu cách chọn mẫu nghiên cứu 30 2.2.4 Phương pháp thu thập số liệu 31 2.3 Nội dung nghiên cứu 32 2.3.1 Biến số nghiên cứu 32 2.3.2 Các tiêu chuẩn sử dụng để thu thập liệu nghiên cứu 34 2.4 Thuốc điều trị sử dụng nghiên cứu 43 2.5 Xử lý số liệu 44 2.6 Đạo đức nghiên cứu 44 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 46 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 46 3.2 Kết điều trị viêm khớp dạng thấp Actemra phối hợp với Methotrexat 48 3.2.1 Kết điều trị đánh giá qua cải thiện đặc điểm lâm sàng bệnh 48 3.2.2 Kết điều trị đánh giá qua cải thiện xét nghiệm cận lâm sàng 50 3.2.3 Kết điều trị qua cải thiện số đánh giá lui bệnh 51 3.2.4 Các số đánh giá tính an tồn Actemra 53 3.3 Một số yếu tố liên quan đến kết điều trị bệnh 54 CHƢƠNG BÀN LUẬN 60 4.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 60 4.2 Kết điều trị Actemra phối hợp với Methotrexat 65 4.2.1 Kết điều trị đánh giá qua cải thiện đặc điểm lâm sàng bệnh 65 4.2.2 Kết điều trị đánh giá qua cải thiện xét nghiệm cận lâm sàng 70 4.2.3 Kết điều trị qua cải thiện số đánh giá lui bệnh 74 4.2.4 Nhận xét tính an tồn Actemra phối hợp với MTX điều trị VKDT 80 4.3 Một số yếu tố liên quan đến kết điều trị 83 KẾT LUẬN 88 KHUYẾN NGHỊ 90 TÀI LIỆU THAM KHẢO BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU DANH SÁCH BỆNH NHÂN DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT theo EULAR (2010) Bảng 1.2 Đáp ứng theo ACR nghiên cứu I, II, II, IV V 24 Bảng 1.3 So sánh nghiên cứu (I đến V) đáp ứng DAS EULAR tuần thứ [27] 25 Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi, giới đối tượng nghiên cứu 46 Bảng 3.2 Đặc điểm thời gian mắc bệnh 46 Bảng 3.3 Đặc điểm số lâm sàng, cận lâm sàng, mức độ hoạt động bệnh thời điểm T0 47 Bảng 3.4 Kết điều trị đánh giá qua cải thiện thang điểm VAS, HAQ, Ritchie DAS28 thời điểm nghiên cứu 49 Bảng 3.5 Kết điều trị đánh giá qua giảm tốc độ máu lắng (h1), CRP huyết thời điểm nghiên cứu 50 Bảng 3.6 Kết điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin thời điểm nghiên cứu 51 Bảng 3.7 Kết điều trị đánh giá qua giảm liều corticoid 51 Bảng 3.8 Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS28 – VSS trước sau 24 tuần điều trị 52 Bảng 3.9 Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo HAQ trước sau 24 tuần điều trị 53 Bảng 3.10 Xét nghiệm ALT, Creatinin, BCTT sau 24 tuần điều trị 53 Bảng 3.11 Tác dụng khơng mong muốn q trình điều trị 54 Bảng 3.12 Liên quan đặc điểm chung bệnh nhânVKDT với kết điều trị đánh giá theo DAS28 – VSS sau 24 tuần 54 Bảng 3.13 Liên quan đặc điểm chung bệnh nhânVKDT với kết điều trị đánh giá theo HAQ sau 24 tuần 55 Bảng 3.14 Liên quan đặc điểm chung bệnh nhânVKDT với kết điều trị đánh giá theo ACR 20/50 sau 24 tuần 56 Bảng 3.15 Liên quan nồng độ RF antiCCP huyết với kết điều trị đánh giá theo DAS28 – VSS sau 24 tuần điều trị 57 Bảng 3.16 Liên quan nồng độ RF antiCCP huyết với kết điều trị đánh giá theo HAQ sau 24 tuần 58 Bảng 3.17 Liên quan nồng độ RF antiCCP huyết với kết điều trị đánh giá theo ACR20/50 sau 24 tuần 59 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Đặc điểm giai đoạn bệnh theo Stein Broker 47 Biểu đồ 3.2 Kết điều trị đánh giá qua cải thiện thời gian cứng khớp buổi sáng thời điểm nghiên cứu 48 Biểu đồ 3.3 Kết điều trị đánh giá qua cải thiện số khớp đau, sưng thời điểm nghiên cứu 49 Biểu đồ 3.4 Kết điều trị qua giảm nồng độ RF antiCCP huyết sau 24 tuần điều trị 