Nghiên cứu và chuyển hóa 2 (3 metylfuroxan 4 yl) 4,5 đimetoxiphenylamin từ eugenol trong tinh dầu hương nhu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO UBND TỈNH THANH HOÁ TRƢỜNG ĐẠI HỌC HỒNG ĐỨC LÊ THỊ LÝ NGHIÊN CỨU VÀ CHUYỂN HÓA 2-(3-METYLFUROXAN-4-YL)4,5-ĐIMETOXIPHENYLAMIN TỪ EUGENOL TRONG TINH DẦU HƢƠNG NHU LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC THANH HÓA, NĂM 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO UBND TỈNH THANH HOÁ TRƢỜNG ĐẠI HỌC HỒNG ĐỨC LÊ THỊ LÝ NGHIÊN CỨU VÀ CHUYỂN HÓA 2-(3-METYLFUROXAN-4-YL)4,5-ĐIMETOXIPHENYLAMIN TỪ EUGENOL TRONG TINH DẦU HƢƠNG NHU LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa học hữu Mã số: 84.40.114 Giáo viên hƣớng dẫn: TS Trịnh Thị Huấn THANH HOÁ, NĂM 2019 Danh sách Hội đồng chấm luận văn Thạc sĩ khoa học theo Quyết định số 1366 ngày 29 tháng 08 năm 2019 Hiệu trưởng Trường Đại học Hồng Đức: Học hàm, học vị, Họ tên Cơ quan Công tác Chức danh Hội đồng GS.TS Nguyễn Hữu Đĩnh Trƣờng ĐHSP Hà Nội PGS TS Đỗ Quang Huy Trƣờng ĐHKHTN- Chủ tịch Phản biện ĐHQGHN PGS TS Ngô Xuân Lƣơng Trƣờng Đại học Hồng Đức Phản biện TS Đinh Ngọc Thức Trƣờng Đại học Hồng Đức Ủy viên TS Hoàng Thị Hƣơng Thủy Trƣờng Đại học Hồng Đức Thƣ ký Xác nhận Ngƣời hƣớng dẫn Học viên chỉnh sửa theo ý kiến Hội đồng Ngày 10 tháng 10 năm 2019 (Ký ghi rõ họ tên ) TS Trịnh Thị Huấn i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn không trùng lặp với khóa luận, luận văn, luận án cơng trình nghiên cứu cơng bố Ngƣời cam đoan Lê Thị Lý ii LỜI CẢM ƠN Luận văn đƣợc hồn thành Phịng thí nghiệm nghiên cứu dành cho sau đạu học Bộ mơn Hóa học – Khoa Khoa học Tự Nhiên – Trƣờng ĐH Hồng Đức Với lịng biết ơn sâu sắc, tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến tiến sĩ Trịnh Thị Huấn tận tâm, nhiệt tính hƣớng dẫn, động viên tạo điều kiện tốt để tơi hồn thành đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn NCS Lê Thị Hoa, thầy cô giáo, bạn sinh viên K10 mơn Hố học động viên, giúp đỡ có ý kiến đóng góp quý báu nhƣ tạo điều kiện sở vật chất thuận lợi cho tơi hồn thành luận văn Tôi vô biết ơn động viên, giúp đỡ gia đính, đồng nghiệp, bạn bè suốt q trình học tập hồn thành luận văn Tơi xin trân trọng cảm ơn! Thanh Hóa, 30 tháng 09 năm 2019 Học viên Lê Thị Lý iii MỤC LỤC MỞ ĐẦU Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 Dị vòng furoxan quinolin tổng hợp từ dẫn xuất eugenol tinh dầu hƣơng nhu 1.1.1 Eugenol metyleugenol 1.1.2 Dị vòng furoxan quinolin tổng hợp từ metyleugenol 1.2 Tình hình tổng hợp, chuyển hóa ứng dụng dị vịng furoxan năm gần 1.2.1 Tình hình tổng hợp, chuyển hóa dị vịng furoxan năm gần 1.2.2 Các phản ứng chuyển hóa nhóm vịng furoxan 1.2.2 Ứng dụng dị vòng furoxan năm gần 12 1.3 Tình hình tổng hợp chuyển hóa dị vịng qunolin năm gần 13 1.3.1 Phƣơng pháp tổng hợp theo hƣớng phân tích liên kết kiểu A 14 1.3.2 Phƣơng pháp tổng hợp theo hƣớng phân tích liên kết kiểu B 16 Chƣơng 2: THỰC NGHIỆM 21 2.1 Sơ đồ tổng hợp 21 2.2 Dụng cụ, hóa chất 21 2.2.1 Dụng cụ 21 2.2.2 Hóa chất 21 2.3 Tổng hợp chất đầu chất chìa khóa 22 2.3.1 Metyleugenol (A1) 22 2.3.2 Isometyleugenol (A2) 22 2.3.3 Tổng hợp 3-metyl-4-(3,4-đimetoxyphenyl)furoxan (A3) 23 2.3.4 Tổng hợp 3-metyl-4-(2-nitro-4,5-đimetoxyphenyl)furoxan (A4) 23 2.3.5 Tổng hợp 