TỔ CHỨC VÀ TẾ BÀO CỦA HỆ MIỄN DỊCH
Mục tiêu bài học:
1. Trình bày được chức năng, nhiệm vụ của tổ chức lympho sơ cấp và thứ cấp 2. Phân tích được vai trị của tế bào lympho T và lympho B trong đáp ứng miễn dịch 3. Nêu được chức năng, nhiệm vụ của các tế bào bạch cầu đơn nhân, bạch cầu hạt, tiểu cầu trong đáp ứng miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu
Hệ thống miễn dịch có thể chia làm hệ thống miễn dịch không đặc hiệu (miễn dịch tự nhiên, miễn dịch bẩm sinh) và hệ thống miễn dịch đặc hiệu (miễn dịch thu được, miễn dịch thích nghi). Hệ thống MDKĐH là hàng rào bảo vệ đầu tiên của cơ thể chống lại sự xâm nhập của vi sinh vật và các yếu tố lạ khác, gồm các thành phần không chuyên biệt và chuyên biệt thực hiện chức năng miễn dịch. Hệ thống MDĐH thông qua 2 cơ chế đáp ứng miễn dịch dịch thể và đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào
1. TỔ CHỨC LYMPHO 1.1. Tổ chức lympho sơ cấp
Tổ chức lymho sơ cấp là nơi mà q trình biệt hóa của các tế bào lympho khơng cần sự kích thích của KN
Tất cả các tế bào của hệ miễn dịch đều được sinh ra trong tủy xương từ các tế bào mầm. Một quần thể các tế bào mầm tiền thân của lympho T sẽ rời tủy theo đường máu đến tuyến ức, tại đây chúng tiếp tục biệt hóa thành các lympho T trưởng thành.
Một quần thể các tế bào mầm khác tiền thân của lympho B sẽ đi đến túi Fabricius hay tiếp tục ở lại tủy xương để biệt hóa thành các lympho B trưởng thành
Như vậy, tuyến ức và túi Fabricius (hoặc tủy xương) là những tổ chức lympho sơ cấp mà ở đó các tế bào lympho đến cư trú đầu tiên và khi rời khỏi nơi ấy, chúng đã thu được những yếu tố di truyền quan trọng cho phép nhận biết được các kháng nguyên tự thân để dung nạp và nhận biết các kháng nguyên lạ để loại bỏ
Có thể nói tổ chức lympho sơ cấp như 1 loại trường học dành riêng để huấn luyện các tế bào lympho. Chính ở tại tủy xương mà các tế bào lympho B có được các Ig đầu tiên và cũng chính ở tại tuyến ức mà các tế bào lympho T có được các thụ thể KN (TCR) đầu tiên xuất hiện trên màng
1.1.1. Tuyến ức a. Cấu trúc
91
Tuyến ức là tổ chức lympho hình thành sớm nhất vào khoảng tuần lễ thứ 6 của thai kỳ, đạt tỷ lệ lớn nhất vào thời kỳ sơ sinh và bắt đầu thối triển ở tuổi dậy thì nhưng khơng biến mất hồn tồn
Tuyến ức là một tổ chức lympho biểu mơ có 2 vùng là vùng vỏ và vùng tủy. Trên mạng lưới tế bào biểu mơ có các tế bào dạng bạch tuộc mang nhiều phân tử MHC lớp II mà người ta cho rằng chúng cần thiết cho tế bào lympho nhận biết KN tự thân. Trong vùng tủy cũng thấy có các tiểu thể Hassal (các tế bào biểu mô tụ lại thành đám), chức năng chưa được biết, có thể đó là nơi các tế bào biểu mơ bị thối hóa.
Các tế bào lympho khi chưa rịi khỏi tuyến ức thì được gọi là các tế bào tuyến ức có sự phân bổ khá khác biệt. Ở vùng vỏ, các tế bào tuyến ức phân bổ dày đặc với rất nhiều hình ảnh phân chia. Ở vùng tủy, tế bào tuyến ức thưa thớt hơn và kích thước nhỏ, đây chính là các tế bà lympho T đã trưởng thành chuẩn bị rời tuyến ức đi vào tuần hoàn đến cư trú tại các tổ chức lympho thứ cấp.
b. Chức năng
Là trường học để đào tạo và huấn luyện các tế bào tuyến ức non trẻ thành các tế bào lympho T trưởng thành đảm nhiệm nhiều chức năng chuyên biệt, đặc biệt là đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào và điều hòa đáp ứng miễn dịch
1.1.2. Túi Fabricius – Tủy xương a. Cấu trúc
Túi Fabricius chỉ có ở lồi lơng vũ. Ở động vật có vú khơng có túi Fabricius nhưng thay vào đó là những đám tế bào tạo máu ở trong gan phôi hoặc ở tủy xương động vật trưởng thành, chính các tế bào này sẽ phát triển thành các tế bào lympho. Vậy tủy xuwg là tỏ chức tương đương với túi Fabricius về mặt chức năng.
Các tế bào nền của tủy xương có vai trị rất lớn trong quá trình chọn lọc. Có rất nhiều các tế bào tiền B bị chết trong tủy xương nếu chúng khơng hình thành được phân tử Ig hoặc có phân tử Ig nhưng lại nhận biết và kết hợp với KN tự thân. Các tế bào lympho B sống sót qua quá trihf chọn lọc này sẽ rời khỏi tủy xương thông qua các mạch máu
b. Chức năng
Là nơi biệt hóa và trưởng thành của tế bào lympho B là các tế bào có tiềm năng sinh kháng thể, chịu trách nhiệm chính trong đáp ứng miễn dịch dịch thể.
1.2. Tổ chức lympho thứ cấp
Lách, hạch bạch huyết, tổ chức lympho niêm mạc… cấu thành tổ chức lympho thứ cấp. Nơi sinh sống của các tế bào lympho đã trưởng thành đến từ các tổ chức lympho sơ
92
cấp và là nơi gặp gỡ với các đại thực bào. Chính trong các tổ chức lympho thứ cấp này mà các đáp ứng miễn dịch được thực hiện
1.2.1. Hạch bạch huyết
Hình 13.1. Cấu tạo hạch bạch huyết
- Vùng vