giáo trình SINH LÝ BỆNH – MIỄN DỊCH

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DUY TÂN KHOA Y - - GIÁO TRÌNH (Lưu hành nội bộ) Môn học : SINH LÝ BỆNH – MIỄN DỊCH Mã mơn học: IMN 250 Số tín chỉ: 02 Dành cho sinh viên ngành: Y Răng-Hàm –Mặt Dược, Điều Dưỡng Bậc đào tạo: Đại học Giảng viên: ThS BS LÊ BÁ HỨA BS NGUYỄN THỊ NHƯ LY Đà Nẵng, tháng 07 năm 2021 TRƯỜNG ĐẠI HỌC DUY TÂN KHOA Y - - GIÁO TRÌNH (Lưu hành nội bộ) Môn học : SINH LÝ BỆNH – MIỄN DỊCH Mã mơn học: IMN 250 Số tín chỉ: 02 Dành cho sinh viên ngành: Y Răng-Hàm –Mặt Dược, Điều Dưỡng Bậc đào tạo: Đại học Giảng viên: ThS BS LÊ BÁ HỨA BS NGUYỄN THỊ NHƯ LY Đà Nẵng, tháng 07 năm 2021 Sinh lý bệnh – Miễn dịch Khoa Y Sinh lý bệnh – Miễn dịch Khoa Y LỜI NÓI ĐẦU Sinh lý bệnh – Miễn dịch môn học nghiên cứu chế phát sinh, phát triển kết thúc bệnh, thay đổi thể bị bệnh trình bệnh lý điển hình, đồng thời nghiên cứu tình trạng sinh lý bệnh lý hệ thống miễn dịch Cuốn “Sinh lý bệnh – Miễn dịch” biên soạn dựa chương trình chi tiết đào tạo Trường Y Dược Đại học Duy Tân Cùng với kiến thức học môn Y học sở Giải phẫu học, Sinh lý học Hóa sinh học, Sinh lý bệnh – Miễn dịch góp phần giúp sinh viên hiểu rõ thêm môn Y học lâm sàng sau Tập giảng “Sinh lý bệnh – Miễn dịch” trình bày nội dung sinh lý bệnh đại cương rối loạn chuyển hóa thể, sinh lý bệnh hệ quan phần Miễn dịch học Tập giảng gồm có 16 Mỗi giảng nêu rõ mục tiêu, nội dung phần tự lượng giá, tài liệu sử dụng giảng dạy học tập dành cho sinh viên ngành Răng-Hàm-Mặt, Dược, Điều dưỡng Đại học, Trường Y Dược Đại học Duy Tân Mặc dù có nhiều cố gắng q trình biên soạn, song khơng thể tránh khỏi thiếu sót, mong nhận đóng góp ý kiến quý thầy cô bạn đồng nghiệp để tập giảng hoàn thiện Đà Nẵng, ngày tháng năm 2021 Nguyễn Thị Như Ly Sinh lý bệnh – Miễn dịch Khoa Y Sinh lý bệnh – Miễn dịch Khoa Y MỤC LỤC Bài GIỚI THIỆU MÔN HỌC SINH LÝ BỆNH…………………………………………………… Bài SINH LÝ BỆNH QUÁ TRÌNH VIÊM……………………………………………………… 17 Bài SINH LÝ BỆNH ĐIỀU HÒA THÂN NHIỆT………………………………………………… 25 Bài RỐI LOẠN CÂN BẰNG NƯỚC VÀ ĐIỆN GIẢI…………………………………………… 33 Bài RỐI LOẠN CÂN BẰNG ACID – BASE……………………………………………………… 43 Bài RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA PROTID………………………………………………………… 56 Bài RỐI LOẠN CÂN BẰNG GLUCOSE MÁU…………………………………………………….62 Bài RỐI LOẠN CHUYỂN HĨA LIPID…………………………………………………………… 74 Bài GIỚI THIỆU MƠN HỌC MIỄN DỊCH HỌC……………………………………………… 85 BÀI 10 TỔ CHỨC VÀ TẾ BÀO CỦA HỆ MIỄN DỊCH…………………………………………… 90 Bài 11 KHÁNG NGUYÊN VÀ PHỨC HỢP HỊA HỢP TỔ CHỨC CHÍNH…………………… 101 Bài 12 KHÁNG THỂ………………………………………………………………………………… 110 Bài 13 ĐÁP ỨNG TẠO KHÁNG THỂ VÀ MIỄN DỊCH QUA TRUNG GIAN TẾ BÀO…… …118 Bài 14 BỔ THỂ ……………………………………………………………………………….…… …131 Sinh lý bệnh – Miễn dịch Khoa Y Sinh lý bệnh – Miễn dịch Khoa Y PHÂN BỔ NỘI DUNG GIẢNG DẠY Thời lượng Nội dung Bài học Giới thiệu môn học Sinh lý bệnh Viêm Sốt 15 Sinh lý bệnh đại cương Rối loạn chuyển hoá glucid Rối loạn chuyển hoá lipid Rối loạn chuyển hoá protid Rối loạn cân nước-điện giải Rối loạn cân kiềm toan Giới thiệu môn học Miễn dịch học Tổ chức tế bào hệ thống miễn dịch Kháng nguyên 15 Miễn dịch học Phức hợp hoà hợp tổ chức Kháng thể Bổ thể Đáp ứng tạo kháng thể Đáp ứng miễn dịch trung gian tế bào Sinh lý bệnh – Miễn dịch Khoa Y Sinh lý bệnh – Miễn dịch Khoa Y chuyển lên bề mặt tế bào phân tử MHC lớp I trình diện