3-metyl-4-(2-amino-4,5-đimetoxiphenyl)furoxan (A5) 24 2.3.6 Tổng hợp 8-(4-metylfuroxan-N-oxit-3-yl)-2-metyl-5,6-đimetoxiquinolin (QD) 24 iv 2.3.7 Tổng hợp 8-(4-metylfuroxan-N-oxit-3-yl)-5,6-đimetoxiquinolin-2cacbanđehit (QCHO) 25 2.3.8 Tổng hợpaxit 8-(4-metylfuroxan-N-oxit-3-yl)-5,6-đimetoxiquinolin-2cacboxylic (QCOOH) 25 2.4 Tổng hợp chất chứa dị vòng furoxan quinolin 26 2.4.1 Tổng hợp metyl 8-(4-metylfuroxan-N-oxit-3-yl)-5,6-đimetoxiquinolin-2cacboxylat 26 2.4.2 Tổng hợp etyl 8-(4-metylfuroxan-N-oxit-3-yl)-5,6-đimetoxiquinolin-2cacboxylat 26 2.4.3 Tổng hợp butyl 8-(4-metylfuroxan-N-oxit-3-yl)-5,6-đimetoxiquinolin-2cacboxylat 27 2.4.4 Tổng hợp isoamyl 8-(4-metylfuroxan-N-oxit-3-yl)-5,6-đimetoxiquinolin-2cacboxylat 27 2.5 Nghiên cứu cấu trúc tính chất 28 2.5.1 Nhiệt độ nóng chảy 28 2.5.2 Phổ hồng ngoại 28 2.5.3 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 28 2.5.4 Phổ khối lƣợng 28 2.5.5 Hoạt tính kháng vi sinh vật 28 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 29 3.1 Các phản ứng tổng hợp 29 3.1.1 Phản ứng tạo vòng furoxan(A4) 29 3.1.2 Tổng hợp 3-metyl-4-(4,5-đimetoxi-2-nitrophenyl)furoxan 31 3.2 Phân tích phổ chất 37 3.2.1 Phổ hồng ngoại 37 3.2.2 Phổ cộng hƣởng từ proton axit este 39 3.2.3 Phổ cộng hƣởng từ cacbon 13 axit este 42 3.2.4 Phổ khối lƣợng este 43 3.3 Hoạt tính sinh học chất 44 v KẾT LUẬN 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO 46 vi DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DMF: Đimetylfomamit Dm: dung môi DMSO: Đimetylsunfoxit IR: Phổ hồng ngoại UV: Phổ tử ngoại MS: Phổ khối (ESI MS: Electro spay Ionization) NMR: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân H NMR: Phổ cộng hƣởng từ proton 13 C NMR: Phổ cộng hƣởng từ cacbon 13 1D NMR: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân chiều 2D NMR: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân hai chiều HSQC: Heteronuclear Single Quantum Correlation HMBC: Heteronuclear Multiple Bond Coherence NOESY: Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy Y MIC (Minimun Inhibitory concentration): Nồng độ ức chế tối thiểu chất có hoạt tình Giá trị CS (Cell survival): khả sống sót tế bào nồng độ chất thử tình theo % so với chất đối chứng 10 IC50 (half maximal inhibitory concentration): Nửa nồng độ ức chế tối đa 11 SC (Scavenging capacity, %): Khả bẫy gốc tự vii DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 3.1 Kết tổng hợp este sau: 37 Bảng 3.2 Một số vân phổ hồng ngoại este 38 Bảng 3.3 Tín hiệu 1H NMR hợp chất L1 – L4 ; δ ,ppm ; J, Hz 41 50 from the cyclocondensation of isatoic anhydride with ethyl acetoacetate: preparation of ethyl 4-hydroxy-2-methylquinoline-3carboxylate and derivatives, Beilstein J Org Chem 14 (2018) 2529– 2536 36 Jutta Ludwig-Müller (2007), “Indole-3-butyric acid synthesis in ecotypes and mutants of Arabidopsis thaliana under different growth conditions”, J Plant Phys., 164 (1), pp 47-59 37 Khanna N., Bhatia J (2003), “Action of Ocimum sanctum (Tulsi) in mice: possible mechanism involved”, J Ethnopharmacology, 88(2– 3), pp 293–296 38 L.A Dutra, L de Almeida, T.G Passalacqua, J.S Reis, F.A.E Torres, I Martinez, R.F Rosangela Gonỗalves Peccinini, Chung Man Chin, Konstantin Chegaev, Stefano Guglielmo, J.L dos S Marcia