Bg ly thuyet duoc ly 2 phan 1 854

TRƯỜNG ĐẠI HỌC VÕ TRƯỜNG TOẢN KHOA DƯỢC  BÀI GIẢNG MÔN HỌC LÝ THUYẾT DƯỢC LÝ Hậu Giang – Năm 2017 BÀI -1- THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ HƠ HẤP MỤC TIÊU HỌC TẬP Trình bày nhóm thuốc tác động hệ hơ hấp So sánh chế tác dụng thuốc long đờm, thuốc điều trị ho, thuốc điều trị hen, thuốc tác động hệ hơ hấp Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn, định chống định số thuốc thông dụng A THUỐC ĐIỀU TRỊ HEN Đại cương Hen phế quản hội chứng viêm mạn tính đường hơ hấp, có gia tăng tính phản ứng phế quản với tác nhân gây kích thích, gây nên tình trạng co thắt, phù nề, tăng xuất tiết phế quản, làm tắc nghẽn đường thở Hen phế quản dị ứng (bụi, phấn hoa, lông vũ, thực phẩm) không dịứng (nhiễm khuẩn, rối loạn nội tiết, gắng sức, dùng thuốc chống viê m không steroid) người hen dị ứng, tiếp xúc với dị nguyên, nhiều chất trung gian hóa học giải phóng từ dưỡng bào (tế bào mastocyt), gây nhiều tác dụng phế quản nơi khác thể Nếu phát dị nguyên gây bệnh, điều trị phương pháp giảm mẫn cảm đặc hiệu Điều trị không đặc hiệu bệnh hen, theo chế bệnh sinh, có hai nhóm thuốc dùng: - Các thuốc làm giãn phế quản: thuốc cường β2 adrenergic, thuốc huỷ phó giao cảm, theophylin - Các thuốc chống viêm: corticoid, cromolyn natri - Thuốc kháng leucotrien (montelukast, zafirlukast) làm giảm tác dụng co thắt phế quản gây viêm LTD4 Thuốc làm giãn phế quản 2.1 Thuốc cường β2 adrenergic 2.1.1 Cơ chế tác dụng -2- Cơ trơn đường hơ hấp có nhiều receptor β2, bị kích thích gây giãn trơn khí phế quản làm tăng AMPc tế bào Khi dùng dạng khí dung, thuốc cường β2 ức chế giải phóng histamin leucotrien khỏi dưỡng bào phổi, làm tăng chức phận hệ thống lông mao, giảm tính thấm mao mạch phổi ức chế phospholipase A2, tăng khả chống viêm corticoid khí dung 2.1.2 Phân loại Các thuốc cường β2 adrenergic chia làm loại: Loại có tác dụng ngắn (short acting agonist: SABA): salbutamol, terbutalin, fenoterol chủ yếu dùng để cắt hen; Dùng dạng hít, tác dụng sau - phút, kéo dài 3- Loại có tác dụng dài (long acting β2 agonist: LABA): salmeterol, formoterol gắn vào recepxor β2 mạnh salbutamol, tác dụng kéo dài khoảng 12 giờ, dùng phối hợp với corticoid để dự phịng dài hạn kiểm sốt hen 2.1.3 Tác dụng không mong muốn thận trọng Tác dụng không mong muốn thường gặp: đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, run nhẹ (đặc biệt đầu ngón tay) Hiếm gặp: nhức đầu, ngủ, giãn mạch ngoại biên, loạn nhịp tim, hạ kali máu, tăng glucose acid béo tự máu, phản ứng mẫn Dùng đường khí dung gây co thắt phế quản Dùng nhiều lần có tượng quen thuốc nhanh số lượng recepxor õ2 phế quản giảm dần (cơ chế điều hịa giảm), bệnh nhân có xu hướng phải tăng liều Thận trọng: cường tuyến giáp, bệnh tim mạch, tăng huyết áp, loạn nhịp tim, đái tháo đường, điều trị MAOI 2.1.4 Các thuốc thông dụng: 2.1.4.1 Salbutamol - Chỉ định: hen, tắc nghẽn đường hô hấp hồi phục được, chống đẻ non - Liều dùng: + Cơn hen cấp: hít định liều lần 100 - 200 µg (1- xịt), tối đa 3- lần/ ngày Hoặc: tiêm bắp tiêm da lần 500 g, nhắc lại sau cần + Cơn hen cấp nghiêm trọng: dung dịch khí dung 2,5 - mg, tối đa lần/ ngày tiêm tĩnh mạch chậm 250 µg, dùng nhắc lại cần -3- + Đề phòng hen gắng sức: hít 100 - 200 µg (1- xịt) truớc vận động 1530 phút, uống 2- mg trước vận động + Dùng đường khí dung, nồng độ thuốc máu 1/10 - 1/50 so với liều uống 2.1.4.2 Terbutalin Chỉ định: giống salbutamol Liều dùng: hen cấp: hít 250- 500 µg (1- lần xịt), tối đa 3- lần/ ngày, tiêm da, tiêm bắp tĩnh mạch chậm 250 - 500 µg, tối đa lần/ ngày Bambuterol tiền thuốc terbutalin, ngày uống lần 10 - 20 mg trước ngủ 2.1.4.3 Salmeterol - Chỉ định: điều trị dự phòng dài hạn bệnh hen, tắc nghẽn đường hô hấp phục hồi (kể hen ban đêm phòng co thắt phế quản gắng sức) người phải điều trị thuốc giãn phế quản thường xuyên, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính - Liều dùng: + Bệnh hen: lần hít 50 - 100 µg (2- xịt), lần/ ngày + Trẻ em tuổi: lần hít 50 µg (2 xịt), lần/ ngày + Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính: lần hít 50 µg (2 xịt), lần/ ngày 2.2 Thuốc huỷ phó giao cảm Ipratropium bromid (Atrovent) dẫn xuất amin bậc 4, dùng đường hít Khi khí dung, khoảng 1% thuốc hấp thu, 90% bị nuốt vào đường tiêu hóa, khơng hấp thu, thải theo phân nên gây tác dụng khơng mong muốn tồn thân Tác dụng giãn phế quản ipratropium người bệnh hen thường chậm không mạnh thuốc cường õ2 tác dụng ngắn (SABA), nên thường phối hợp sử dụng thuốc SABA khơng đủ mạnh c ó tác dụng phụ nặng Phối hợp ipratropium với SABA làm giãn phế quản mạnh hơn, cho phép giảm liều SABA nên hạn chế tác dụng phụ SABA Khí dung ipratropium có tác dụng tối đa sau 30 - 60 phút, thời gian tác dụng kéo dài 3- Ipratropium có tác dụng tốt điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính - Thận trọng: tăng nhãn áp, phì đại tuyến tiền liệt tắc nghẽn dòng chảy từ bàng quang, có thai cho bú -4- - Tác dụng không mong muốn: khô miệng, buồn nôn, táo bón, đau đầu - Liều dùng: hít định liều: lần 20 - 40 µg (1- xịt), 3-4 lần/ ngày Berodual (ipratropium bromid + fenoterol): lần xịt có 20 µg ipratropium 50 µg Fenoterol Liều thơng thường 1- xịt/ lần, ngày lần Oxitropium có tác dụng tương tự ipratropium 2.3 Theophylin dẫn xuất Theophylin base xanthin (cùng với cafein theobromin) có nhiều chè, cà phê, ca cao 2.3.1 Cơ chế tác dụng tác dụng dược lý Do ức chế phosphodiesterase- enzym giáng hóa AMPv, theophylin làm tăng AMPv tế bào nên tác dụng tương tự thuốc cường adrenergic - Trên hô hấp: làm giãn phế quản, đồng thời kích thích trung tâm hơ hấp hành não, làm tăng biên độ tần số hô hấp - Trên tim mạch: làm tăng biên độ, tần số lưu lượng tim, tăng sử dụng oxy tim tăng lưu lượng mạch vành - Trên thần kinh trung ương: tác dụng kích thích thần kinh trung ương cafein, làm dễ dàng cho hoạt động vỏ não, gây ngủ tác dụng lên hệ thống lưới kích thích - Làm giãn trơn đường mật niệu quản - Tác dụng lợi niệu theobromin Theophylin chuyển hóa qua gan Nồng độ huyết tương, thời gian bán thải theophylin thay đổi đáng kể số tình trạng sinh lý bệnh lý (tăng suy tim, xơ gan, nhiễm virus, người cao tuổi) tương tá c thuốc, giới hạn an toàn liều điều trị liều độc theophylin hẹp Tác dụng giãn phế quản theophylin không mạnh thuốc kích thích β2, nguy xuất tác dụng khơng mong muốn cao, theophylin không lựa chọn cắt hen Hiện nay, theophylin uống giải phóng nhanh dùng điều trị hen, chủ yếu dùng theophylin giải phóng chậm, trì đủ nồng độ thuốc máu 12 để điều trị dự phịng kiểm sốt hen đêm Trong hen nặng, theophylin dùng phối hợp với thuốc cường β2 corticoid để làm tăng tác dụng giãn phế -5- quản, lại làm tăng tác dụng khơng mong muốn thuốc cường β2 (hạ kali máu) Theophylin dùng đường tiêm aminophylin, hỗn hợp theophylin ethylendiamin, tan nước gấp 20 lần so với theophylin đơn độc Trong điều trị hen nặng, tiêm tĩnh mạch aminophylin chậm (ít 20 phút) 2.3.2 Chống định thận trọng Chống định: mẫn với thuốc, loét dày - tá tràng tiến triển, rối loạn chuyển hóa porphyrin, động kinh khơng kiểm sốt Thận trọng: bệnh tim, tăng huyết áp, cường giáp, tiền sử loét dày- tá tràng, suy gan, động kinh, có thai cho bú, người cao tuổi, bị sốt, dùng thuốc ức chế enzym chuyển hóa thuốc gan 2.3.3 Tác dụng khơng mong muốn Thường gặp nhịp tim nhanh, tình trạng kích thích, bồn chồn, buồn nơn, nơn Ít gặp: kích ứng đường tiêu hóa, đau đầu, chóng mặt, ngủ, run, co giật, loạn nhịp tim, hạ huyết áp, phản ứng dị ứng 2.3.4 Liều dùng Viên theophylin giải phóng chậm (Theostat, Nuelin SA): lần uống 200 - 400 mg, cách 12 uống lần - Hen ban đêm: uống lần vào buổi tối với liều tổng liều dùng ngày - Aminophylin: uống lần 100- 300 mg, ngày 3- lần, sau bữa ăn Tiêm tĩnh mạch chậm 20 phút liều mg/ kg 2.4 Thuốc chống viêm 2.4.1 Glucocorticoid (GC) Glucocorticoid có hiệu tốt điều trị hen, thuốc có tác dụng chống viêm, làm giảm phù nề, giảm tiết dịch nhầy vào lòng phế quản làm giảm phản ứng dị ứng Glucocorticoid phục hồi đáp ứng recepxor β2 với thuốc cường β2 adrenergic (xin xem thêm “Hormon vỏ thượng thận”) - Dùng dạng hít có tác dụng tốt, để điều trị dự phòng hen người bệnh phải dùng thuốc cường β2 nhiều lần/ tuần, gây tác dụng khơng mong muốn tồn thân Bắt buộc phải dùng thuốc đặn để đạt lợi ích tối đa làm giảm nguy tăng nặng hen -6- Tác dụng không mong muốn chỗ thường