cho tế bào TCD8 gây độc để trực tiếp diệt tế bào nhiễm Những kháng nguyên vi sinh vật gây bệnh phát triển túi nội bào vi khuẩn tiếp nhận ngoại bào, độc tố gọi protein ngoại sinh vận chuyển lên bề mặt tế bào phân tử MHC lớp II trình diện cho tế bào lympho TCD4 Từ tế bào biệt hóa thành loại tế bào lympho T hiệu lực: - Biệt hóa thành tế bào lympho T gây viêm ( cịn gọi Th1); hoạt hóa đại thực bào nhiễm để đại thực bào tiêu diệt tác nhân gây bệnh nội bào - Biệt hóa thành tế bào lympho T hỗ trợ (còn gọi Th2); kích thích tế bào lympho B sản xuất kháng thể để chống lại tác nhân gây bệnh (độc tố vi khuẩn ) Những tế bào ảnh hưởng lên tế bào lympho T hiệu ứng coi tế bào đích Đáp ứng miễn dịch trung gian tế bào có vai trị quan trọng việc loại bỏ vi khuẩn, vi rut sống tế bào, tế bào ung thư tế bào ghép 2.1 Tế bào lympho TCD4 khởi động đáp ứng miễn dịch Tế bào lympho TCD4 khởi động đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào lẫn miễn dịch dịch thể : - Miễn dịch trung gian tế bào + Tế bào lympho TCD4 gây viêm (Th1) có khả nhận diện phức hợp KNMHC lớp II đại thực bào nhiễm để hoạt hóa đại thực bào nhiễm, từ đại thực bào hoạt hóa tiêu diệt tác nhân gây bệnh Ví dụ chế đề kháng với vi khuẩn lao, vi khuẩn Hansen, Pneumocytis carinii + Tế bào lympho TCD4 hỗ trợ (Th2) có khả nhận diện phức hợp KN-MHC lớp II tế bào trình diện kháng nguyên tiết cytokin (IL2, IL6, INFγ) để kích thích tiền tế bào T gây độc thành tế bào T có hiệu lực gây độc (Tc).Từ tế bào Tc có khả ly giải tế bào đích Ví dụ chế đề kháng với vi rut cúm , độc tố - Miễn dịch dịch thể Tế bào lympho TCD4 hỗ trợ nhận diện phức hợp KN - MHC lớp II tế bào lympho B đặc hiệu hoạt hóa tế bào lympho B cho việc sản xuất kháng thể chống tác nhân gây bệnh Bằng cách tiết cytokin, tế bào lympho TCD4 tập trung tế bào hiệu ứng khơng đặc hiệu kích thích chức hoạt động chúng để biến tế bào trở thành yếu tố tham gia vào đáp ứng miễn dịch đặc hiệu : 124 Sinh lý bệnh – Miễn dịch Khoa Y + TNF- αvà LT: hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính tế bào nội mạc mạch máu + IL5 : hoạt hóa bạch cầu toan + IFN-γ :hoạt hóa bạch cầu đơn nhân + IL2: hoạt hóa tế bào NK, tế bào T tế bào B 2.1.1 Quá mẫn muộn tế bào hiệu ứng Quá mẫn muộn đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào tế bào hiệu ứng quan trọng đại thực bào Kiểu đáp ứng chế đề kháng vi khuẩn nội bào vi khuẩn lao, Listeria monocytogen Chúng phát triển túi nội bào đại thực bào tránh tác dụng kháng thể hiệu lực độc tế bào Tc Trong trường hợp vi khuẩn bị loại trừ tế bào T CD4 gây viêm hoạt hóa đại thực bào Vì tế bào T CD4 đóng vai trị quan trọng việc bảo vệ chống lại tác nhân gây bệnh phát triển túi nội bào Sự hoạt hóa đai thực bào diễn qua dấu hiệu liên kết màng tế bào T CD4 gây viêm qua cytokin hoạt hóa đại thực bào tế bào Th1 tiết (quan trọng IFN-γ IFN-α) Các cytokin giải phóng từ tế bào Th1 tiếp xúc với tê bào trình diện kháng nguyên: - IFN-γ : hoạt hóa đại thực bào để đại thực bào tiêu diệt vi khuẩn bên - LT (TNF-β ) : giết chết đại thực bào nhiễm mãn để giải phóng vi khuẩn bên nhằm lơi kéo đại thực bào đến tiêu diệt - IL-2 : tăng sinh tế bào T số lượng tế bào hiệu ứng - IL-3 + GM-CSF : gây biệt hóa đại thực bào tủy xương - LT + MCF : gây xuyên mạch đại thực bào đến ổ viêm - MCF + MIF : tập trung đại thực bào tới ổ viêm Mặt khác đại thực bào