Bg sinh ly benh mien dich 2017 phan 2 0573

CHƯƠNG RỐI LOẠN CÂN BẰNG NƯỚC-ĐIỆN GIẢI I Đại cương Nước Nước tối cần thiết cho thể người, q trình sinh học hóa học tế bào tổ chức liên quan mật thiết với đặc tính nước Cơ thể khơng thể phát triển tồn khơng có nước.Thiếu nước rối loạn phân bố nước khu vực thể đưa đến tử vong không điều chỉnh cách kịp thời 1.1 Phân bố nước Nước chiếm khoảng 50% trọng lượng thể phụ nữ 60% trọng lượng thể đàn ông Sự khác biệt tỉ lệ mô mỡ phụ nữ cao đàn ông Nghĩa tăng thành phần mỡ làm giảm tỉ lệ phần trăm nước thể Tỷ lệ nước thay đổi theo trình sống: Ở trẻ em nước chiếm 75% trọng lượng thể, người già 50% Nước thể chia thành khu vực chủ yếu: Khu vực nội bào nước chiếm 55 - 75%, ngoại bào: 25 - 45% Khu vực ngoại bào bao gồm nước lòng mạch ( huyết tương) ngồi lịng mạch với tỉ lệ 1/3 Bảng 8.1: Phân bố nước khu vực tổ chức Thành phần Nước nội bào Nước ngoại bào ml/kg trọng lượng 330 270 Nước huyết tương Dịch kẽ Ở tổ chức liên kết Ở xương Tổng cộng Dịch não tủy, dịch tiết 45 7,5 120 20,0 45 7,5 45 600 15 81 % nước toàn thể 55 45 100 7,5 2,5 1.2 Cân nước Áp lực thẩm thấu (ALTT) huyết tương bình thường từ 275290mOsm/kg Ở trạng thái cân lượng nước nhập xuất cân Những bất thường cân đưa đến giảm tăng Natri máu Ở người bình thường có nước bắt buộc qua nước tiểu, phân, bay qua da hô hấp Mất nước bay qua da hô hấp góp phần điều hịa thân nhiệt Mất nước qua thận gắn liền với việc xuất tối thiểu 600mOsm ngày Biết áp lực thẩm thấu nước tiểu tối đa 1200mOsm/kg, nước tiểu tối thiểu 500ml ngày Bảng 8.2: Bilan nước thể người 24 Xuất/ 24giờ Nhập/24 Nước uống : Nước thức ăn: Nước tiểu: 1000- 1500ml 1000-1500ml Nước qua da hô hấp: 900ml Nước nội sinh( oxy hóa): 300ml Nước qua phân: 100ml Tổng cộng: Tổng cộng: 700ml 2000-2500ml 2000-2500ml Nhập: Kích thích chủ yếu nhập nước khát, xuất áp lực thẩm thấu hiệu tăng thể tích ngoại bào hay huyết áp giảm Thông thường nhập nước cao nhu cầu sinh lý Xuất: Sự tiết nước điều hòa cách tinh tế Yếu tố định tiết nước qua thận arginine-vasopressin( AVP hay ADH), polypeptide tổng hợp vùng đồi tiết phần sau tuyến yên Liên kết AVP lên receptor V2 màng tế bào ống góp hoạt hóa adenyl cyclase đưa đến tái hấp thụ thụ động nước theo gradient thẩm thấu Sự tiết AVP kích thích tăng trương lực Biết chất hịa tan ngoại bào muối Natri, áp lực thẩm thấu hiệu định chủ yếu nồng độ Natri huyết tương Một tăng giảm trương lực phát 82 receptor thẩm thấu vùng đồi tương ứng giảm tăng thể tích tế bào ,có nghĩa tăng hay giảm tiết AVP Ngưỡng thẩm thấu giải phóng AVP từ 280 - 290mOsm/kg hệ thống đủ nhạy cảm để ngăn chặn thay đổi áp lực thẩm thấu từ 1-2% 1.3 Các nguyên lý dịch chuyển nước thể 1.3.1 Nguyên lý thẩm thấu Thẩm thấu khuếch tán đơn nước từ nơi có nồng độ cao đến nơi có nồng độ thấp Một chất hòa tan thêm vào nước làm giảm nước hỗn hợp Nồng độ chất hịa tan tăng nồng độ nước giảm ngược lại Trong thể di chuyển nước qua lại màng tuân theo cân Donnan, nghĩa nước từ nơi có ALTT thấp đến nơi có ALTT cao 1.3.2 Sự trao đổi gian bào tế bào Gian bào khu vực đệm lòng mạch tế bào, nhờ biến động lớn từ lòng mạch không ảnh hưởng trực tiếp đến khu vực tế bào Màng tế bào ngăn cách hai khu vực không để ion tự khuếch tán qua lại, thành phần điện giải hai khu vực hồn tồn khác Na+ có nồng độ cao gian bào, khuếch tán qua tế bào bị tế bào tích cực bơm với chi phí lượng ATP Tương tự vậy, nồng độ K+ tế bào gấp 30 lần gian bào Như thành phần điện giải hai bên khác tổng lượng chúng lại tương đương nên áp lực thẩm thấu(ALTT) hai bên ngang Nếu ALTT chênh lệch, nước trao đổi để lập lại cân ALTT Chẳng hạn đưa 4g NaCl vào thể 3g vào gian bào làm tăng ALTT gian bào Na+ Cl- không vào tế bào, nước tế bào gian bào để cân ALTT Khi có rối loạn vận chuyển nước qua màng tế bào, tổn thương rối 83 loạn hoạt đông màng tế bào đưa đến tình trạng bệnh lý khác nước tế bào, ứ nước tế bào 1.3.3 Sự trao đổi gian bào lòng mạch Vách mao mạch màng ngăn cách gian bào lòng mạch Màng có lỗ nhỏ cho phép nước điện giải phân tử có trọng lượng phân tử bé 68000 khuếch tán qua lại cách tự Vì bình