gặp dùng GC hít nhiễm nấm Candida miệng họng, khản tiếng ho Dùng liều cao kéo dài gây ức chế thượng thận, giảm mật độ khoáng xương, tăng nhãn áp Các GC dùng đường hít: beclometason dipropionat, budesonid fluticason propionat (ba thuốc có tác dụng tương đương nhau), ciclesonid, mometason furoat * Beclometason dipropionat (Becotide): khí dung định liều lần 100 - 400 µg, lần/ ngày, sau điều chỉnh theo đáp ứng người bệnh * Budesonid (Pulmicort): hít lần 200 µg, lần/ ngày Chế phẩm phối hợp: Symbicort chứa formoterol budesonid với hàm lượng formoterol/ budesonid lần xịt 4,5 µg/ 80 µg; 4,5µg/ 160 µg; 9µg/ 320µg Người lớn trẻ em 12 tuổi: lần - xịt, ngày lần Điều trị trì: lần xịt/ ngày * Fluticason propionat: hít định liều lần 100 - 250 µg, lần/ ngày Trẻ em - 16 tuổi: lần 50 - 100 µg, lần/ ngày Chế phẩm phối hợp: Seretide chứa salmeterol fluticason propionat với hàm lượng salmeterol / fluticason propionat lần xịt 25 µg/ 50 µg; 25 µg/ 125 µg; 25µg/ 250 µg Người lớn trẻ em 12 tuổi: lần xịt, ngày lần Dùng chế phẩm có hàm lượng thuốc phù hợp với mức độ nặng bệnh hen * Ciclesonid: người lớn xịt ngày lần 160 µg * Mometason furoat: người lớn hít 200 - 400 µg vào buổi tối chia làm lần ngày - Dùng toàn thân: điều trị hen cấp nặng để kiểm soát hen mạn tính nặng Hen nặng cấp tính: người lớn uống prednisolon 40 - 50 mg/ ngày, ngày (trẻ em 1- mg/ kg/ ngày, ngày), sau điều chỉnh liều theo đáp ứng người bệnh, tiêm tĩnh mạch hydrocortison 400 mg/ ngày, chia làm lần - Hen mạn tính nặng không đáp ứng đầy đủ với thuốc chống hen khác, hít GC liều cao phối hợp với uống GC ngày lần vào buổi sáng Tìm liều thấp đủ kiểm soát triệu chứng 2.4.2 Cromolyn natri -7- - Tác dụng: ức chế dưỡng bào phổi giải phóng chất trung gian hóa học đáp ứng với kích thích tương tác kháng nguyên - kháng thể IgE Ức chế tác dụng hoạt hóa pepxid hóa hướng động bạch cầu trung tính, ưa acid đơn nhân Cromolyn natri có tác dụng phịng cơn, ngăn ngừa đáp ứng hen với kích thích dị ứng khơng dị ứng, dùng điều trị dài hạn sớm hen, khơng có tác dụng điều trị hen cấp Trẻ em đáp ứng với thuốc tốt người lớn Nhìn chung tác dụng dự phịng hen cromolyn natri hiệu so với GC đường hít - Cromolyn natri dùng theo đường hít, hấp thu nên gây độc tính tồn thân - Tác dụng không mong muốn: ho, co thắt nhẹ phế quản, nhức đầu, buồn ngủ, rối loạn tiêu hóa, phản ứng mẫn - Liều dùng: hít lần 10 mg (2 xịt, ngày lần cách nhau) Phòng hen gắng sức, khí lạnh, tác nhân mơi trường: hít 10 mg (2 xịt) trước tiếp xúc với yếu tố gây 2.4.3 Thuốc kháng leucotrien Thuốc kháng leucotrien ngăn cản tác dụng cysteinyl leucotrien đường hơ hấp Chúng có tác dụng dùng riêng phối hợp với GC hít (tác dụng hiệp đồng cộng) - Chỉ định: điều trị dự phòng hen Phối hợp với thuốc cường β2 GC đường hít để điều trị hen mạn tính nặng - Tác dụng khơng mong muốn: rối loạn tiêu hóa, khơ miệng, khát, đau đầu, chóng mặt, rối loạn giấc ngủ, đau khớp, đau cơ, phù, phản ứng nhạy cảm Có thể gặp hội chứng Churg- Strauss (có tiền sử hen, thường viêm mũi, viêm xoang, viêm mạch tăng bạch cầu ưa eosin) - Các thuốc: Montelukast Người lớn: nhai uống 10 mg trước ngủ Trẻ em tháng - tuổi: mg/ ngày, 6- 14 tuổi: mg/ ngày Thận trọng dùng người mang thai cho bú Zafirlukast Uống lần 20 mg, ngày lần -8- Không dùng cho trẻ em 12 tuổi, suy gan, cho bú Thận trọng dùng người cao tuổi, người mang thai, suy then B THUỐC ĐIỀU TRỊ HO, LONG ĐÀM ĐẠI CƯƠNG Ho phản xạ phức tạp có tính chất bảo vệ nhằm loại trừ chất nhầy, chất kích thích khỏi đường hơ hấp Phản xạ ho: Các chất lạ kích thích Receptor ho/biểu mơ ( quản, khí quản, phế quản, ống tai, màng phổi) hành tủy hoành, bụng) phát sinh xung lực truyền vào trung tâm ho truyền đến quan thực ( nắp quản, dây quản, phối hợp hoạt động gây ho TÁC NHÂN KÍCH THÍCH HÍT SÂU THANH MÔN SỤN KHÉP LẠI CO THẮT CƠ TĂNG ÁP SUẤT TRONG LỊNG NGỰC THANH MƠN MỞ TỐNG KHƠNG KHÍ RA THẢI TRỪ NIÊM DỊCH VÀ CÁC CHẤT Phân loại ho:  Ho kích thích hay sưng viêm đường hơ hấp Loại khơng có tính bảo vệ, gây khó chịu mệt mỏi cho bệnh nhân, cần phải ức chế thuốc trị ho  Ho để tống đàm làm đường hô hấp Loại phản xạ có tính bảo vệ khơng nên sử dụng thuốc ho để ức chế -9- Vì vậy, khơng