hoạt hóa, gây thương tổn tổ chức chổ; tế bào phải điều hịa hoạt hóa cách nghiêm ngặt Tế bào T CD4 gây viêm (Th1) sản xuất nhiều cytokin khác khơng hoạt hóa đại thực bào nhiễm mà cịn giết chết đại thực bào già để giải phóng vi khuẩn chứa bên no,ï nhằm lôi đại thực bào đến ổ viêm Như tế bào T CD4 gây viêm đóng vai trị quan trọng việc kiểm tra điều khiển phản ứng bảo vệ túc chủ tác nhân gây bệnh nội bào Chính thiếu hụt chức bệnh nhân AIDS mà dẫn đến 125 Sinh lý bệnh – Miễn dịch Khoa Y nhiễm khuẩn nội bào trầm trọng ví dụ lao, pneumocystis carinii (do giảm tế bào Th1 nên khơng hoạt hóa đại thực bào; giảm khả đề kháng nội bào) Ví dụ đáp ứng mẫn muộn: Khi tiêm protein tinh khiết vi khuẩn lao cho người nhiễm lao chủng lao Khoảng sau tiêm thấy tập trung bạch cầu trung tính; khoảng 12 sau thấy thâm nhiễm tế bào T, bạch cầu đơn nhân, tế bào nội mạc mạch máu co lại tăng tính thấm, thoát fibrinogen vào tổ chức, nơi tiêm phù nề cộm cứng Hiện tượng điểm phản ứng mẫn muộn, phát sau tiêm 24-48 Phản ứng truyền vay mượn qua tế bào T CD4 2.2 Quá trình xử lý kháng nguyên, tế bào trình diện kháng nguyên giai đoạn nhận biết - hoạt hóa 2.2.1 Q trình xử lý kháng ngun Tế bào T khơng nhận diện kháng nguyên hòa tan mà protein phải chuyển thành dạng có khả sinh miễn dịch; điều diễn tế bào trình diện kháng nguyên Sản phẩm cuối trình trình diện kháng nguyên tế bào T CD4 mảnh peptit tương đối ngắn khoảng 10-20 a amin có khả sinh miễn dịch liên kết lên protein MHC lớp II màng tế bào trình diện kháng nguyên Sự biến đổi kháng nguyên từ dạng không liên kết MHC thành dạng liên kết MHC coi trình xử lý kháng nguyên Quá trình xử lý kháng nguyên bao gồm giai đoạn: - Sự nhập nôi bào kháng nguyên / tế bào thực bào Sự thực bào mạnh lên qua liên kết phức hợp kháng nguyên kháng thể lên chất tiếp nhận mảnh Fc thực bào đơn nhân tế bào B (FcR) - Sự phân cắt kháng nguyên enzym tiêu protit túi nội bào (endosome) - Sự liên kết mảnh peptit lên protein MHC lớp II túi nội bào (endosome) - Sự vận chuyển phức hợp peptit- MHC lớp II lên màng tế bào để trình diện kháng nguyên 2.2.2 Tế bào trình diện kháng nguyên (APC) giai đoạn nhận biết, hoạt hóa - Tế bào trình diên kháng ngun tế bào có khả trình diện mảnh peptit kháng nguyên lên lớp phân tử MHC chuyển giao tín hiệu đồng kích thích qua phân tử B7 Ba typ tế bào hoạt động tế bào trình diện kháng nguyên cổ điển đại thực bào, tế bào bạch tuộc tế bào ympho B Mỗi tế bào có chức khác 126 Sinh lý bệnh – Miễn dịch Khoa Y đáp ứng miễn dịch Tế bào T biệt hóa tăng sinh đồng thời nhận tín hiệu từ tế bào trình diện kháng ngun: - Tín hiệu 1: Chất tiếp nhận tế bào T nhận diện phức hợp kháng nguyên-MHC tế bào trình diện kháng nguyên - Tín hiệu 2: Là tín hiệu đồng kích thích qua phân tử B7 tế bào trình diện kháng nguyên gắn lên phân tử CD28 tế bào T + Đại thực bào : Khi chưa hoạt hóa khơng có phân tử MHC lớp II chưa bộc lộ phân tử B7 Sự hình thành phân tử tạo nên qua tiếp nhận kháng nguyên , chủ yếu kháng nguyên vi khuẩn +Tế bào bạch tuộc: Nó bộc lộ nhiều phân tử MHC lớp I MHC lớp II phân tử đồng kích thích B7 Nó trình diện peptit kháng ngun vi rút độc tố tế bào Những peptit trình diện lên MHC lớp I nhận biết tế bào T CD8 để tế bào gây độc trực tiếp trình diện lên MHC lớp II nhận biết bới tế bào T CD4 (nó biệt hóa thành Th1 Th2) Tế bào Th2 kích thích tế bào lympho B sản xuất kháng thể để ngăn cản đột nhập vi rút vào tế bào Như nhiễm vi rút, tế bào bạch tuộc kích thích tế bào TCD8 lẫn tế bào TCD4 + Tế bào lympho B: Có khả nhận biết định cấu trúc protein cacbonhydrat (kháng nguyên hòa tan) với chất tiếp nhận màng IgM IgD Bên cạnh chức tạo kháng thể, tế bào lympho B đóng vai trị tế bào trình diện kháng nguyên tế bào TCD4 qua MHC lớp II bộc lộ phân tử B7 ví dụ Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Clostridium tetani, Poliovirus, Pneumocystis carinii Tế bào B cần tín hiệu để hoạt hóa: - Sự liên kết kháng nguyên lên IgM IgD màng - Sự hoạt hóa qua cytokin cầu bổ thể ví dụ C3d - Sự nhận diện kháng nguyên qua tế bào T Tế bào CD4 CD8 nhận diện kháng nguyên chất tiếp nhận kháng nguyên tế bào T qua tuyển chọn clon tương tự tế bào B Tuy nhiên khơng tiếp nhận kháng ngun hịa tan tự mà kháng nguyên dạng liên kết với cấu trúc MHC trình diện lên màng tế bào trình diện kháng nguyên tế bào đích (sự giới hạn MHC) Tóm lại định đáp ứng miễn dịch dịch thể hay miễn dịch tế bào phối hợp hai, điều phụ thuộc vào biệt hóa tế bào TCD4 thành tế bào Th1 Th2 Sự hoạt hóa tuyển chọn thành TCD4 gây viêm đáp ứng miễn dịch 127 Sinh lý bệnh – Miễn dịch Khoa Y trung gian tế bào ngược lại thành TCD4 hổ trợ đáp ứng miễn dịch dịch thể Người ta nhận thấy vai trị MHC cytokin tạo có ảnh hưởng đến dường biệt hóa Ví dụ vi khuẩn Mycobacterium chẳng hạn; vi khuẩn xâm nhập vào thể phát triển túi đại thực bào Một đáp ứng có hiệu lực túc chủ địi hỏi phải hoạt hóa đại thực bào qua TCD4 gây viêm + Tại bệnh hủi lành tính thể củ (Tuberculoid leprosy): chủ yếu TCD4 gây viêm cảm ứng, người ta thấy có vi khuẩn sống sót , kháng thể tạo thành hầu hết người bệnh sống sót (Th1 tiết IFN-γ, IL-2, TNF-α) + Tại thể hủi ác tính: chủ yếu TCD4 hổ trợ cảm ứng nên đáp ứng miễn dịch lại dịch thể Kháng thể không hiệu vi khuẩn nội bào , vi khuẩn hủi phát triển khơng bị kìm chế Thể thường đưa đến tử vong (Th2 tiết IL-4 IL10) SỰ ĐỘC TẾ BÀO TRUNG GIAN QUA TẾ BÀO T Tất vi rút số vi khuẩn phát triển bào tương tế bào nhiễm rút loại ký sinh phức tạp, khơng có máy tổng hợp chuyển hóa riêng Do phát triển bào tương nên tránh tác dụng kháng thể, bị tiêu diệt giết chết tế bào nhiễm Trong trường hợp tế bào TCD8 gây độc đóng vai trị quan trọng giết chết cách có chọn lựa tế bào nhiễm Sự biệt hóa từ tiền Tc thành tế bào Tc gây độc trực tiếp địi hỏi tín hiệu: + Tín hiệu 1: Chất tiếp nhận tế bào T nhận diện phức hợp KN-MHC lớp I tế bào trình diện kháng nguyên tế bào đích + Tín hiệu 2: Cytokin tế bào TCD4 tiết (IL-6, IL-2, IFN-γ) nhận diện kháng ngun tế bào trình diện kháng nguyên Trên súc vật thực nghiệm, loại bỏ tế bào TCD8 gây độc vật bị nhiễm vi rút nặng nề.Tương tự chuột hay người thiếu MHC lớp I bị nhiễm trùng vi rút nặng (MHC lớp I cần thiết để trình diện kháng nguyên vi rút cho tế bào TCD8) - Chức tế bào Tc Bằng cách ly giải tế bào đích, tế bào Tc có khả giết chết vi sinh vật phát triển bào tương mà chủ yếu vi rút số vi khuẩn (Toxophasma gondii, ) Mặt khác có khả giết chết tế bào ung thư tế bào ghép Để loại bỏ tế bào nhiễm tế bào lạ mà không hủy hoại tế bào lành, tế bào TCD8 giết chết cách có chọn lựa tế bào đích bộc lộ kháng nguyên đặc hiệu mà Tế bào 128 Sinh lý bệnh – Miễn dịch Khoa Y TCD8 gây độc sản xuất IFN-γ TNF-α để kìm hãm nhân lên vi rút,làm tăng bộc phân tử MHC lớp I hoạt hóa