thường Protein lịng mạch cao hẳn dịch gian bào thành phần điện giải tương đương Trên thực tế, thành phần điện giải chúng có khác biệt chút Protein mang điện tích âm nên đẩy số anion sang gian bào (Cl-, HCO3-) hấp dẫn số cation (Na+, Ca++) Tuy vậy, cân Donnan xác lập tổng lượng điện giải hai khu vực tương đương Do ALTT hai bên Khi cân khối lượng nước điện giải hai khu vực này, có trao đổi nước lẫn điện giải để thiết lập lại cân Vai trò áp lực thủy tĩnh(Ptt) ALTT trao đổi nước hai khu vực: Áp lực thủy tĩnh sức co bóp tim tạo nên Càng xa tim áp lực giảm dần, tận đầu mao mạch Ptt 40mmHg, mao mạch 28mmHg hậu mao mạch Ptt lại 16mmHg Protein lòng mạch( chủ yếu alb) tạo ALTT keo(Pk) có giá trị 28mmHg có xu hướng kéo nước từ gian bào vào lòng mạch Ở trạng thái bình thường thể, áp lực thủy tĩnh đầu mao mạch lớn áp lực keo nên có tác dụng đẩy nước khỏi lòng mạch để khuếch tán vào mô Ở hậu mao mạch, Ptt bé Pk nên nước đựơc kéo vào lòng mạch trở lại Sự cân hai áp lực làm cho lượng nước vào khỏi mao mạch tương đương nhau(cân Starling) Khi cân hay mao mạch tăng thấm với protein cân bị phá vỡ 84 Điều hòa cân nước 1.3.4 Điều hòa thẩm thấu Để bảo vệ tế bào trước thay đổi ALTT thay đổi thể tích tế bào khu vực nội bào khu vực ngoại bào khơng có gradient thẩm thấu nên thể phải điều hòa áp lực thẩm thấu khu vực ngoại bào Áp lực thẩm thấu huyết tương bình thường từ 275-290mOsm/kg Sở dĩ ALTT trì giá trì bình thường nhờ có chế cực nhạy receptor thẩm thấu vùng đồi có khả phát thay đổi trương lực dù nhỏ từ 1- 2% để điều chỉnh cách kịp thời Các receptor thẩm thấu kích thích có tăng trương lực (các chất thẩm thấu không hiệu chẳng hạn urê hay glucose khơng đóng vai trị kích thích khát) Ngưỡng thẩm thấu trung bình kích thích khát khoảng 295mOsm/kg thay đổi tùy theo người - Tăng ALTT kích thích giải phóng ADH thùy sau tuyến yên kích thích trung tâm khát vùng đồi gây cảm giác khát Sự tăng tái hấp thu nước ống lượng xa ống góp tác dụng ADH với tăng nhập nước khát làm bình thường hóa áp lực thẩm thấu tăng thể tích ngoại bào - Ngược lại, giảm ALTT ức chế tiết ADH dẫn đến tăng tiết nước Thực tế thiếu ADH tiết nước tiểu tăng từ 15- 20l với 4080mosmol/kg nước ngày Sự tiết tối đa ADH làm giảm tiết nước tiểu xuống 0,5l với 800-1400 mosmol/kg nước ngày Vì thay đổi ALTT điều hịa trước hết cách điều chỉnh thành phần nước 1.3.5 Điều hịa thể tích: 85 1.4.2.1 Điều hịa thể tích thơng qua receptor nhận cảm áp lực thận( qua hệ thống RAA: renin angiotensin aldosteron) Một thể tích ngoại bào xác định cần thiết để trì vịng tuần hồn trao đổi chất thể khơng phụ thuộc vào tình trạng thẩm thấu(tỷ lệ tương quan) Các receptor nhận cảm áp lực máy cạnh cầu thận cảm thụ quan trọng thể tích khu vực ngoại bào Khi giảm áp lực cục bộ, giải phóng renin vào máu Renin chuyển Angiotensinogen gan sản xuất thành Angiotensin I Sau Angiotensin I chuyển thành Angiotensin II nhờ tác dụng men ACE (Angiotensin converting enzyme) phát huy tác dụng: - Làm tăng huyết áp - Kích thích khát gây uống nước - Kích thích thượng thận tăng tiết Aldosteron - Aldosteron tăng tái hấp thu Natri ống lượng xa dẫn đến tăng ALTT ngoại bào Điều lại tiếp tục kích thích tuyến yên tăng tiết ADH vùng đồi gây cảm giác khát 1.4.2.2 Điều hịa thể tích thơng qua receptor nhận cảm áp lực tiểu nhĩ Năm 1986 Ackermann phát tế bào tiểu nhĩ tổng hợp peptid có tác dụng tăng đào thải Natri qua đường niệu gọi ANP (atrial natriuretic peptid) tâm nhĩ căng tăng áp lực tĩnh mạch trung tâm hay sau ăn (do tăng gánh Natri) Ngày người ta nhận thấy ANP có tác dụng: - Tăng thải Natri qua ống thận - Lợi tiểu ức chế tiết ADH Aldosteron - Giảm huyết áp (do giảm nhạy cảm trơn mạch máu chất co mạch) 86 - Tăng tốc độ lọc cầu thận Ngồi hai chế kích thích năm 1988 Schrier phát thêm thể có receptor áp lực khu vực tĩnh mạch ngực xoang cảnh Nó kích thích tăng tiết ADH qua chế thần kinh Tuy nhiên nhạy cảm receptor thấp nhiều so với nhạy cảm receptor thẩm thấu Sự thay đổi thể tích tuần hồn hiệu quả( động mạch), nôn, đau, stress, giảm Glucose máu, thai nghén số thuốc kích thích qua réceptor