nên dùng thuốc ho cách bừa bãi, cần phải biết nguyên nhân gây ho để có cách xử trí thích hợp cho trường hợp Nguyên nhân ho: Cơn ho cấp tính  Nhiễm khuẩn  Hen phế quản  Hít vật lạ  Hồi lưu dày- thực quản  Phù phổi Cơn ho mãn tính  Chảy nước mũi vào hầu  Hen phế quản  Viêm phế quản mãn  Hồi lưu dày- thực quản  Ưng thư biểu mô phế quản  Ho thuốc CÁC NHÓM THUỐC TRỊ HO, LONG ĐÀM 2.1 THUỐC TRỊ HO Ho chế tự vệ sinh lý quan trọng để tống dị vật phần đường hơ hấp gây tắc đường thở Ho triệu chứng số rối loạn thể (hen, trào ngược dày - thực quản… ), mà điều trị bệnh giảm ho, nhiều cần điều trị triệu chứng Chỉ dùng thuốc giảm ho trường hợp ho khơng có đờm (ho cảm cúm, ho kích ứng, dị ứng), ho nhiều làm người bệnh mệt mỏi, ngủ Không dùng thuốc làm giảm ho trường hợp ho có đờm (trong bệnh viêm phế quản mạn, giãn phế quản… ) ho coi chế bảo vệ có lợi, làm đường thở Các thuốc giảm ho chia làm loại: 2.1 Thuốc giảm ho ngoại biên Làm giảm nhạy cảm receptor gây phản xạ ho đường hơ hấp - Thuốc làm dịu ho có tác dụng bảo vệ, bao phủ receptor cảm giác họng, hầu: glycerol, mật ong, siro đường mía - 10 - Liều lượng - Người lớn: mg/ kg/ ngày, không dùng 60 mg/ ngày Cần giảm liều người cao tuổi người bị bệnh nặng (có thể giảm tới 50%) Đợt điều trị - ngày - Trẻ em: 1mg/ kg/ ngày, không dùng ngày.Thuốc nên dùng qua đường tiêm bắp sâu, khơng tiêm tĩnh mạch dễ gây độc cho tim, khơng dùng đường uống kích ứng gây nơn Các đợt điều trị phải cách tuần Trong điều trị lỵ amíp, dùng thêm tetracyclin để giảm nguy bội nhiễm Khi điều trị áp xe gan amíp phải uống thêm cloroquin đồng thời sau Sau điều trị tất bệnh nhân nên uống thêm diloxanid để loại trừ amip sống sót kết tràng, đề phịng tái phát 1.1.3 Metronidazol (Elyzol, Flagyl, Klion, Trichazol) Là dẫn xuất - nitromidazol, có phổ hoạt tính rộng, tan nước, khơng ion hóa pH sinh lý, khuếch tán nhanh qua màng sinh học 1.1.3.1.Tác dụng Metronidazol có hiệu cao điều trị nhiễm amíp ngồi ruột (áp xe gan, amíp não, phổi- lách) amíp thành ruột Thuốc có tác dụng diệt amíp thể hoạt động ảnh hưởng đến thể kén Thuốc dùng để điều trị trichomonas đường niệu - sinh dục, bệnh Giardia lamblia vi khuẩn kỵ khí bắt buộc Cơ chế tác dụng: vi khuẩn kỵ khí động vật nguyên sinh (đơn bào), nhóm - nitro thuốc bị khử thành chất trung gian độc với tế bào Các chất liên kết với cấu trúc xoắn phân tử DNA, làm vỡ sợi DNA cuối làm tế bào chết Q trình khử nhóm -nitro thuốc có tham gia ”tích cực” ferredoxin protein xúc tác có nhiều vi khuẩn đơn bào nhạy cảm với thuốc Một số nghiên cứu cho thấy, chủng kháng metronidazol có chứa ferredoxin 1.1.3.2.Dược động học Metronidazol hấp thu nhanh hoàn toàn qua ống tiêu hóa Sau uống -3 giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa máu (6 - 40 µg/ mL) Metronidazol gắn vào protein huyết tương (10- 20%) tích phân phối lớn (Vd ≈ 0,6- 0,8 lít/ kg) nên thuốc khuếch tán tốt vào mơ dịch thể, có nồng độ cao tro ng nước bọt, dịch não tuỷ, sữa mẹ… - 45 - Thời gian bán thải 7,5 Trên 90% liều uống thải trừ qua thận 24 giờ, chủ yếu chất chuyển hóa hydroxy (30 - 40%) dạng acid (10 - 22%) 10% metronidazol thải nguyên vẹn qua nước tiểu, 14% qua phân 1.1.3.3.Tác dụng khơng mong muốn Phản ứng có hại thường phụ thuộc vào liều dùng Với liều điều trị đơn bào, tác dụng không mong muốn thuốc thường nhẹ, có phục hồi gặp - 5% bệnh nhân điều trị Hay gặp rối loạn đường tiêu hóa: buồn nơn, chán ăn, khơ miệng, lưỡi có vị kim loại, đau vùng thượng vị triệu chứng hệ thần kinh trung ương: đau đầu, chóng mặt, buồn ngủ Có thể gặp tiêu chảy, viêm miệng, phồng rộp da, phát ban, ngứa, dị cảm Khi dùng liều cao, kéo dài, thuốc gây động kinh, rối loạn tâm thần, viêm đa dây thần kinh ngoại biên, viêm tụy Nước tiểu có màu nâu xẫm chất chuyển hóa thuốc 1.1.3.4 Áp dụng điều trị Chỉ định - Lỵ amíp cấp ruột - Áp xe gan amíp, amíp mô - Nhiễm trichomonas vaginalis: cần điều trị cho vợ chồng - Bệnh Giardia Lamblia - Nhiễm khuẩn kỵ khí: viêm màng tim, nhiễm khuẩn tồn thân, áp xe não, viêm màng não có mủ, viêm loét lợi cấp, viêm quanh thân răng… Chống định Khơng nên dùng Metronidazol cho phụ nữ có thai (đặc biệt tháng đầu), phụ nữ cho bú, người có tiền sử mẫn với thuốc Cần thận trọng dùng thuốc bệnh nhân có tiền sử rối loạn thể tạng máu, bệnh hệ thống thần kinh trung ương Phải giảm liều người bị suy gan nặng Liều lượng Metronidazol uống dạng viên nén (250 mg, 500 mg) dung dịch treo metronidazol benzoat Trường hợp bệnh nhân không uống được, truyền tĩnh mạch(dung dịch mg/ mL), tốc độ truyền mL/ phút - 46 - - Điều trị lỵ amíp cấp: dùng đơn độc tốt nên phối hợp với iodoquinol với diloxanid furoat Liều thường dùng cho người lớn 750 mg, ngày uống lần 5- 10 ngày, uống sau bữa ăn - Áp xe gan amíp: người lớn uống 500 - 750 mg/ lần, ngày lần - 10 ngày.