50 Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ lui bệnh theo DAS28 - VSS sau 24 tuần điều trị 51 Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ lui bệnh theo ACR 20 ACR 50 thời điểm sau 24 tuần điều trị 52 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh Viêm khớp dạng thấp Hình 1.2 Hướng dẫn ACR 2012 điều trị viêm khớp dạng thấp xác định 14 Hình 1.3 Lưu đồ chẩn đốn điều trị VKDT Việt Nam 15 Hình 1.4 Tác dụng đa IL – 16 Hình 1.5 Vai trò IL - chế bệnh sinh VKDT 17 Hình 1.6 Cơ chế tác dụng Actemra 18 Hình 1.7 Tác động tồn thân IL6 19 Hình 2.1 Vị trí khớp khảo sát tính số khớp đau, sưng 36 Hình 2.2 Thước đo VAS 37 Hình 2.3 Giao diện địa website tính HAQ online 38 Hình 2.4 Giao diện địa website tính DAS online 41 89 * Về tính an tồn thuốc: Khơng có bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn nặng; Không bệnh nhân phải ngừng điều trị Một số yếu tố liên quan đến kết điều trị: - Nhóm bệnh nhân tuổi ≤ 60 đạt mức độ hoạt động bệnh DAS 28 < 3,2, HAQ 0,05 - Nhóm bệnh nhân có thời gian mắc bệnh ≤ năm đạt mức độ hoạt động bệnh DAS 28 < 3,2, HAQ 0,05 - Nhóm bệnh nhân có bệnh giai đoạn đạt mức độ hoạt động bệnh DAS 28 < 3,2, HAQ 0,05 - Nhóm bệnh nhân có nồng độ antiCCP dương tính đạt mức độ hoạt động bệnh DAS 28 < 3,2, HAQ 0,05 90 KHUYẾN NGHỊ Đây nghiên cứu kết điều trị 37 bệnh nhân Viêm khớp dạng thấp Actemra phối hợp với Methotrexat Mặc dù thời gian nghiên cứu chưa dài số bệnh nhân nghiên cứu chưa lớn xin đưa kiến nghị sau: Điều trị kết hợp Actemra Methotrexat cho kết tốt, giảm rõ rệt triệu chứng lâm sàng, cải thiện rõ rệt kết xét nghiệm số hoạt động bệnh Không gặp tác dụng không mong muốn nặng, khơng có bệnh nhân phải ngừng điều trị Kết điều trị không liên quan đến tuổi, giới, thời gian mắc bệnh, giai đoạn bệnh nồng độ RF, antiCCP Vì lựa chọn rộng rãi điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt Nguyễn Quốc Anh, Ngô Quý Châu (2016), Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh nội khoa, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 609 -613 Bộ Y Tế (2016), Các tiêu chuẩn đánh giá mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp, NXB Y học, Hà Nội, tr 22 -24 Ngô Quý Châu, Nguyễn Lân Việt, Nguyễn Đạt Anh, Phạm Quang Vinh (2012), Bệnh học nội khoa tập 2, NXB Y học, Hà Nội, tr 105-120 Hoàng Dương (2011), Đánh giá kết điều trị viêm khớp cổ tay viêm khớp dạng thấp phương pháp tiêm nội khớp hướng dẫn siêu âm, Luận văn bác sỹ chuyên khoa cấp 2, trường Đại học Y Hà Nội, tr 23-25 Nguyễn Thị Như Hoa (2019), Nghiên cứu sử dụng siêu âm doppler lượng sáu khớp đánh giá mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp, Luận án tiến sỹ y khoa, trường Đại học Y Hà nội, tr8 -9 Đặng Hồng Hoa (2012), “Bước đầu đánh giá hiệu tính an tồn tocilizumab (actemra) điều trị VKDT Bệnh viện E”, Hội thảo Chuyên đề thuốc sinh học điều trị VKDT Hội Thấp khớp học Việt Nam Trần Thị Minh Hoa (2012), “Đánh giá kết điều trị Tocilizumab (Artemra) bệnh nhânviêm khớp dạng thấp” Tạp chí nghiên cứu Y học, 80 (3), tr 22-26 Nguyễn Thị Thanh Huyền (2012), Nghiên cứu áp dụng tiêu chuẩn EULAR/ACR 2010 chẩn đoán VKDT, Luận văn thạc sỹ y học, Đại học y Hà nội, tr 10-12 Nguyễn Thị Hiền (2001), Nghiên cứu mơ hình bệnh tật khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai 10 năm (1991-2001), Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 10 Học viện Quân Y (2006), Điều trị học nội khoa toàn tập NXB Quân