áp lực xoang cảnh Mặt khác thực nghiệm sau tăng gánh muối S.Valdes tìm thấy chất Digoxin- like có tác dụng kìm hãm Na+- K+ATPase tăng đào thải Natri qua nước tiểu Như thay đổi thể tích ngoại bào điều hòa trước hết qua điều chỉnh thành phần Natri 1.4.2.3 Cơ chế điều khiển ngược Macula- Densa thận Đây chế điều khiển ngược thận để điều hòa tốc độ lọc cầu thận, bảo đảm khối lượng tuần hoàn cho thể Bộ máy cạnh cầu thận có tế bào Macula- Densa đoạn đầu ống lượng xa Khi huyết áp tăng làm tăng áp lực thuỷ tĩnh cầu thận làm tăng tốc độ lọc cầu thận làm tăng luồng nước tiểu ống thận Điều làm tăng giải phóng renin đưa đến tăng Angiotensin II thận Angiotensin II làm co thắt động mạch đến làm giảm áp lực lọc kết làm giảm tốc độ lọc cầu thận Tóm lại: Giảm thể tích ngoại bào làm giảm thể tich huyết tương giảm huyết áp Giảm huyết áp giảm máu trở tim giảm lưu lượng tim Nó kích thích receptor áp lực xoang cảnh quai ĐM chủ làm tăng hoạt hệ thống thần kinh giao cảm hệ thống RAA Điều 87 có mục đích trì HA trung bình tưới máu qua não mạch vành Ngược với đáp ứng tim mạch, đáp ứng thận có mục đích thiết lập lại thể tích ngoại bào cách giảm tốc độ lọc cầu thận (GFR) tăng tái hấp thu Natri qua ống thận tăng trương lực giao cảm kích ứng co thắt mạch đến Tăng tái háp thu muối ống lượng gần chế tăng giải phóng Angiotensin II thay đổi huyết động mao quản quanh ống thận (giảm Ptt tăng Pk) Tăng tái hấp thu Natri ống góp yếu tố quan trọng thích ứng thận với giảm thể tích ngoại bào Nó diễn đáp ứng tăng tiết Aldosteron ADH giảm tiết yếu tố ANP 1.5 Rối loạn điều hịa thẩm thấu thể tích 1.5.1 Ý nghĩa hệ thống RAA tăng huyết áp Đặc biệt trường hợp tăng trương lực mạch máu thận hẹp động mạch thận làm tăng giải phóng Renin với hậu cuối làm tăng sức cản thành mạch tăng thể tích huyết tương hiệu lực Angiotensin II Aldosteron 1.5.2 Hội chứng tăng Aldosteron - Hội chứng tăng Aldosteron nguyên phát (hội chứng Conn): + Nguyên nhân Bệnh lý vỏ thượng thận adenoma sản xuất Aldosteron, sản nguyên phát ung thư + Hậu quả: Tăng Natri máu, giảm Natri niệu, tăng thể tích máu kèm tăng trương lực, tăng Kali niệu, giảm kali máu, kiềm chuyển hóa tăng tiết proton, khơng phù, giảm hoạt tính renin huyết tương - Hội chứng tăng Aldosteron thứ phát: + Nguyên nhân: Xơ gan( giảm giáng hóa Aldosteron), thận hư, suy tim , tăng renin u thượng thận hội chứng Bartter + Hậu quả: hoạt tính renin huyết tương tăng, tăng trương lực, phù, 88 giảm Kali máu Nồng độ Natri huyết tương bình thường tăng nhẹ 1.5.3 Thiếu hụt aldosteron - Nguyên nhân : + Suy vỏ thượng thận nguyên phát ( Bệnh Addison) + Suy vỏ thượng thận thứ phát (thiếu hụt ACTH từ tuyến yên) Hậu quả: giảm thể tích, giảm Na+ máu, giảm Cl- máu, tăng K+ máu, tăng Mg++ nhiễm toan 1.5.4 Đái tháo nhạt (DI: diabetes insipidus) - Nguyên nhân: + Đái tháo nhạt trung ương (CDI : central DI) Do bất thường vùng đồi làm giảm tiết ADH + Đái tháo nhạt thận (RDI : renal DI) Do receptor tế bào ống thận nhạy cảm với ADH - Biểu hiện: đa niệu nước tiểu nhược trương - Phân biệt CDI RDI: Cho uống 10 µg Desmopressine Áp lực thẩm thấu nước tiếu sau kích thích tăng tối thiểu 50% CDI không thây đổi RDI 1.6 Phù 1.6.1 Định nghĩa : Phù tình trạng tích nước q mức bình thường khoảng gian bào cịn thủng tình trạng tích nước khoang tự nhiên màng phổi, màng tim, màng bụng 1.6.2 Các chế gây phù : - Tăng áp lực thẩm thấu ngoại bào: Áp lực thẩm thấu ngoại bào natri định phần lớn, giữ natri có vai trị quan trọng phù nước sau bị giữ lại mô thụ động theo natri 89 Sự giữ natri bắt nguồn từ giảm mức lọc cầu thận, từ tăng tái hấp thu ống thận, hai Nhưng dù chế bệnh giữ natri gây ưu trương ngoại bào giữ nước, làm tăng thể tích nước ngoại bào Lượng dịch ngoại bào thừa phân bổ gian bào (gây phù) phân bổ huyết tương (gây ứ đọng hệ tĩnh mạch) - Tăng áp lực thủy tĩnh: Áp lực huyết áp định, có tác dụng đẩy nước từ lịng mạch khoảng gian bào ngang mức mao mạch Tất nguyên nhân ảnh hưởng sức co bóp tim tất nguyên nhân cản trở lưu thơng máu làm tăng áp lực thủy tĩnh, phá vỡ cân Starling làm cho nước ứ lại gian bào gây phù