A S Graminha, Leishmanicidal Activities of Novel Synthetic Furoxan and Benzofuroxan Derivatives, Antimicrob Agents Chemother 58 (2014) 4837–4847 39 L.V.M Nguyen Huu Dinh, Trinh Thi Huan, Duong Ngoc Toan, Peter Mangwala Kimpende, Isolation, structure, and properties of quinoneaci tautomer of a phenol-nitro compound related to eugenoxyacetic acid, J Mol Struct 980 (2010) 137–142 41 M.A.M Mazin A S Abdelwahid, Tilal Elsaman, Malik S Mohamed, Sara A Latif, Moawia M Mukhtar, Synthesis, Characterization, and Antileishmanial Activity of Certain Quinoline4-carboxylic Acids, J Chem 2019, Arti (2019) 40 and M.A.M Mazin A S Abdelwahid, Tilal Elsaman, Malik S Mohamed, Sara A Latif, Moawia M Mukhtar, Synthesis, Characterization, and Antileishmanial Activity of Certain Quinoline- 51 4-carboxylic Acids, J Chem 2019, Arti (2019) 41 and L.V.M Nguyen Huu Dinh, LeVan Co, Nguyen Manh Tuan, Le Thi Hong Hai, New route to novel polysubstituted quinolines starting with eugenol, the main constituent of Ocimum sanctum L oil, J Heter Chem 85 (2012) 627–637 42 Mariana Boiani, Hugo Cerecetto, Mercedes González, Mariela Risso, Claudio Olea-Azar, Oscar E Piro, Eduardo E Castellano, Adela López de Ceráin, Olga Ezpeleta, Antonio Monge-Vega (2001), 1,2,5Oxadiazole N-oxide derivatives as potential anti-cancer agents: synthesis and biological evaluation Part IV,Eur J Med Chem., 36(10), pp 771-782 43 Mukherji S P (1987), “Ocimum – a cheap source of Eugenol”, Science Reporter, p 599 44 Nguyen Huu Dinh, Ngo Thi Ly, Pham Van Hoan (2006), “Some Imines and Azo Compounds Containing Furoxan Ring Synthesized from Methylisoeugenol”, J Heter Chem., Vol 43, pp 1657-1663 45 Nguyen Huu Dinh, LeVan Co, Nguyen Manh Tuan, Le Thi Hong Hai, New route to novel polysubstituted quinolines starting with eugenol, the main constituent of Ocimum sanctum L oil, J Heter Chem 85 (2012) 627–637 46 Nguyen Huu Dinh, Trinh Thi Huan, Hoang Thi Tuyet Lan, Sang-Bae Han (2013) “Hidrazones and 1,3-thiazolidin-4-ones incorporating furoxan moiety synthesized from eugenol the main constituent of Ocimum sanctum L.oil”, Heterocycles, Vol 87, No 11, pp 2319-2332 47 Nguyen Huu Đinh, Trinh Thi Huan, Hoang Thi Tuyet Lan (2013), “Synthesis, structure and properties of several ketohydrazones incoporating furoxan ring”, Journal ofHanoi National University of 52 Education (of Vietnam in English), Vol 58 (9) pp 3-8 48 Nguyen Huu Đinh, Trinh Thi Huan, Duong Quoc Hoan, Nguyen Hien, Nguyen Phuong Linh (2015), “Synthesis of some new hydrazones containing furoxan ring from eugenol.” Journal of Chemistry (VietNam Journal of chemistry)Vol 53(2e1) pp 60-75 49 Nishijima H., Uchida R., Kimiko K., Kawakami N., Ohkuba T., Kitamura K (1999), “Mechanisms mediating the vasorelaxing action of eugenol, pungent oil, on rabbit arterial tissues”, Jpn J Pharmacology, 79(3), pp 327–334 50 Ocimum sanctum (1992) The Indian home remedy In: Current Medical Scene, March-April (Edited and published by S Rajeshwari, Cipla Ltd., Bombay) 51 Onishi Takashi, Koiso Hiroaki, Tomiya Toshitomo, Ishii Toshihiro (1993), “Antioxidant”, Japanese Patent JP3695767 52 Peter Ghosh, Bela Ternai and Michael Whitehouse (1981), “Benzofurazans and benzofuroxans: Biochemical and pharmacological properties”, Med