Đối với trẻ em liều thường dùng 30 - 40 mg/ kg/ 24 giờ, chia làm lần, uống liền – 10 ngày - Bệnh Giardia: + Người lớn: uống 250 mg, ngày lần, - ngày uống lần 2g/ ngày, ngày + Trẻ em: uống 15 mg/ kg/ ngày, chia làm lần, 5- 10 ngày Tinidazol (Fasigyne): viên nén 500 mg Là dẫn xuất imidazol (C 8H13N3O4) Tác dụng chế tác dụng tương tự metronidazol, khác dược động học: hấp thu nhanh hoàn toàn qua đường tiêu hóa, nồng độ tối đa máu đạt sau 2giờ, t/2 = 12- 14 giờ, gắn vào protein huyết tương 8-12%, thấm vào mô, thải trừ chủ yếu qua thận, phần nhỏ qua phân (tỷ lệ 5: 1) Liều lượng: liều 2g Hoặc điều trị nhiễm khuẩn kỵ khí dùng ngày đầu 2g; ngày sau 1g (hoặc 500 mg х lần) 5- ngày 1.1.3.5.Tương tác thuốc Metronidazol làm tăng tác dụng chống đơng máu thuốc kháng vitamin K, gây chảy máu dùng đồng thời metronidazol với warfarin Phenobarbital thuốc gây cảm ứng microsom gan làm tăng chuyển hóa metronidazol nên metronidazol thải trừ nhanh Metronidazol có tác dụng kiểu disulfiram (cai rượu) vậy, không nên uống rượu thời gian dùng thuốc để tránh tác dụng độc thần kinh: đau đầu, buồn nơn, nơn, chóng mặt, rối loạn tâm thần, lú lẫn… 1.2 Thuốc diệt amíp lịng ruột (diệt amíp tiếp xúc) Thuốc tập trung lòng ruột có tác dụng với thể minuta (sống hoại sinh lòng ruột) bào nang (thể kén) 1.2.1 Diloxanid (Furamid) Diloxanid Furoat dẫn xuất dicloroacetamid có tác dụng chủ yếu với amíp lịng ruột 1.2.1.1.Tác dụng - 47 - Thuốc có tác dụng diệt trực tiếp amíp lòng ruột nên dùng để điều trị bệnh amíp ruột Diloxanid có hiệu lực cao bào nang amíp Khơng có tác dụng amíp tổ chức Cơ chế tác dụng thuốc chưa sáng tỏ Diloxanid có cấu trúc gần giống cloramphenicol (đều dẫn xuất dicloro acetamid) nên thuốc ức chế tổng hợp protein vi sinh vật 1.2.1.2.Dược động học Những nghiên cứu động vật cho thấy diloxanid hấp thu chậm nên nồng độ thuốc ruột cao Tại ruột thuốc (Diloxanid furoat) bị thuỷ phân thành diloxanid acid furoic Lượng thuốc hấp thu thải trừ 50% qua thận dạng glucuronid Dưới 10% liều dùng thải trừ qua phân 1.2.1.3.Tác dụng không mong muốn Thuốc dung nạp tốt dùng liều cao Diloxanid gây phản ứng có hại nghiêm trọng.Hay gặp rối loạn đường tiêu hóa: chướng bụng (87%), chán ăn (3%), nơn (6%), tiêu chảy (2%), co cứng bụng (2%) Ít gặp triệu chứng hệ thần kinh trung ương: nhức đầu, ngủ lịm, chóng mặt, hoa mắt, dị cảm… 1.2.1.4.Áp dụng điều trị Chỉ định Diloxanid lựa chọn để điều trị amíp thể bào nang (khơng có triệu chứng lâm sàng vùng khơng có dịch bệnh lưu hành) Thuốc cịn phối hợp với metronidazol để diệt amíp thể hoạt động lòng ruột Chống định Khơng nên dùng thuốc cho phụ nữ có thai (3 tháng đầu) trẻ em tuổi Liều lượng Diloxanid dùng theo đường uống - Điều trị cho nguời bệnh mang kén amíp khơng triệu chứng: + Người lớn: lần uống 500 mg, ngày uống lần 10 ngày Nếu cần, điều trị ko dài đến 20 ngày + Trẻ em: 20 mg/ kg/ ngày, chia làm lần, uống liền 10 ngày - Điều trị lỵ amíp cấp: cần điều trị metronidazol trước, sau diloxanid furoat liều 1.2.2 Iodoquinol (Yodoxin, Moebequin) - 48 - 1.2.2.1.Tác dụng Iodoquinol (diiodohydroxyquin) dẫn xuất halogen hydroxyquinolein có tác dụng diệt amíp lịng ruột khơng ảnh hưởng đến amíp thành ruột tổ chức Cơ chế tác dụng thuốc chưa rõ ràng 1.2.2.2.Dược động học Thuốc hấp thu qua đường tiêu hóa (90% thuốc khơng hấp thu) Phần thuốc vào vịng tuần hồn có thời gian bán thải khoảng 11 - 14 thải trừ qua nước tiểu dạng glucuronid 1.2.2.3.Tác dụng không mong muốn Khi dùng liều cao kéo dài, iodoquinol gây phản ứng có hại hệ thần kinh trung ương Thuốc dễ gây phản ứng có hại trẻ em người lớn Với liều điều trị, iodoquinol gây số tác dụng khơng mong muốn nhẹ thống qua như: buồn nơn, nơn, tiêu chảy (thường hết sau vài ngày), chán ăn, viêm dày, khó chịu vùng bụng, đau đầu, ban đỏ, ngứa… 1.2.2.4.