đội nhân dân, tr 263-278 11 Nguyễn Mai Hồng (2012), “Bước đầu đánh giá hiệu tính an tồn tocilizumab (actemra) điều trị VKDT Bệnh viện Bạch Mai” Hội thảo Chuyên đề thuốc sinh học điều trị VKDT Hội Thấp khớp học Việt Nam 12 Lê Thị Huệ, Ngơ Thế Hồng Nguyễn Đức Cơng (2013), “Khảo sát mơ hình bệnh tật khoa nội xương khớp bệnh viện thống năm 2012-2013”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, Phụ Số (17), tr 263-269 13 Đỗ Thị Thu Hương (2013), “Đánh giá kết tính an tồn etanercept phối hợp với methotrexat điều trị viêm khớp dạng thấp”, Tạp chí Y học thực hành, số 856, tr 1-4 14 Hà Hoàng Kiệm (2014), Tiến chẩn đoán điều trị viêm khớp dạng thấp http://hahoangkiem.com/benh-xuong-khop/tien-bo-moitrong-chan-doan-va-dieu-tri-viem-khop-dang-thap ngày đăng 18/04/2014 15 Nguyễn Thị Ngọc Lan (2014), “Vai trò interleukin chế bệnh sinh bệnh viêm khớp dạng thấp hiệu thuốc ức chế interleukin -tocilzumab điều trị bệnh”, Tạp chí Nội khoa Việt Nam, Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX, tr 21-25 16 Ngô Tiến Nhuận (2019), Kết điều trị bệnh nhânviêm khớp dạng thấp Infliximab kết hợp methotrexate Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, Luận văn thạc sỹ y học, Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, tr 56 -76 17 Lê Ngọc Quý (2013), Nghiên cứu đặc điểm siêu âm Doppler lượng khớp cổ tay bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, Luân văn thạc sỹ y học, Trường Đại học Y Hà Nội, tr 10-11 18 Bùi Việt Quý (2009), Đánh giá hiệu liệu pháp corticoid đường tĩnh mạch điều trị đợt tiến triển bệnh VKDT, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ chuyên khoa cấp 2, Trường Đại học Y Hà Nội, tr 8-9 19 Đoàn Thị Phương Thảo, Hoàng Hà Phương (2016), “Hướng dẫn kê đơn an tồn cho thuốc có nguy cao methotrexat: nguy tử vong tiềm tàng liều” Bản tin cảnh giác dược, số 2, tr 1-3 20 Nguyễn Huy Thông, Đoàn Việt Cường, Nguyễn Minh Núi, Nguyễn Ngọc Châu; Nguyễn Thị Phi Nga (2015), "Bước đầu đánh giá kết điều trị viêm khớp dạng thấp Tocilizumab bệnh nhânđáp ứng không đầy đủ với Methotrexat bệnh viện Quân y 103" Tạp chí Y - Dược học Quân sự, số tr 69-74 21 Phan Văn Thuấn (2014), Đánh giá biến đổi lâm sàng, cận lâm sàng 12 tuần điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp phác đồ phối hợp Tocilizumab (Actemra) với Methotrexat Luận văn thạc sỹ y học, Học viện Quân Y, Tr 23-28 22 Vũ Thị Thanh Thủy (2012), Chẩn đoán điều trị bệnh xương khớp thường gặp, NXB Y học, Hà Nội, tr 88 - 110 23 Nguyễn Công Trình (2015), Nghiên cứu hình ảnh siêu âm doppler lượng khớp cổ tay bệnh nhânviêm khớp dạng thấp Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên Luận văn bác sỹ nội trú, Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên tr 2-10 24 Nguyễn Hoàng Thanh Vân (2016), "Cập nhật chẩn đoán điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp", Tạp chí Y Dược học, Trường Đại học Y Dược Huế, số 11, tr 135-139 25 Phạm Thượng Vũ (2013), Bước đầu đánh giá hiệu tính an toàn Tocilizumab (Actemra) phối hợp với Methotrexat điều trị viêm khớp dàng thấp Luận văn thạc sỹ y học, Trường ĐHY HN, tr 33-35 Tài liệu tiếng Anh 26 Aarat M Patel , Larry W Moreland (2010), "Interleukin-6 inhibition for treatment of rheumatoid arthritis: a review of tocilizumab therapy" Drug Des Devel The 2010 Oct 1;4, p 263-78 27 Administration, U.S.F.a.D, “Actemra mediation guide 2013”; Available from: fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM197463.pdf 28 Alex Diamantopoulos, A Finckh, T Huizinga, D K Sungher, L Sawye et al (2010), "Tocilizumab in the Treatment of Rheumatoid Arthritis: A Cost-Effectiveness Analysis in the UK", PharmacoEconomics (2014) 32, p 775–787 29 Anjali Shetty, Rebekah Hanson, Peter Korsten, Munir Shawagfeh, Shiva Arami1 et al (2014), "Tocilizumab in the treatment of rheumatoid arthritis and beyond Drug Design", Development and Therapy 2014, (8) 349–364 30 Avouac J, Gossec L, Dougados M (2006), 'Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review", Annals of the Rheumatic Diseases; (65), p 845-851 31 Han Joo Baek , Mie Jin Lim , Won Park , Sung Hwan Park , Seung-Cheol Shim et al (2018), "Efficacy and safety of tocilizumab in Korean patients with active rheumatoid arthritis" Korean J Intern Med, 32 Buckley C D (1997), "Science, Medicine, and the future: Treatment of rheumatoid arthritis" BMJ 1997; 315, p 236-238 33 B F Leeb et al (2004), “The DAS28 in rheumatoid arthritis and fibromyalgia patients”, Rheumatology 2004, vol 43, p.1504-1507 34 Bredemeier, M., F.K de Oliveira, and C.M Rocha,(2013), "Low- versus high-dose rituximab for rheumatoid arthritis: A systematic review and metaanalysis" Arthritis Care Res (Hoboken) 35 Calculator, D.V.D (2013), “DAS28-Disease Activity Score Calculator for Rheumatoid Arthritis”, Available from: http://www.4s- dawn.com/DAS28/DAS28.html 36 Daniel E Furst, Kenneth Saag, M Roy Fleischmann, Yvonne Sherrer, Joel A Block et al (2002), "Efficacy of tacrolimus in rheumatoid arthritis patients who have been treated unsuccessfully with methotrexate: a six-month, double-blind, randomized, dose-ranging study", Arthritis Rheum 2002; 46, p 2020 37 Dayer, J.M and E Choy,(2010), "Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor", Rheumatology (Oxford), 49(1), p 15-24 38 Emery P, E Keystone, H P Tony, A Cantagrel, R van Vollenhoven et al.(2008), "IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial", Ann Rheum Dis, 67(11), p 1516-23 39 Fausto Salaffi, Marina Carotti , Alessandro Ciapetti1 , Stefania Gasparini , Emilio Filippucci et al (2011), "Relationship between time-integrated disease activity estimated by DAS28-CRP and radiographic progression of anatomical damage in patients with early rheumatoid arthritis" BMC Musculoskeletal Disorders 2011, (12), p 120 40 FDA News Release (2010), "FDA Approves New Drug for Rheumatoid Arthritis" For Immediate Release: Jan 11, 2010,Media Inquiries: Karen Riley, 301-796-4674, karen.riley@fda.hhs.gov,Consumer Inquiries: 888-INFO-FDA 41 Frederick Wolfe and Kaleb Michaud (2007), "Biologic Treatment of Rheumatoid Arthritis and the Risk of Malignancy Analyses From a Large US Observational Study" ARTHRITIS & RHEUMATISM, Vol 56, No 9, September 2007, p 2886–2895 42 Janet E Pope, Boulos Haraoui, J Carter Thorne, Andrew Vieira, Melanie Poulin-Costello et al (2013), "The Canadian Methotrexate and Etanercept Outcome Study: a randomised trial of discontinuing versus continuing methotrexate after months of etanercept and methotrexate therapy in rheumatoid arthritis" Ann Rheum Dis-2013, p 203-684 43 Jasvinder A Singh, Daniel E Furst, Aseem Bharat, Jeffrey R Curtis, Arthur F Kavanaugh et al (2012), "2012 Update of the 2008 American College of Rheumatology Recommendations for the Use of Disease-Modifying Antirheumatic Drugs and