Tuy nhiên, chế có tăng áp lực thủy tĩnh đơn mà không gây phù - Giảm áp lực thẩm thấu keo: Áp lực keo protein huyết tương đảm nhiệm(80% albumin), có tác dụng giữ hút nước vào lịng mạch đối lập với áp lực thủy tĩnh Khi có giảm protid máu giảm cung cấp, giảm tổng hợp domất đáng qua nước tiểu, làm giảm áp lực thẩm thấu keo máu, nước không trở mạch, ứ lại gian bào gây phù Cần lưu ý khơng có tương quan chặt chẽ nồng độ sút giảm protid máu với xuất với mức độ trầm trọng triệu chứng phù - Tăng tính thấm thành mạch protein: Thành mạch xem màng bán thấm mà bình thường khơng protein có trọng lượng phân tử 68.000 Da lọt qua Các tình trạng thiếu oxy tổ chức, chuyển hóa kỵ khí, viêm cục bộ, dị ứng, gây giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch Hậu protein máu thoát vào mô kẽ làm tăng áp lực keo mô kẽ giữ nước lại gây phù 90 gồm: Lão học (gerontology): ngành sinh học nghiên cứu chế, trình tiến triển lão hố, biện pháp chống lại lão hoá, cải thiện kéo dài sống chất lượng tuổi già Lão bệnh học (geriatry): ngành y học nghiên cứu bệnh lý tuổi già Thực tế khó phân biệt bệnh già bệnh dễ mắc phải người già [1],[5],[6] I Những kết nghiên cứu lão học Tính chất thể già Ngoài hai đặc điểm sinh học nêu tuổi già giảm sút chức khả mắc bệnh tỷ lệ tử vong tăng theo hàm số mũ, trình lão hố cịn có tính chất phổ biến như: (1) không đồng thời (heterochrone), (2) không đồng vị (hetarotope), (3) không đồng tốc độ Môi trường ngoại cảnh có phần tham gia bên cạnh yếu tố di truyền chế bệnh sinh Khi điều tra tuổi thọ cặp sinh đôi trứng khác trứng hai nhóm có khác biệt tuổi thọ (ở cặp): chênh lệch tuổi thọ năm cặp sinh đôi trứng so với chênh lệch 10 năm cặp sinh đôi khác trứng Tốc độ già lồi khơng giống Các số thể điều : −Chỉ số tuổi thọ tối đa (maximum life span-MLS) lồi khác Ngay lồi có vú, khác đến 30 lần (người 100 tuổi, loài gặm nhắm từ 2-4 năm) Muốn thay đổi MLS phải tác động vào gen −Chỉ số thời gian tỷ lệ chết tăng gấp đôi (mortality rate doubling time-MRDT) Ở người MRDT 8, nghĩa sau năm, tỷ lệ chết lại tăng gấp đôi 181 − Chỉ số tỷ lệ chết ban đầu (initial mortality rate): Thời điểm mà tỷ lệ chết lồi thấp Ở đa số lồi có vú, thời điểm trước dậy thì, thời điểm này, chức quan tồn thể có thích ứng bù đắp cao nhất.[5],[6] −Chỉ số tuổi thọ trung bình: chủ yếu nói lên tác động điều kiện sống ngoại cảnh II Các thuyết giải thích lão hố Có nhiều cách giải thích lão hố Đầu kỷ 20 vi khuẩn phát vi khuẩn coi nguyên nhân bệnh tật có giả thuyết cho già hậu nhiều lần nhiễm khuẩn Tuy nhiên, thuyết khoa học dựa vào thành tựu nghiên cứu sinh học y học xuất gần để giải thích lão hố Các thuyết ủng hộ 1.1 Thuyết thảm họa sai sót (catatrophic error) Giả thuyết Orgel đề xướng năm 1963 dựa vào vai trò tế bào Khi diễn chép vào phiên DNA, RNA tế bào tần suất sai sót xảy bao gồm thay đổi điện thế, liên kết nhóm methyl vào RNA, kết hợp sai lầm acid amin tổng hợp protein, sản xuất enzym đặc hiệu hay không hiệu tổ chức Tất thay đổi cấu trúc hệ thống sản xuất lượng gián đoạn sản xuất lượng ATP tiêu thụ oxy Các sai sót lúc đầu nhỏ dẫn đến thảm hoạ sau: lão hố chết 1.2 Thuyết giá sống (Pearl,1928) 182 Dựa nhận xét động vật có vú tầm vóc nhỏ chuyển hố mạnh có tuổi thọ thấp Từ suy luận cá thể loài sử dụng lượng thức ăn phù hợp với trọng lượng thể Nếu phải chuyển hố mạnh mẽ (ăn nhiều) mau chóng tiêu thụ hết số thức ăn cho phép Thực nghiệm chuột với chế độ ăn khác calo, cho thấy phần ăn hạn chế calo (tuy nhiên bảo đảm nhu cầu tối thiểu thể) chuột sống lâu 1.3 Đột biến sinh dưỡng (somatic mutation) Thuyết đột biến sinh dưỡng dựa giả thuyết tế bào sinh dưỡng thường xuyên chịu đột biến với tần suất thấp Sự đột biến tự nhiên mơi trường bên ngồi tác động, kích thích biến đổi chức sau làm tổn thương cấu trúc tổ chức quan Sự đột biến sinh dưỡng xem chế lão hoá, chúng xuất ngẫu nhiên, tuỳ thuộc vào thời gian vị trí, có lẽ xảy đoạn gen [1],[5],[6] 1.4 Thuyết thần kinh - nội tiết Testosterone kích thích tổng hợp protein cơ, giảm giáng hố cải thiện tình trạng tái sử dụng acid amin để trì cân khối người trẻ Tuy nhiên, giả thuyết khơng giải thích đầy đủ thay đổi khối mỡ, số lượng nhân tế bào cơ, số lượng tế bào vệ tinh khối người cao tuổi Người ta cho có lẽ testosteron khởi động tế bào gốc đa thành dòng tế bào ức chế biệt hoá chúng để thành tế bào mỡ.