Áp dụng điều trị Chỉ định Phối hợp để điều trị trường hợp nhiễm amíp ruột (thể nhẹ trung bình) Chống đinh Khơng nên dùng thuốc cho người có bệnh tuyến giáp, dị ứng với iod, phụ nữ có thai, trẻ em tuổi Liều lượng Uống 650 mg/ lần, ngày lần, 10 - 20 ngày Nên uống thuốc sau bữa ăn THUỐC DIỆT TRICHOMONAS Trichomonas ký sinh người có loại: Trichomonas hominis (Trichomonas intestinalis), Trichomonas bucalis (Trichomonas tenax), Trichomonas vaginalis Trichomonas vaginalis ký sinh chủ yếu âm đạo, nước tiết âm đạo, nếp nhăn da phân sinh dục người Khi ký sinh âm đạo, Trichomonas chuyển pH từ acid sang base, nên tạo điều kiện cho vi khuẩn âm đạo sinh sản, gây viêm âm đạo cấp mạn tính Thuốc diệt T.vaginalis gồm có dẫn xuất - nitroimidazol metronidazol (Flagyl), tinidazol (Fasigyn), ornidazol (Tibéral, Secnidazol, Flagentyl), nimorazol… Trong điều trị bệnh Trichomonas cần đảm bảo nguyên tắc sau: - 49 - - Vệ sinh phận sinh dục thường xuyên cần thiết tăng cường vệ sinh giảm mức độ viêm nhiễm phận sinh dục - Điều trị cho vợ chồng (vì bệnh lây truyền từ vợ sang chồng ngược lại) - Trong thời gian điều trị không giao hợp để bệnh khỏi truyền từ vợ sang chồng ngược lại - Phải phối hợp diệt Trichomonas với diệt vi khuẩn nấm men (Candida albicans) thuốc khơng diệt trực khuẩn (là vật chủ bình thường cần âm đạo), không tác động với candida albicans Vì vậy, nên dùng kèm acid boric điều trị Trichomonas để chống phát triển nấm men phối hợp với kháng sinh diệt vi khuẩn Liều lượng: uống liều g dùng ngày, ngày lần, lần 250 mg - 50 - BÀI THUỐC KHÁNG UNG THƯ MỤC TIÊU BÀI GIẢNG Trình bày nhóm thuốc tác động khối u Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn, định chống định số thuốc thông dụng BỆNH UNG THƯ * Sự nhân lên tế bào: Là hoạt động sinh học bù số lượng tế bào hết tuổi (Lượng tế bào sinh thêm = A; Lượng = B) Trẻ lớn: A > B; có điều khiển Trưởng thành: A  B Tuổi gìa: A < B Luật chung: Cơ chế điều hòa đảm bảo lượng tế bào sinh không vượt nhu cầu cần bù đắp Chu kỳ nhân đôi tế bào: Nhân đôi Nghỉ (Pha M) (Pha Go) Hoạt tính gián phân (Pha G1 –G2) -Phase Go :Tế bào tạm nghỉ sau nhân đôi.Thời gian dài/ngắn khác kiểu tế bào (mơ) -Phase G1 :Tế bào hoạt tính chuẩn bị phân chia > Phase S (synthes):Hoạt hóa tổng hợp DNA, chuẩn bị gián phân > Phase G2: Tiền gián phân, hoạt động: Ngừng tổng hợp DNA;tăng thể tích tế bào > Phase M (Mitosis): Gián phân (nhân đơi tế bào) Tóm tắt: Chu kỳ nhân đôi tế bào chia giai đoạn: -Giai đoạn tạm nghỉ (sau nhân đôi) = Go - 51 - - Giai đoạn hoạt động: tổng phase G1+ S + G2+ M - Phân số tăng trưởng F = G1+ S + G2+ M / Go+ G1+ S + G2+ M Đối với khối u: F = 0,2-0,7 F tăng khối u tổ chức cần tăng trưởng - Thời gian nhân đôi (Tx2): Khoảng thời gian lần gián phân Tx2 khác với loại tế bào khối u, ví dụ: u bạch cầu tuần; ung thư vú tháng; u tủy xương 6-12 tháng * U ác tính:Khơng kiểm sốt nhân đơi tế bào: A >>> B - Nguyên nhân: Mất yếu tố điều hòa tự nhiên * Đặc điểm khối u ác tính: -Hình thành phát triển khơng kiểm sốt -Tế bào rời khối u, theo đường bạch huyết tới khu trú nhân lên quan khác, tạo khối u (di căn) Cơ quan đón nhận di thường xuyên gan, phổi, não.Ví dụ: Ung thư thai di lên phổi > não * Các phương pháp điều trị ung thư: -Cắt bỏ, chiếu xạ diệt tế bào khối u -Hóa trị liệu + tăng cường miễn dịch * Thường phối hợp: -Hóa trị liệu sau phẫu thuật chiếu xạ -Phẫu thuật > chiếu xạ > hóa trị liệu Hóa trị liệu chủ đạo: Khi khơng phẫu thuật hay chiếu xạ THUỐC CHỐNG UNG THƯ: (Hóa trị liệu) -Thuốc khơng đặc hiệu phase : Tác dụng tất phase -Thuốc đặc hiệu phase: Tác dụng  phase; ví dụ: Phong bế tổng hợp DNA: Thuốc đặc hiệu phase S.Phong bế gián phân: Thuốc đặc hiệu phase M * Phân loại: Thuốc chống phân bào gồm loại: Các hợp chất X-ethylamin (X = Cl, Br) chống phân bào Tên chất Công thức UT định Bạch cầu, tủy xương, Chlorambucil buồng trứng, tinh hoàn, thai - 52 - Melphalan Xem Như chlorabucil Mechlorethamine Độc tính cao dùng Cyclophosphamide