Biologic Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis", Arthritis Care & Research, Vol 64, No 5, May 2012, p 625–639 44 Jean Y Park and Michael H Pillinger (2007), "Interleukin-6 in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis", Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases, 2007; 65 (Suppl.1), p.410 45 Jelena Vojinovic and Nemanja Damjanov (2011), "HDAC Inhibition in Rheumatoid Arthritis and Juvenile Idiopathic Arthritis", MOLMED 17 (5 - 6), p.397-403 46 Jeroen P Jansen, Felicity Buckley, Fred Dejonckheere and Sarika Ogale (2014), "Comparative efficacy of biologics as monotherapy and in combination with methotrexate on patient reported outcomes (PROs) in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to conventional DMARDs – a systematic review and network meta-analysis", Health and Quality of Life Outcomes 2014 47 Johannes W J Bijlsma , Paco M J Welsing , Thasia G Woodworth , Leonie M Middelink , Attila Pethö-Schramm et al (2016), "Early rheumatoid arthritis treated with tocilizumab, methotrexate, or their combination (UAct-Early): a multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, strategy trial" Lancet Jul 88(10042), p 309-310 48 Jonathan C.W Edwards, Leszek Szczepa´nski, Jacek Szechi´nski, Anna Filipowicz-Sosnowska, Paul Emery et al (2002), "Efficacy of B-celltargeted therapy with rituximad in patients with rheumatoid arthritis", Research in complimentary and Classical Natural Medicine 2002; 9(4), p 216-220 49 Joel M Kremer, Ricardo Blanco, Marek Brzosko, Ruben Burgos-Vargas, Anne-Marie Halland et al.(2011), "Tocilizumab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to methotrexate: results from the double-blind treatment phase of a randomized placebo-controlled trial of tocilizumab safety and prevention of structural joint damage at one year" Arthritis Rheum, 63(3), p 609-21 50 Jones G, A Sebba, J Gu, M B Lowenstein, A Calvo et al.(2010), "Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study" Ann Rheum Dis, 69(1), p 88-96 51 Jones Graeme, Erica Darian-Smith, Michael Kwok, Tania Winzenberg (2012), "Effect of biologic therapy on radiological progression in rheumatoid arthritis: what does it add to methotrexate?", Biologics: Targets and Therapy 2012: 6, p 155–161 52 Josef S Smolen, Andre Beaulieu, Andrea Rubbert-Roth, Cesar RamosRemus, Josef Rovensky et al (2008), "Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis: a double-blind, placebo-controlled, randomised trial", Lancet 2008; 371, p 987–97 53 Mark C Genovese, James D McKay, Evgeny L Nasonov, Eduardo F Mysler, Nilzio A da Silva, et al.(2008), "Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study" Arthritis Rheum 58(10), p 2968-80 54 Maroun Khoury, Virginie Escriou, Gabriel Courties, Anne Galy, Roseline Yao et al (2008), "Efficient Suppression of Murine Arthritis by Combined Anticytokine Small Interfering RNA Lipoplexe" ARTHRITIS & RHEUMATISM, Vol 58, No 8, August 2008, p 2356–2367 55 Maxime Dougados, Karsten Kissel, Tom Sheeran, Paul P Tak, Philip G Conaghan et al (2013), "Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders: 24-week symptomatic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis (ACT-RAY)" Ann Rheum Dis 2013;72, p 43–50 56 Norihiro Nishimoto and Nobuhiro Takagi (2010), "Assessment of the validity of the 28-joint disease activity score using erythrocyte sedimentation rate (DAS28-ESR) as a disease activity