[9],[10] Rối loạn tuyến nội tiết biểu rõ thời kỳ mãn kinh Sự rối loạn xảy tuyến sinh dục, tuyến yên với nhiều hormon khác (ACTH, TSH, FSH.v.v.) cho bệnh cảnh khác nhau, gặp lứa tuổi già; xem nguồn gốc chung già 183 nua 1.5 Thuyết sai lầm hệ miễn dịch (Makinodan, 1970) Nhiều nghiên cứu cho thấy thay đổi hệ thống đáp ứng miễn dịch nguyên nhân xuất bệnh lý tuổi già từ lứa tuổi 30 có vai trị định lão hố Tuyến ức teo lứa tuổi lão hố khơng ln ln kèm theo giảm tế bào lympho T đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào Tuy nhiên thực nghiệm chuột cắt tuyến ức điều kiện liên quan với tuyến ức tinh chất tuyến ức: chuột xuất bệnh lupus ban đỏ già sớm, ghép tuyến ức trở lại bệnh cải thiện Burnet đưa giả thuyết xuất bệnh tự miễn đột biến mức tế bào Phân tử MHC kiểm soát tương tác tế bào lympho B T, tất hiên tượng tăng hay kìm hãm đáp ứng miễn dịch kiểm soát chế gen Sự diện ung thư hay bệnh tự miễn hậu thay đổi “ báo thức tuyến ức” dẫn đến sai lạc gen làm suy giảm miễn dịch [1],[6],[9] Các thuyết tồn 2.1 Thuyết gốc tự Thuyết gốc tự đề xuất từ năm 1965 Harman quan tâm Nay 2.1.1 Tác dụng gốc tự Các gốc tự phân tử không ổn định mang điện tử tự vịng ngồi chúng liên kết mạnh mẽ Thuật ngữ dạng oxy hoạt động (reactive oxygen specice) mô tả gốc tự có oxy O2.-, OH dẫn xuất oxy khác hydrogen peroxide (H2O2) acid hypochloric (HOCl) Chúng có khuynh hướng oxy hố phân tử chung quanh gây tổn thương không hồi phục, chức 184 phosphoryl hố Khi cơng vào tế bào, gốc tự gây : – Thối hoá protein – Peroxy hoá lipid dẫn đến phá huỷ màng lipid tế bào – Tấn công vào DNA tách sợi kép DNA dẫn đến đọc sai cặp bazơ – Tích luỹ phân tử LDL bị oxy hoá gốc tự do, bị thu hút đại thực bào, tạo nên tế bào bọt (foam cell) dẫn đến xơ vữa động mạch – Sự cơng gốc tự hoạt hố số enzym, ví dụ enzym protein kinase 2.1.2 Nguồn gốc gốc tự oxy hoạt động: gốc tự sản xuất từ nguồn sau đây: – Phản ứng oxy hố khử có oxy, xảy phần chuyển hố bình thường – Tế bào thực bào hoạt động phản ứng viêm kiểm soát tạo thành HOCl O2.– Đôi sinh đáp ứng tiếp xúc với xạ ion hố, tia tử ngoại, chất xenobiotic, thuốc, nhiễm mơi trường, khói thuốc lá, q tải oxy, luyện tập sức, thiếu máu cục 2.1.3 Các hệ thống chống oxy hố thể – Cơ chế phịng ngừa: có tác dụng ngăn cản hình thành dạng oxy hoạt động mới, ví dụ ceruloplasmin (Cu), methllothionin (Cu), albumin (Cu), transferin (Fe), myoglobin (Fe) – Có tác dụng thu dọn: có tác dụng loại bỏ dạng oxy hoạt động vừa hình thành, ngăn ngừa phản ứng dây chuyền gốc tự 185 o Các enzym chống oxy hoá (antioxydant enzyme): superoxid dismutase (SOD), glutathion peroxidase (GPx), glutathion reductase (GR), catalase (CAT), metalloenzyme Các enzym có tác dụng thu dọn gốc tự do, xúc tác phản ứng hố học để biến gốc tự thành khơng độc.[7] o Các phân tử khác: glutathion, vitamin C, vitamin E, bilirubin, acid uric, carotenoid, flavonoid – Các enzym sửa chữa: có tác dụng sửa chữa hay loại bỏ phân tử bị tổn thương gốc tự hay dạng oxy hoạt động Các enzym enzym sửa chữa DNA, methionin reductase 2.1.4 Vai trò gốc tự lão hố Một số nghiên cứu cho thấy có liên quan phản ứng chuổi gốc tự đến trình già Sự sản sinh gốc tự có hoạt tính cao gây nên tổn thương ngẫu nhiên DNA, RNA, enzym, protein, acid béo khơng bão hồ, phospholipid màng Các tổn thương tích luỹ dần, cuối dẫn đến chết tế bào Các phản ứng giảm cách tăng cường chất có khả chống oxy hoá thứa ăn loại rau, hoa uống thêm vitamin C, E, β caroten Da có enzym chống lại oxy hố nhiên hoạt độ enzym bị giảm stress oxy tuổi già [6],[7],[8],[9] 2.2 Thuyết tích luỹ sản phẩm thải (thuyết glycosyl hoá) Giả thuyết ngẫu nhiên đưa Bjorksten [2] Nó dựa nhiều đại phân tử (protein axit nhân) hoạt tính chuyển hố diện liên kết cộng hoá trị phân tử phân tử Sự tồn giả thuyết liên kết lưới (crossing 186 link) tạo tiền đề cho nghiên cứu tổ chức