Máu, phơi, tủy xương, tinh hồn, buồng trứng Ifosfamide Tổ chức mềm,tinh hoàn Pipobroman Bạch cầu,tủy xương cấp Uracil mustard Bạch cầu cấp,mạn * Cơ chế t/d: Alkyl hóa, phong bế sinh tổng hợp DNA Hợp chất nitroso chống phân bào Tên chất Công thức UT định Carmustine Xem Não, tủy xương, bạch cầu Tủy xương, bạch cầu, Lomustine da, thận * Cơ chế t/d: Nitroso hóa DNA, RNA Thuốc phong bế chuyển hóa chống phân bào tên chất Cơng thức UT định Bạch cầu cấp, mạn Mercaptopurin - 53 - Bạch cầu cấp, mạn Thioguanin Methotrexate Kiểu acid folic Nhau thai, màng đệm Fluorouracil Tương tự pirimidin Dạ dày, vú, gan, tụy Azacitidine Kiểu nucleosid Bạch cầu cấp Cladribine Bạch cầu Cytarabine Bạch cầu cấp Floxuridine Dạ dày,gan Gencitabine Tuyến tụy Pentostatin Bạch cầu cấp Fludarabine phosphat Kiểu nucleotid Bạch cầu lympho * Cơ chế t/d: Cấu trúc tương tự nucleosid, nucleotid, acid folic Phong bế cạnh tranh/sinh tổng hợp DNA, RNA Hợp chất platin (Pt) chống phân bào Tên chất Ung thư định cisplatin Tinh hoàn,buồng trứng carboplatin Buồng trứng oxaliplatin Tinh hoàn, buồng trứng Cơ chế tác dụng:Tương tự kiểu alkyl hóa, phong bế DNA Các kháng sinh chống phân bào Tên chất Nguồn gốc Alanosine Streptomyces alanosinicus Bạch cầu cấp,hắc tố Bleomycin sulfat Streptomyces verticillus Dactinomycin Streptomyces chrysomallus Nhau thai,tinh hoàn Daunorubicin Streptomyces peucetius - 54 - Ung thư định Vòm họng,da, đầu, cồ Bạch cầu cấp Doxorubicin Streptomyces peucetius Chống phân bào phổ rộng Epirubicin Từ doxorubicin Bạch cầu cấp,tủy xương Idarubicin Từ doxorubicin Bạch cầu Mitomycin Streptomyces caespitosus Dạ dày,tụy Mitozantrone Từ mitomycin Ung thư vú,bạch cầu Olivomycin Streptomyces olivoreticuli Tinh hồn,vịm họng Plicamycin Streptomyces argillaceus Tuyến tiền liệt, phổi Peplomycin Streptozocin Tinh hoàn Streptomyces Tuyến tụy achromogeness Tác dụng: Phong bế chuyển hóa DNA, RNA theo nhiều chế Các alcaloid chống phân bào Tên chất Nguồn gốc Ung thư định Etoposide BTH từ podophyllotoxin Tinh hoàn, phổi khác Docetaxel BTH từ paclitaxel Tuyến sữa, phổi, cổ Irinotecan CâyCamptotheca acuminata Trực tràng, phổi, tử cung Paclitaxel Cây Taxus brevifolia Buồng trứng, vú Cơ chế tác dụng:Phong bế sinh tổng hợp DNA Peptid protein chống phân bào Tên chất Cơ chế Ung thu định Leuprorelin acetat Kích thích sinh hormon Tiền liệt, vú (hỗ trợ) Interferon Alfa-2a Kháng thể Bạch cầu,tủy xương Interferon Alfa-2b Kháng thể Bạch cầu MỘT SỐ THUỐC TIÊU BIỂU 3.1 MELPHALAN (Alkeran) Chỉ định: Phối hợp điều trị: + Lựa chọn: Ung thư tủy xương, buồng trứng; + Tùy chọn: U tinh hoàn, bạch cầu hạt - 55 - Cũng thuốc chống miễn dịch Liều dùng: - Ung thư tủy: NL, uống 0,1-0,15 mg/kg/24 h; 7-10 ngày - U buồng trứng: Uống 0,2 mg/kg/24 h - Dạng bào chế:Viên bọc mg Tác dụng không mong muốn, chống định: Ức chế phân bào tế bào lành, biểu hiện: - Phong bế tủy xương giảm bạch cầu, tiểu cầu (dễ chảy máu): Khi lượng bạch cầu < 3500/ml; tiểu cầu < 100 000/ml phải ngừng dùng thuốc - Suy miễn dịch: Bội nhiễm VK, virus, nấm - Thối hóa đường tiêu hóa: Lở miệng, chán ăn, buồn nôn Bảo quản: Tránh ánh sáng, ẩm 3.2 CARMUSTINE (Carmubris) Chỉ định: - U nguyên bào TK não, u tủy xương, bệnh máu trắng - Điều trị u não, bệnh bạch cầu sau chiếu xạ - Liều dùng: Liều đơn, tiêm IV 200 mg/m2bề mặt thể; chia ngày liên tiếp: 100 mg/m2 Nhắc lại sau tuần.Sau chiếu xạ, liều dùng thấp Tác dụng không mong muốn, chống định: Ức chế phân bào tế bào lành, biểu hiện: - Phong bế tủy xương giảm bạch cầu, tiểu cầu (dễ chảy máu): Khi lượng bạch cầu < 3500/ml; tiểu cầu < 100 000/ml Phải ngừng dùng thuốc - Suy miễn dịch: bội nhiễm VK, virus, nấm - Thối hóa đường tiêu hóa: lở miệng, chán ăn, buồn nôn METHOTREXATE (MTX; Mexate) Tác dụng: Cạnh tranh acid folic, phong bế tổng hợp DNA (Là acid folic 4-amino 10-methyl) Thuốc chống phân bào phổ rộng Chỉ định: Thuốc lựa chọn: ung thư thai, tuyến màng đệm (có thể phối hợp với dactinomycin) Phối hợp điều trị dạng ung thư khác Liều dùng: uống 15-50 mg/m2 cấp: Tiêm IV muối natri liều (pha methotrexat/NaOH) - 56 - U sủi dạng nấm: Tiêm IM 50 mg/70 kg/lần/tuần Dạng b/c: viên 2,5 mg; D.d tiêm methotrexat natri 