đại thực bào - Cơ chế ly giải tế bào Tc Để ly giải tế bào đích, trước hết tế bào Tc gắn lên tế bào đích thơng qua chất tiếp nhận đặc hiệu KN-MHC lớp I Sau gây hiệu lực độc trực tiếp cách giải phóng loại cytotoxin fragmentine perforin Perforin khoang lỗ thủng qua màng tế bào đích để fragmentine (cịn gọi Granzyme) vào tế bào tiêu diệt tế bào đích gọi giết chết tế bào có chương trình hóa Cơ chế thứ liên quan đến chất độc tế bào hoạt hóa enzym, lymphotoxin chất có cấu trúc tương tự Nó hoạt hóa enzym phân cắt phân tử DNA tế bào đích; DNA bị phân cắt tế bào đích bị phân cắt chết gọi tượng Apoptose TẾ BÀO DIỆT TỰ NHIÊN Tế bào diệt tự nhiên nhóm tế bào lympho T có nguồn gốc tủy xương.Nó có khả diệt số tế bào u tế bào nhiễm vi rút Khả không đặc hiệu không bị giới hạn phân tử MHC nên gọi tế bào diệt tự nhiên Tế bào NK hoạt hóa IL-2 IL-12 tự giải phóng TNF-α, IFN-γ Tế bào NK có thụ thể dành cho mảnh Fc phân tử IgG nên có khả ly giải tế bào đích thơng qua tượng ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity): Đầu tiên kháng thể đặc hiệu gắn lên tế bào ung thư tế bào nhiễm vi rút Tiếp theo phức hợp gắn lên tế bào NK thông qua thụ thể dành cho mảnh Fc, tế bào NK có điều kiện tiếp cận với tế bào đích tiêu diệt tế bào đích Trong trường hợp IL-2 có nồng độ cao, tế bào NK biệt hóa thành tế bào LAK CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ Câu Trong đáp ứng miễn dịch khơng đặc hiệu : A khơng có tham gia kháng thể, kháng thể yếu tố đáp ứng miễn dịch thể dịch đặc hiệu (với khả kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên tương ứng) B có tham gia kháng thể, khơng có kết hợp đặc hiệu kháng thể với kháng nguyên tương ứng C có tham gia kháng thể, thiết phải có kết hợp đặc hiệu kháng thể với kháng nguyên tương ứng D có tham gia kháng thể với vai trò yếu tố hoạt hoá trực tiếp số chế đáp ứng không đặc hiệu tượng thực bào, sản xuất bổ thể, sản xuất interferon Câu Tế bào NK: 129 Sinh lý bệnh – Miễn dịch Khoa Y A yếu tố đáp ứng miễn dịch khơng đặc hiệu, tế bào “tấn cơng” nhiều loại tế bào đích với kháng nguyên bề mặt khác B yếu tố đáp ứng miễn dịch khơng đặc hiệu, hoạt động tế bào khơng có tham gia chế đáp ứng miễn dịch đặc hiệu C yếu tố đáp ứng miễn dịch đặc hiệu, tế bào tác động lên tế bào đích thơng qua kết hợp đặc hiệu kháng thể với kháng nguyên tương ứng D yếu tố đáp ứng miễn dịch đặc hiệu, hoạt động tế bào mang tính đặc hiệu với loại tế bào đích mà cơng E yếu tố đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu, hoạt động chức tế bào có tham gia kháng thể, yếu tố miễn dịch đặc hiệu Câu Tế bào NK: A nhóm lympho bào T B loại tế bào làm nhiệm vụ thực bào C có khả tiêu diệt số loại tế bào ung thư cách không đặc hiệu D có khả gây độc trực tiếp số tế bào vi khuẩn E có khả gây độc số tế bào nhiễm virut cách không đặc hiệu Câu Đáp ứng tạo kháng thể tượng thực bào : A hoạt động cạnh tranh với đối tượng, tượng xuất trước có tác dụng ngăn cản tượng B hoạt động cách hợp tác với C hoạt động cách độc lập với D hoạt động cách hợp tác với có hỗ trợ lympho bào T Câu Quá trình nhận diện định kháng nguyên lympho bào T đáp ứng miễn dịch tế bào kiểu gây độc tế bào: A mang tính đặc hiệu kháng ngun, khơng mang tính đặc hiệu lồi B mang tính đặc hiệu lồi, khơng mang tính đặc hiệu kháng ngun C vừa có tính đặc hiệu lồi, vừa có tính đặc hiệu kháng ngun D cần có