liên kết, coi mơ hình nghiên cứu biến đổi q trình già Chất protid collagen Collagen phân bố dạng sợi khắp thể: gân, bì, xương.v.v., đa số collagen người già bị glycosyl hoá tỷ lệ tăng dần theo tuổi giảm rõ rệt với chế độ ăn hạn chế calo Sự gia tăng liên kết chéo theo với tuổi dẫn đến tương ứng đại phân tử bị thoái hoá khơng trọn vẹn hay sản phẩm tích luỹ tế bào đóng góp vào ngun nhân lão hoá 2.3.Thuyết di truyền học (thuyết tiến hoá chọn lọc) Khởi đầu Medawar Haldane (1957), sau nhiều người kế tục bổ sung, hoàn thiện phát triển thành quan niệm: 2.3.1 Quá trình lão hố có chế nội sinh, chí cịn chương trình hố từ trước nhằm loại trừ chế hết sinh sản thích nghi thay thế hệ dễ dàng chịu chọn lọc tự nhiên, tạo tiến hố lồi −Thí nghiệm Hayflick Morehead (1961) Cơ quan động vật có xương sống gồm hai loại tế bào: (1) tế bào đổi (còn gọi tế bào liên gián phân), ví dụ tế bào biểu mơ; (2) tế bào khơng đổi (cịn gọi tế bào hậu gián phân), ví dụ tế bào thần kinh trơn Như vậy, vật có xương sống sau sinh có số vốn định tế bào hậu gián phân Các tế bào dần trình sinh vật tồn tại, khơng có thay Nhưng trước biến hẳn tế bào bị ứ đọng “chất cặn bả” lipofusin.[2],[4] Đối với tế bào liên gián phân, năm 1961 Hayflick Morehead chứng minh tế bào song bội (diploide fibroblasts) người có khả tăng sinh hạn chế mơi trường ni cấy Chỉ có tế 187 bào bất thường có 46 nhiễm sắc thể có khả phân chia mãi kiểu tế bào ung thư Ngồi ra, ơng cịn chứng minh nghịch biến tuổi vật cho khả sống lâu tế bào nuôi cấy Mỗi năm sống người cho tương ứng 0,2 lần nhân đôi tế bào Khả phân chia nguyên bào sợi giảm rõ rệt bệnh “lùn già” hội chứng Werner phản ánh tình trạng già trước tuổi đáng ý xuất thay đổi thoái hoá trước trưởng thành, giảm đáng kể khả phân chia tế bào 2.3.2 Quan niệm cho lão hố có vai trị mơi trường ngoại cảnh Nếu cá thể khơng chết già, chết nguyên cớ khác (tai biến lúc đẻ, nhiễm khuẩn, thiếu thức ăn, cạnh tranh sinh tồn với lồi khác.v.v.) Đến thời điểm đó, số cá thể lồi cân ổn định Có nhiều gen có lợi cho cá thể lúc trẻ có hại già gen giúp tế bào phân triển mạnh (giúp cá thể mau lớn) trở thành gen sinh ung thư: chúng gọi gen gây già hội, dù trước chúng có ích Mặt khác, đột biến xuất gen hồn tịan bất lợi, già chết giúp cá thể tránh bất lợi Như vậy, quan điểm tiến hố dự kiến trước q trình lão hố phần tiếp tục quy trình phát triển hữu sinh vật: giai đoạn tạo phơi, dậy thì, trưởng thành Nguy chết tăng theo thời gian hậu tất yếu của: - Tồn chọn lọc cao gen mà tác dụng có lợi phát huy sớm; sau gen trở thành có hại (gen “gây già” hội) - Giảm áp lực chọn lọc nhằm chống lại gen có hại thể vào giai đoạn muộn (gen “gây già” thật sự) Nói cách khác, quan niệm thứ hai q trình chọn lọc để tiến hố tạo lão hố, khơng phải loại trừ thể già giúp tiến hoá [2],[5],[6] 188 III Thay đổi q trình lão hố Cơ thể già thay đổi mức: toàn thân, quan, hệ thống, tế bào, phân tử Thoái triển chức song song với thoái triển chuyển hoá hoạt động thể, biểu giảm sút kết sinh học Nhưng tất chức thể không biến đổi giống với tuổi tác Thời gian bắt đầu thoái triển, tốc độ thối triển chức phận khác Nhìn chung quan thực mau già hệ thống phối hợp chức năng, hệ thống bảo đảm định nội mơi Sự trì ngày khó khăn Ở người có tuổi, có gắng sức, stress, tăng gánh chức hệ thống điều hoà phải thời gian dài đưa thể trở lại ban đầu Vì vậy, người có tuổi người ta sử dụng nghiệm pháp động thường xác nghiệm pháp tĩnh Thay đổi mức tồn thân -Ngoại hình: dễ phân biệt thể trẻ thể già tập hợp dấu hiệu gồm dáng dấp, cử v.v -Thể lực: giảm sút, chịu đựng, thích nghi trước hồn cảnh khơng thuận lợi (nóng, lạnh, ồn, máu, chấn thương v v.) -Dễ mắc bệnh, dễ tử vong Thí nghiệm: cường độ lao động, nhóm chuột già suy kiệt tử vong nhiều hẳn so với nhóm chuột trưởng thành; thí nghiệm khác cho thấy chuột già khó trì thân nhiệt, nồng độ glucose, pH máu v v - Tỷ lệ mỡ/cơ thể: thể già thường có tăng tỉ lệ mỡ, hậu nặng nề di chuyển (trong hệ lại yếu đi), hốc mỡ tồn lâu đến mức béo phì phải coi “ bệnh” Trong tỷ lệ nước thể già lại giảm khiến thuốc hoà tan nước mau bị đào thải 189 Mức quan, hệ thống 2.1.Thần kinh tâm thần Giảm số lượng tế bào thần kinh, mơ đệm phát triển số vùng đại não Trong thân nơron có tích tụ sắc tố lipofuchsin: chất coi đặc trưng q trình lão hố Giảm sản xuất chất dẫn truyền trung gian acetylcholin, serotonin, dopamin, acid gamma aminobutyric diện số yếu tố sinh học khác cortisol bất thường, gốc oxy tự có vai trị giảm trí nhớ tuổi già Giảm tốc độ phản xạ dẫn truyền vận động giác quan myelin sợi thần kinh.