index of rheumatoid arthritis in the efficacy evaluation of 24-week treatment with tocilizumab: subanalysis of the SATORI study" Mod Rheumatol (2010) 20, p 539–547 57 Patrick Garnero, Elizabeth Thompson, Thasia Woodworth and Josef S Smolen (2010), "Rapid and Sustained Improvement in Bone and Cartilage Turnover Markers With the Anti–Interleukin-6 Receptor Inhibitor Tocilizumab Plus Methotrexate in Rheumatoid Arthritis Patients With an Inadequate Response to Methotrexate", Arthritis & Rheumatism, Vol 62, No 1, January 2010, p 33–43 58 Simpson R.J, Hammacher A, Smith D K et al (2014), "Interleukin-6: structurefunction relationships", Protein Sci, 6(5), p 929-55 59 Qun Shi , Yan Zhao, Chun-de Bao, Xing-Fu Li, Feng Huang at el (2013), " The efficacy and safety of tocilizumab combined with disease- modifying anti-rheumatoid drugs in the treatment of active rheumatoid arthritis: a multi-center, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial", Honghua Nei Ke Za ZhiApr;52(4), p 323-9 60 Vicki Oldfield , Sohita Dhillon, Greg L Ploske (2009), "Tocilizumab: a review of its use in the management of rheumatoid arthritis", Drugs 2009;69(5), P 609-32 61 Yasuhiko Hirabayashi, Tomonori Ishii for the Michinoku Tocilizumab Study Group (2013), "The DAS28-ESR cutoff value necessary to achieve remission under the new Boolean-based remission criteria in patients receiving tocilizumab" Clin Rheumatol (2013) 32, p 123– 127 62 Yusuf Yazici , Jeffrey R Curtis, Akgun Ince, Herbert Baraf, Raymond L Malamet et al (2012), "Efficacy of tocilizumab in patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis and a previous inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the ROSE study", Rheumatol 2011 Oct 18;7(12), p 683 63 Yuji Yoshida, Toshio Tanaka (2014), "Interleukin and Rheumatoid Arthritis", Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International, Volume 2014, Article ID 698313, p.12 BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Số phiếu NC: SBA: ……… Mã BỆNH NHÂN Hành (HC) 1.1 Họ tên: …………………………………… Năm sinh: … …………………………… … 1.3 Giới: Nam [ ] Nữ [ ] 1.4 Nghề nghiệp ………………………………………… 1.5 Ngày vào: lần 1: / / 20 lần 3: / / 20 lần 2: / / 20 lần 4: / / 20 1.6 Chẩn đoán …………………………………………… 1.7 Khoa điều trị: .…………………………… 1.8 Địa liên lạc: ……………………………………… 1.9 Điện thoại: Cố định: ……… …… Di động: ……………… Tiền sử (TS): 2.1 Các bệnh mắc: ………………………………………… 2.2 Gia đình có người mắc bệnh VKDT ……………………… Lâm sàng (LS) 3.1.Thời gian mắc bệnh 3.2 Giai đoạn bệnh (Steinbroker) (1) Giai đoạn [ ] (2) Giai đoạn [ ] (3) Giai đoạn [ ] (4) Giai đoạn [ ] 3.3 Các thuốc điều trị trước nghiên cứu Corticoid T0 T1 T2 Liều lượng 3.4 Vị trí khớp sưng 3.5 Biến dạng khớp: Có [ ] khơng [ ] T3 3.6a Chiều cao cm 3.6b Cân nặng kg Các số lâm sàng - xét nghiệm (CS) TT 4.1 Các số Lần Lần Lần Lần (T0) (T1) (T2) (T3) Số khớp sưng (1  28 khớp) 4.2 Số khớp đau (1  28 khớp) 4.3 Máu lắng h1 (mm) 4.4 DAS28- Máu lắng 4.5 Cứng Khớp BS (phút) 4.6 VAS (Điểm) 4.7 GPT (u/l/370) 4.8 RF (U/I) 4.9 Anti-CCP (U/I) 4.10 CRP (mg/dl) 4.11 Huyết sắc tố (g/l) 4.12 Creatinin (mcmol/l) 4.13 Thang điểm HAQ-DI 4.14 Điểm Ritchie (RIT) 4.15 Bạch cầu trung tính ` 5.Tác dụng khơng mong muốn (TDP) Các số Lần Lần Lần Lần (T0) (T1) (T2) (T3) 7.1 Tại chỗ 7.2 Nhiễm khuẩn 7.3 Đau đầu 7.4 Chóng mặt 7.5 Nơn 7.6 Ỉa chảy 7.7 Dị ứng 7.8 Khác Ngày tháng năm Ngƣời lấy số liệu Bùi Thị Hợi DANH SÁCH BỆNH NHÂN