tham gia kháng thể 130 Sinh lý bệnh – Miễn dịch Khoa Y Bài 14 BỔ THỂ Mục tiêu học: Trình bày tác nhân hoạt hoá ức chế bổ thể Hiểu tác dụng sinh học hoạt hoá bổ thể Phân biệt đường hoạt hoá bổ thể: cổ điển, alternative, lectin ĐẠI CƯƠNG Bổ thể (complement), viết tắt C, yếu tố làm tan vi khuẩn sau bị kháng thể làm ngưng kết Bổ thể hoạt đọng khơng có tính đặc hiệu lồi, bổ thể lồi có khả làm tan vi khuẩn sau ngưng kết với KT loài khác Bất tế bào sau bị KT làm ngưng kết bị tan bổ thể, bổ thể xếp vào miễn dịch không đặc hiệu Về thành phần, bổ thể hệ thống gồm nhiều protein Người ta phân lập thành phần sau: C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 Thực tế, thành phần bổ thể hoạt hố khơng hồn tồn theo thứ tự đặt tên Trong đường cổ điển, bổ thể hoạt hoá theo thứ tự: C1-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C9 Gan nơi sản xuất thành phần bổ thể cho máu, trừ C1 biểu mơ đường tiêu hố tiết niệu sản xuất Các ký hiệu quy ước Bổ thể có ký hiệu chung C’, thành phần hệ thống bổ thể kèm theo số: C1, C2,…C9 Riêng C1 gồm bán đơn vị có tên: C1q, C1r, C1s Một số chất tham gia vào đường alternative gọi yếu tố: B, D, P… Khi thành phần, phức hợp hoạt hố thêm gạch ngang trên, ví dụ C1,4,2 ; bị ức chế hoạt hố thêm chữ i (inactivated) phía trước, ví dụ iC3b Các chất ức chế, chất kìm hãm có ký hiệu riêng: INH (inhibitor), INA (inactivator) ký hiệu chữ H, S Khi bị hoạt hoá, số thành phần bổ thể bị tách thành mảnh ký hiệu a b cuối, ví dụ C3a, C5b Mảnh a nhỏ, phóng thích vào mơi trường, có hoạt tính sinh học Mảnh b lớn gắn vào bề mặt tế bào Nếu cịn bị tách nhỏ thêm dung c, d,… HOẠT HOÁ BỔ THỂ 131 Sinh lý bệnh – Miễn dịch Khoa Y Đến nay, có đường hoạt hoá bổ thể người biết: - Đường cổ điển (classical pathway): phát trước tiên, tiến hố đường hình thành sau đường khác Yếu tố mở đường cổ điển phức hợp KN-KT (nghĩa thể phải có thời gian để sản xuất KT chống lại KN ấy) Đây tiến hố hoạt hố bổ thể, hình thành động vật cáp cao có miễn dịch đặc hiệu - Đường khác (alternative pathway): Về tiến hố, có trước đường cổ điển, phát triển từ đường nguyên thuỷ động vật cấp thấp - Đường lectin gắn mannose (mannose binding lectin: MB-lectin): phát gần Ba đường khác chặng đầu, giao điểm C3 giống chặng cuối (gọi thân chung) 2.1 Hoạt hoá bổ thể theo đường cổ điển 2.1.1 Tác nhân hoạt hoá - Phức hợp KN-KT - Các phân tử IgG, IgM, IgA dạng vón tụ - Một số vi sinh số chất khác: virus, vi khuẩn, plasmin, thrombin, … 2.1.2 Các bước hoạt hoá - Đầu tiên, phải có phức hợp KN-KT để mở màn, ký hiệu EA Khi kết hợp với KN, phần Fc KT thay đổi cấu hình để bộc lọ vị trí cho C1q gắn vào khởi phát cho chuỗi phản ứng sau Như vậy, thể C1q thường xuyên tiếp xúc với KT, chưa có KN nên hoạt hố bổ thể đường cổ điển không xảy - Gắn C1: Trước tiên, C1q gắn vào phức hợp EA Phân tử C1q gồm tiểu đơn vị giống nhau, hình dung bó hoa tulip gồm cành bó lại với bơng hoa toả phía Mỗi tiểu đơn vị gồm chuỗi polipeptid xoắn cuộn với nhau, đầu tận COOH tự tạo thành khối bầu dục, nơi gắn vào phần Fc phân tử Ig, phần cịn lại bó lại với 132 Sinh lý bệnh – Miễn dịch Khoa Y Hình 14.1 Cấu trúc phức hợp C1qrs Sau C1q gắn phân tử C1r phân tử C1s liên kết lại với thành nhóm gắn vào C1q, tạo thành phức hợp C1qrs với có mặt Ca++ Cả phức hợp protein có hoạt tính enzyme gọi C1- esterase tác động tiếp lên C4 - Hoạt hoá C4, C2: EAC1qrs phân cắt đặc hiệu C4 thành mảnh: C4a có trọng lượng phân tử nhỏ rơi mơi trường, C4b có trọng lượng phân tử lớn hơn, gắn vào phức hợp Tổ hợp EAC1,4b hình thành có hoạt tính mạnh mẽ lên C2 làm C2 tách mảnh: C2a có trọng lượng phân tử nhỏ, C2b có trọng lượng phân tử lớn hơn, gắn vào phức hợp EAC1,4b thành tổ hợp EAC1,4b,2b enzym đặt hiệu phân cắt C3, gọi C3-convertase - Hoạt hoá C3: Với có mặt Mg++, phức hợp EAC1,4b,2b phân cắt C3 thành mảnh: C3a có hoạt phản vệ, thải môi trường; C3b gắn vào phức hợp tạo EAC1,4b,2b,3b Đây C5 convertase tác dụng đặc hiệu lên C5 - Hoạt hoá C5: C5 convertase phân cắt C5 thành: C5a thải mơi trường, có tác dụng tăng thấm mạch, hấp dẫn bạch cầu; C5b gắn vào phúc hợp Từ kết thúc chặng đường hoạt hoá bổ thể đường cổ điển đường alternative hồn tồn giống - Hoạt hố C6,7,8,9: C6, tự động gắn vào phức hợp, bắt đầu làm thủng màng tế bào, sau C9 gắn thêm vào có tác dụng khuếch đại thêm 2.2 Hoạt hoá bổ thể theo đường alternative Một số KN trực tiếp gây hoạt hoá bỏ thể thể chưa kịp sinh kháng thể đặc hiệu chống lại, nghĩa chưa có phức hợp miễn dịch, cịn gọi đường khơng đặc hiệu Từ đó, suy ra: 133 Sinh lý bệnh – Miễn dịch Khoa Y - Đường alternative có trước đường cỏ điển, tiến hoá phát triển đường nguyên thuỷ động vật cấp thấp - Khi vi khuẩn vào thể, phải có thời gian để hồn thành đáp ứng đặc hiệu, chờ đợi đường (và thực bào) yếu tố bảo vệ thể 2.2.1 Sự hoạt hố C3 thường trực C3 có sẵn với nồng độ cao huyết thường xuyên bị protease phân giải, tạo C3b (nồng độ thấp) Với tham gia yếu tố B yếu tố D, C3b tạo phức hợp có tính enzyme phân cắt C3 mạnh hơn, tạo nhiều phân tử C3b bổ sung Quá trình xảy sau: Thoạt đầu, C3b có sẵn kết hợp với B để thành BC3b Dưới tác dụng D Mg++, phức hợp BC3b loại cấu phần Ba B, đẻ lại Bb, tạo phức hợp BbC3b có hoạt tính phân cắt C3 mạnh Nhờ đó, hoạt hố tự trì Khi có mặt vi khuẩn, phân tử C3b tạo gắn thêm vào phức hợp BbC3b bám lên màng vi khuẩn tạo phức hợp Bb(C3b)n có hoạt tính enzyme phân cắt C5, gọi C5 convertase Khi gắn thêm P (properdin) phức hợp ổn định kéo dài thời gian bán huỷ 30 phút 2.2.2 Tác nhân hoạt hố Vịng thường trực khuếch đại có tác nhân: - Bề mặt vi khuẩn gram (-) (+), ký sinh trùng, nấm candida, virus; - Một số chất: Polysaccarid tự nhiên nhân tạo, chất cao phân tử (màng lọc thận nhân tạo), số chế phẩm dung làm thuốc cản quang có chứa iod, độc tố vi khuẩn, - IgA vón tụ, tan hố huyết thanh… đóng vai trị tác nhân hoạt hố 2.3 Hình thành phức hợp cơng màng Đây đoạn đường tiếp nối chung đường, từ C5 kết thúc C9 C5 convertase đường cổ điển đường alternative có hoạt cắt C5 thành C5a C5b Mảnh C5a phóng thích mơi trường, mảnh C5b gắn vào phức hợp tạo trước bám vào màng tế bào, kéo C6, C7, C8, C9 gắn tiếp vào, tạo thành phức hợp có tác dụng chọc thủng màng tế bào mang kháng nguyên Màng tế bào bị tổn thương, nước vào làm tan tế bào 2.4 Hoạt hoá theo đường lectin gắn mannose 134 Sinh lý bệnh – Miễn dịch Khoa Y Ở vách vi khuẩn phổ biến cấu trúc hố học, phân tử mannose liên kết với Chất lectin thể có cấu trúc giống C1q nên gắn mannose vi khuẩn xâm nhập Hai protease huyết có tên protease kết hợp với lectin gắn mannose Sự kết hợp (mang tên mannose-binding-lectin-associate protease & 2, viết tắt MASP1, MAPS2) có tác dụng hoạt hố C4, từ q trình hoạt hố bổ thể giống đường cổ điển Con đường khơng cần C1 nhung