50 mg/2 ml Tác dụng không mong muốn, chống định: Ức chế phân bào tế bào lành, biểu hiện: - Phong bế tủy xương, Giảm bạch cầu, tiểu cầu (dễ chảy máu): Khi lượng bạch cầu < 3500/ml; tiểu cầu < 100 000/ml phải ngừng dùng thuốc - Suy miễn dịch: Bội nhiễm VK, virus, nấm - Thối hóa đường tiêu hóa: lở miệng, chán ăn, buồn nơn Bảo quản: tránh ánh sáng INTERFERON Là protein tạo tế bào người, động vật sau tiếp xúc với tác nhân lạ: virus (chủ yếu), tế bào ung thư Tác dụng chung: - Thuốc lựa chọn chống ung thư thận, bạch cầu - Kháng virus: Viêm gan B, Herpesviridae, cúm Khả gây dị ứng: IFN-alfa-2b < IFN-alfa-2a Các chế phẩm interferon dùng điều trị: IFN-alfa-2a (rbe), IFN-alfa2b (rbe) IFN-alfa-n1 Chỉ định liều dùng: Máu trắng (bạch cầu): IFN-alfa-2a; IFN-alfa-n1: Tiêm IM sâu, da - Tấn công: triệu UI/lần/24h; 24 tuần; - Duy trì: triệu UI/lần lần/tuần Tác dụng phụ: Liên quan tiêm IM chủ yếu - Triệu chứng cúm, đáp ứng paracetamol; - Chán ăn, sút cân; hói đầu; HA khơng ổn định; - Suy gan, thận; triệu chứng rối loạn thần kinh Thận trọng: Suy gan, thận; rối loạn TKTW DACTINOMYCIN Tên khác: Actinomycin D Nguồn gốc: Kháng sinh từ Streptomyces antibioticus Tác dụng: Kháng sinh độc tính cao Tạo phức bền với DNA; can thiệp sinh tổng hợp RNA Phong bế enzym sinh tổng hợp DNA, RNA Chỉ định: - 57 - Thuốc lựa chọn: Ung thư thai, tinh hoàn; Phối hợp/điều trị ung thư khác: tuỷ xương Thuốc không vào não, vào bào thai.Chuyển hóa chậm, thải trừ qua mật; t1/2 36h Tác dụng không mong muốn: Ức chế phân bào tế bào lành, biểu hiện: - Phong bế tủy xương giảm bạch cầu, tiểu cầu (dễ chảy máu): Khi lượng bạch cầu < 3500/ml; tiểu cầu < 100 000/ml Phải ngừng dùng thuốc - Suy miễn dịch: bội nhiễm VK, virus, nấm - Thối hóa đường tiêu hóa: lở miệng, chán ăn, buồn nơn Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ cao ẩm VINCRISTINE SULFAT Biệt dược: Kyocristine; Oncovin Nguồn gốc: BTH từ vinblastine, alcaloid Dừa cạn (Vinca rosea) Tác dụng: Chống phân bào gắn vào protein vi ống chuỗi DNA, làm ngừng gián phân Thuốc can thiệp tổng hợp acid nucleic Chỉ định: Lựa chọn: Bạch cầu cấp, bệnh Hodgkin u lympho khác; Phối hợp trị ung thư: não, phổi, tuyến vú Dạng b/c: Lọ bột pha tiêm; pha NaCl 0,9% dùng Tác dụng không mong muốn: Ức chế phân bào tế bào lành, biểu hiện: - Phong bế tủy xương giảm bạch cầu, tiểu cầu (dễ chảy máu): Khi lượng bạch cầu < 3500/ml; tiểu cầu < 100 000/ml phải ngừng dùng thuốc - Suy miễn dịch: Bội nhiễm VK, virus, nấm - Thối hóa đường tiêu hóa: lở miệng, chán ăn, buồn nơn FLUOROURACIL Tên khác: FU; 5-Fluorouracil Tên khoa học: 5-Fluoropyrimidin-2,4-(1H, 3H)-dion Tác dụng: Chuyển hóa thành nucleotid (lạ) hoạt tính, phong bế sinh tổng hợp DNA, RNA chống phân bào Hấp thu uống; chủ yếu tiêm IV - 58 - Chỉ định: - Lựa chọn: Ung thư vú, tinh hoàn, buồng trứng, tụy, dày, cổ Phối hợp điều trị ung thư khác Liều dùng: tiêm IV 12 mg/kg/24 h; đợt 3-4 ngày.Giảm liều với người suy tủy xương, gan, thận - Bôi trực tiếp da chống ung thư da Kem, mỡ 1-5% Tác dụng không mong muốn: Ức chế phân bào tế bào lành, biểu hiện: - Phong bế tủy xương giảm bạch cầu, tiểu cầu (dễ chảy máu): Khi lượng bạch cầu < 3500/ml; tiểu cầu < 100 000/ml Phải ngừng dùng thuốc - Suy miễn dịch: Bội nhiễm VK, virus, nấm - Thối hóa đường tiêu hóa: Lở miệng, chán ăn, buồn nôn CISPLATIN Tên KH: Platinum diamminodicloride Tác dụng: Tạo phức phong bế sinh tổng hợp DNA RNA Hiệu lực: Đồng phân cis > trans.Thuốc khó vào não; chủ yếu dùng tiêm IV Chỉ định: - Lựa chọn: Ung thư tinh hoàn, phối hợp bleomycin, vinblastin; - Ung thư khác: Buồng trứng, phổi, đầu, cổ, bàng quang, dày (phối hợp với thuốc chống phân bào khác) Liều dùng: Tiêm IV, 15-20 mg/m2/24 h; đợt ngày Giảm liều dùng phối hợp Pha NaCl 0,9% glucose 4% để tiêm truyền Tác dụng không mong muốn: Ức chế phân bào tế bào lành, biểu hiện: - Phong bế tủy xương giảm bạch cầu, tiểu cầu (dễ chảy máu): Khi lượng bạch cầu < 3500/ml; tiểu cầu < 100 000/ml phải ngừng dùng thuốc - Suy miễn dịch: bội nhiễm VK, virus, nấm - Thối hóa đường tiêu hóa: lở miệng, chán ăn, buồn nôn Tiêm mannitol, tăng lợi tiểu để bảo vệ thận Theo dõi chức thận, thính giác thần kinh dùng cisplatin - 59 -