[4] Giảm sản xuất catecholamin khiến thể già giảm khả hưng phấn, tới mức trầm cảm coi “ bệnh” Giải phẩu bệnh học thấy tổn thương teo não, chứa nhiều sắc tố mỡ, giới hạn lớp tế bào vỏ não kém, điển hình tế bào vỏ não có đám hạt trịn Ngồi ra, có tăng sinh loạn dưỡng tế bào hình sao, tế bào thần kinh đệm Giảm sản xuất dopamin khiến dáng cứng đến mức run rẩy bệnh Parkinson Có suy yếu rõ rệt số hoạt động thần kinh cao cấp như: giảm sút trí nhớ, giảm hiệu học tập sáng tạo Tuy nhiên giữ ngun vẹn: vốn từ ngơn ngữ, tri thức tích luỹ 2.2 Hệ nội tiết Đa số chức thần kinh-nội tiết giảm theo tuổi già tuyến giáp, tuyến yên, tuyến thượng thận, tinh hoàn buồng trứng Tác động tuyến nội tiết trục vùng đồi-tuyến n tham gia qúa trình lão hố Tuyến thượng thận giảm mức cảm ứng với kích thích vùng đồi tuyến yên, giảm liên hệ ngược từ nồng độ 17OH-Cetosteroid Đều sử dụng để cắt nghĩa chịu đựng stress thể già, chí có coi chế gây già 190 Thay đổi nồng độ nhiều loại hormon máu giảm nhạy cảm quan đích thụ thể cảm thụ với hormon giảm số lượng (tế bào lympho, tế bào gan v v ) Rõ suy giảm tuyến sinh dục, tuyến yên tiết nhiều hormon kích thích tuyến Có nhiều rối loạn hoạt động tuyến tuỵ Nhiều trường hợp có giảm cảm thụ với insulin, khiến tuỵ tăng tiết hormon Có thể thiểu tế bào bêta nguyên phát (do trình già), thứ phát thời gian dài tăng tiết Từ đó, có thay đổi chuyển hố glucid, lipid người già (gầy, mập, tăng mỡ máu, xơ vữa .) Tuyến ức liên tục giảm kích thước chức từ thể trẻ, đến tuổi trung niên thối hố hẳn Cấu trúc tuyến có nhiều thay đổi, góp phần vào chế suy giảm miễn dịch tuổi già 2.3 Hệ miễn dịch 2.3.1 Kháng thể dịch thể - Giảm nồng độ kháng thể tự nhiên (kháng thể nhóm máu) - Giảm đáp ứng tạo kháng thể với kháng nguyên lạ - Tăng sản xuất tự kháng thể: gặp 10-15% người già, cao tuổi hay gặp ( kháng thể chống hồng cầu thân, kháng thể antiDNA, kháng thể anti-thyroglobulin, chống tế bào viền dày, yếu tố dạng thấp ) Cơ chế: Có thể giảm hoạt động tế bào lympho T ức chế 2.3.2 Đáp ứng miễn dịch tế bào - Giảm phản ứng da: Tuberculin, DNCB (Dinitroclorobenzene) - Giảm phân bào với chất kích thích thường dùng: phytohemagglutinin, concanavalin A ) - Giảm sản xuất Interleukin-2, đồng thời giảm số thụ thể tính cao với Interleukin-2 Giảm sản xuất Interleukin-3, GM-CSF 191 (Granulomonocyte-clony stimulating factor) - Interleukin-4, Interleukin-5, Interleukin-6 bình thường tăng - Giảm hoạt tính số lượng tế bào lympho TCD4 (giảm sản xuất kháng thể) 2.4 Mơ liên kết Có thuyết cho thay lượng chất mô liên kết đặc trưng lão hoá Giảm glycoprotein, proteoglycan cấu trúc sợi đàn hồi, lại tăng collagen Các sợi collagen thay đổi cấu trúc, bị gắn nhóm glycosyl trở nên khó hồ tan, trơ có đảo lộn cấu trúc gọi ”collagen già”, gây tình trạng xơ hố (sclerose) quan, mô Hệ xương người già bị xơ, giảm lắng đọng can xi, đưa đến thối hóa khớp, lỗng xương hay rỗ xương Có tác giả cho mơ liên kết cịn có chức nuôi dưỡng (chứa mạch máu) tái tạo Sự biến chất mơ tuổi già góp phần làm quan nhận máu vết thương lâu lành 2.5 Các quan khác Các quan khác tuần hồn có cung lượng lưu lượng tim giảm Nhưng quan trọng giảm thích nghi tim: tim người trẻ tăng suất 15-20 lần, tim người 65 tuổi 7-10 lần Huyết áp tăng làm tim dễ bị tải Phổi có xu phát triển tổ chức xơ làm nhu mô phổi đàn hồi, tổ chức liên kết phát triển làm màng trao đổi phổi dày hơn, mật độ mao mạch quanh phế nang giảm xuống Do dung tích sống người từ 45-50 tuổi bắt đầu giảm rõ rệt Thận cô đặc nước tiểu, nước tiểu tăng số lượng giảm tỉ trọng, máu qua cầu thận giảm rõ rệt Urê máu tăng người già, với giảm hệ số lọc Thay đổi