Research Reviews, pp 159–187 53 Philippe Cotelle, Hervé Vezin (2001), Reaction of caffeic acid derivatives with acidic nitrite, Tetrahedron Letters, 42 (19), pp 33033305 54 R.F George, E.M Samir, M.N Abdelhamed, H.A Abdel-Aziz, S.E.S Abbas, Synthesis and anti-proliferative activity of some new quinoline based 4,5-dihydropyrazoles and their thiazole hybrids as EGFR inhibitors, Bioorg Chem 83 (2019) 186–197 doi:10.1016/j.bioorg.2018.10.038 55 Vladímir V Kouznetsov, Leonor Y.Vargas Méndez and Carlos M Meléndez Gómez (2005), Recent Progress in the Synthesis of Quinolines, Curent Oganic Chemistry, pp 141-161 53 56 Y Fang, R Wang, M He, H Huang, Q Wang, Z Yang, Y Li, S Yang, Y Jin, Nitric oxide-donating derivatives of hederacolchiside A1: Synthesis and biological evaluation in vitro and in vivo as potential anticancer agents, Bioorg Med Chem Lett (2017) 98–101 P1 PHỤ LỤC Hợp chất QCOOH O 12a CH3 12 N O N 1110 6a OCH 5a OCH3 N COOH 100 98 96 94 92 90 2851.4 88 2957.5 %T 86 493.32 84 1344.5 1698.6 82 672.4 938 1441 1612 1473.2 1058.7 1254 889.72 559.73 1163.4 80 831.36 1139.2 601.98 716.67 766.98 78 76 74 72 70 4000 3500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 cm-1 Name N6-HOA-DHHD Description 001 Hình Phổ IR hợp chất QCOOH Hình Phổ 1H NMR hợp chất QCOOH 750 500 400 P2 Hình Phổ giãn 1H NMR hợp chất QCOOH Hợp chất L1 O 12a CH3 6a OCH3 5a OCH3 12 N O N 1110 N H3COOC 100 100 98 96 413.30cm-1 3095.63 94 1963.08cm-1 3454.79cm-1 512.45cm-1 599.22 493.19cm-1 2995.15 1516.01cm-1 92 675.31 %T 720.85 90 2848.30cm-1 1379.44cm-1 2955.81cm-1 88 1323.84cm -1 832.88 1368.58cm -1 86 882.16 1059.71 1445.20cm-1 84 1107.77 1742.87cm-1 82 80 79 4000 917.04 648.95 1289.56 1147.09 984.52 1024.76 765.40 1195.15 1614.70cm-1 3500 3000 2500 2000 1473.51cm-1 1500 cm-1 Hình Phổ IR hợp chất L1 1254.18 1000 500 400 P3 Hình Phổ 1H NMR hợp chất L1 Hình Phổ giãn 1H NMR hợp chất L1 P4 Hình Phổ giãn 1H NMR hợp chất L1 Hình Phổ 13C NMR hợp chất L1 Hợp chất L2 P5 O 12a CH3 6a OCH 12 N O N 1110 5a OCH3 N COOCH2CH3 100 98 96 3095.63 3466.99 946.12 2988.84cm -1 1195.15 2846.60 2960.19 94 1344.68cm-1 2916.50 842.37cm-1 1445.52cm-1 92 %T 888.84cm-1 1592.72 762.00cm-1 970.36cm-1 1367.58cm-1 90 1057.20cm-1 1743.02cm-1 88 1615.42cm-1 1025.70cm-1 86 1476.42cm-1 1104.56cm-1 1287.48cm-1 1154.83cm-1 84 1255.88cm-1 82 4000 3500 3000 2500 2000 1500 cm-1 Hình Phổ IR hợp chất L2 Hình 10 Phổ 1H NMR hợp chất L2 1000 500 400 P6 Hình 11 Phổ giãn 1H NMR hợp chất L2 Hình 12 Phổ giãn 1H NMR hợp chất L2 P7 Hình 13 Phổ 13C NMR hợp chất L2 Hình 14 Phổ giãn 13 C NMR hợp chất L2 P8 Hình 15 Phổ giãn 13 C NMR hợp chất L2 Hình 16 Phổ giãn 13 C NMR hợp chất L2 P9 Hợp chất L4 O 12a CH3 12 N O N 1110 6a OCH 5a OCH3 N COOCH2CH2CH(CH3)2 100 100 98 515.93 96 3095.63 94 721.17 3449.51 601.80 2846.60 3008.25 92 675.10 1024.85 %T 2872.82 90 970.40 2955.83 1736.93 88 1058.36 842.65 1194.49 86 1590.32 1282.46 1368.32 84 760.97 1343.19 82 80 79 4000 888.72 1445.81 1140.04 1615.45 3500 3000 2500 2000 1475.13 1255.23 1500 cm-1 Hình 17 Phổ IR hợp chất L4 Hình 18 Phổ 1H NMR hợp chất L4 1000 500 400 P10 Hình 18 Phổ giãn 1H NMR hợp chất L4 Hình 18 Phổ giãn 1H NMR hợp chất L4 P11 Hình 19 Phổ 13C NMR hợp chất L4 Hình 20 Phổ giãn 13C NMR hợp chất L4