lại địi hỏi có C4 C2 Vì đường có sau đường alternative, có trước đường cổ điển 2.5 Điều hồ hoạt hố bổ thể 2.5.1 Điều hồ đường cổ điển Yếu tố C1-INH có tác dụng ức chế đặc hiệu phức hợp C1qrs nồng độ phức hợp cao so với nhu cầu C4bp (protein gắn C4: C4 binding protein) protein có tác dụng phân ly phức hợp C4b2b thành C4b C2b tạo điều kiện cho yếu tố I (endopeptidase) tách C4b thành C4c C4d không hoạt động Yếu tố I bất hoạt C3b thành C3bi Trên số tế bào cịn có “Yếu tố tăng nhanh thối hố”, có tên DAF, protein đồng yếu tố màng MCP Hai yếu tố ức chế hoạt hoá bổ thể tế bào có chúng 2.5.2 Điều hồ đường alternative Yếu tố P: tạo điều kiện thuận lợi cho hoạt hố, có P gắn vào C3 convertase C5 convertase ổn định kéo dài thời gian hoạt động Yếu tố H (β1H globulin): tác nhân kìm hãm hoạt động C3b, làm tan rã BbC3b, Bb(C3b)n Yếu tố H cạnh tranh với B, chiếm lấy C3b tạo thành C3bH- phức hợp dễ bị C3b.INH phá huỷ thành C3c C3d Yếu tố DAF: chất có màng, bất hoạt BbC3b, bất hoạt C4b đường cổ điển MCP: protein đồng yếu tố màng có tác dụng DAF 2.5.3 Điều hồ giai đoạn hình thành phức hợp cơng màng Protein S (hay vitronectin): có huyết thanh, gắn vào C5b,6,7 trở nên phức hợp bất hoạt khó gắn lên màng tế bào HRF: yếu tố tương đồng hạn chế: có tác dụng hạn chế loài HRF ức chế hoạt bổ thể cách ngăn cản trình plyme hoá C9 để bảo vệ màng tế 135 Sinh lý bệnh – Miễn dịch Khoa Y bào Những vi khuẩn khơng có yếu tố dễ bị bổ thể cơng, ngược lại có kháng bổ thể loại trừ vai trị C9 VAI TRÒ SINH HỌC CỦA BỔ THỂ 3.1 Ly giải tế bào mang kháng nguyên Bổ thể tham gia làm tan tế bào mang KN nhờ hình thành phức hợp công màng Trong giai đoạn đầu (giai đoạn mẫn cảm hay nhiễm lần đầu), bổ thể hoạt hố theo đường alternative, có KT hoạt hoá theo đường cổ điển (gọi đường đặc hiệu) để tạo phức hợp công màng làm tan tế bào Bổ thể tham gia gây độc tế bào phụ thuộc KT (ADCC) 3.2 Hình thành phản ứng viêm Các sản phẩm hoạt hoá bổ thể, mảnh C3a, C5a có hoạt tính sinh học quan trọng hình thành phản ứng viêm Một số mảnh có tính gắn màng số tế bào, lôi kéo tế bào tham gia vào phản ứng viêm C3a, C5a có tác dụng hấp dẫn bạch cầu, gây co trơn, gây ăng tính thấm thành mạch giúp bạch cầu xuyên mạch đến ổ viêm, hình thành dịch rỉ viêm C5a cịn bám vào tế bào mast bạch cầu kiềm làm giải phóng histamine gây tăng tính thấm thứ phát mạnh C3b cịn bám số nhóm tế bào lympho T B có tác dụng hoạt hố tế bào Nó có thụ thể màng bạch cầu đa nhân trung tính có tác dụng kích thích thực bào C1q có thụ thể tiểu cầu, xúc tiến q trình đơng máu ổ viêm 3.3 Xử lý phức hợp miễn dịch Xử lý thải trừ phức hợp miễn dịch trở nên dễ dàng nhiều có bổ thể tham gia Các phức hợp KN-KT lưu hành máu (gọi phức hợp miễn dịch) có gắn bổ thể giúp thực bào tăng khả bắt giữ tiêu huỷ chúng, nhờ hạn chế khả gây bệnh chúng 136 Sinh lý bệnh – Miễn dịch Khoa Y 137 Sinh lý bệnh – Miễn dịch Khoa Y TÀI LIỆU THAM KHẢO Trường Đại học Y Dược Huế (2017), Giáo trình Sinh lý bệnh – Miễn dịch, NXB Đại học Huế Trường Đại học Y Hà Nội (2012), Giáo trình Sinh lý bệnh học, NXB Y học Phạm Hồng Phiệt (2012), Giáo trình Miễn dịch – Sinh lý bệnh, Trường Đại học Y Dược TPHCM Lê Đình Roanh (2010), Bệnh học đại cương, NXB Giáo dục Việt Nam D.Neil Granger, James Morris, Peter R.Kvietys (2017), Physiology and pathophysiology of digestion, Part 1, Morgan and Claypool publishers 138