mức tế bào 192 Cơ thể cấu tạo từ nhiều loại tế bào, loại khác hình thái, chức (sự biệt hoá) quan trọng khác khả phân chia thời hạn sống Đặc điểm tế bào thể già Màng tế bào thay đổi thành phần lipid protein theo tuổi già, nồng độ cholesterol tăng thay đổi tỷ lệ phospholipid (mất phosphatidylcholine) làm thay đổi tính thấm mơi trường bên trong, chất oxy hố dẫn đến tích luỹ nội bào chất trơ (lipofusin) Giảm chuyển hố lượng, giảm lượng kali nội bào, giảm điện màng làm giảm tính chịu kích thích, tính dẫn truyền, tính nhạy cảm, tính đáp ứng với kích thích, tính tương tác tế bào Sự lão hoá tế bào thể giảm số lượng giảm khả phân bào, đặc biệt kéo dài chu kỳ phân bào chúng: -Chúng chậm bước vào chu kỳ tế bào G0 -G1 -Chậm chuyển từ giai đoạn tiền tổng hợp DNA sang tổng hợp (G1-S) -Chậm tổng hợp DNA chuyển sang giai đoạn phân bào (G2 -M) Khi cấy ghép tế bào gốc từ thể già sang thể trẻ tế bào hoạt động mạnh lên, phục hồi rõ rệt chức phân chia Ngược lại, cấy tế bào gốc từ thể trẻ sang thể già, tế bào trẻ giảm sức hoạt động rõ rệt Như vậy, vai trị mơi trường quan trọng vai trò nguồn gốc tế bào Thay đổi mức phân tử Q trình lão hố kéo theo tích luỹ loại phân tử gặp tuổi trẻ tình trạng bệnh lý, ví dụ: chất lipofuscin nhiều loại tế bào, chất hemosiderin đại thực bào hệ liên võng, chất dạng tinh bột (amyloid) hầu hết tế bào người già 80 tuổi Ba quan nhiễm tinh bột não, tim tuỵ thường gặp Các phân tử collagen trở nên trơ ỳ, 193 hoà tan, dễ bị co nhiệt, đảo lộn cấu trúc đường hố Tích luỹ nhiều enym khơng đặc hiệu khơng cịn hoạt động, đáng ý biến đổi DNA RNA DNA gắn chặt với histon kim loại, dễ bị phân đoạn, nhiều nhiễm sắc thể có cấu tạo sai lạc Giảm hoạt tính enzym chịu trách nhiệm phục hồi tổn thương DNA VI Tuổi già bệnh tật Như trình bày, già làm giảm chức quan, hạn chế khả thích ứng phục hồi, dễ đưa đến rối loạn cân nội mơi Đó tiền đề cho bệnh tật xuất Có thể bệnh nhẹ từ tuổi trẻ phát triển mạnh thể già, bệnh mới, tương đối đặc trưng cho người già Có thể coi bệnh người già bệnh phát sinh tuổi (tuổi trẻ mắc), bắt nguồn từ thay đổi tế bào, quan, hệ thống trình lão hố, đưa đến tình trạng bảo vệ ( giảm phục hồi, tái tạo, phì đại, giảm viêm sốt, giảm đáp ứng với hormon, chất trung gian, dễ tổn thương stress ) Do tỉ lệ tử vong tăng; tăng gấp đôi sau năm Diễn biến bệnh khơng điển hình, dễ bất ngờ Bệnh đặc trưng cho tuổi già thường gặp: ung thư, tim mạch, tiểu đường, loãng xương, tự miễn.…Cứ thập niên tuổi, tỷ lệ chết tim mạch lại tăng gấp 2-3 lần Với ung thư, nhiễm khuẩn tương tự Bệnh tim mạch u làm giảm thọ 10-12 năm [5],[6],[11] Thống kê Việt Nam cho thấy người già 65 tuổi có mang 12 bệnh mãn tính khác.Các bệnh mắc mắc từ trẻ nặng lên Trên thực tế, số người chết tuý già 194 TÀI LIỆU THAM KHẢO Amerriman (2000) Handbook of International geriatric medicine Vũ Triệu An (2001), “Giải thưởng Nobel 2001 sinh y học”, Tạp chí Nghiên cứu Y học, Vol 16 số 3, tháng 12, 2001, tr 41-44 Harrison‘s principles of internal medicine (1996) Volume Nhà xuất Graw JM Flacker, LA Lipsitz (1999), “ Neural mechanisms of delirium: current hypotheses and evolving concepts”, the journal of gerontology series A: Biological sciences and medical sciences, 54: 1-2 Phạm Khuê (2000) Bệnh học tuổi già Nhà xuất Y học Nguyễn Ngọc Lanh (2002) “ Sinh lý bệnh trình lão hố” Sinh lý bệnh Nhà xuất Y học Nguyễn Nghiêm Luật (2001), “Sự liên quan gốc tự bệnh tật”, Tạp chí Nghiên cứu Y học, Vol 16 số 3, tháng 12, 2001 tr 47-55 Maristela Taufer, Alexandra Peres (2005),” Is the Val16Ala Manganese Superoxide Dismutase Polymorphism associated with the aging process”, the journal of gerontology, 60: 432-438 M Arcand, R Hébert (1997) Précis pratique de gériatric Nhà xuất Edisem-Maloine SA paris 10 Shalender Bhasin, Wayne E (2003), “The mechanisms of androgen effects on body composition: Mesenchymal pluripotent cell as the target of androgen action”, the journal of gerontology series A: Biological sciences and medical sciences, 58: 103-110 11 Nguyễn Thiện Thành (1991) Hướng dẫn người có tuổi giữ gìn sức khoẻ Nhà xuất Y học 195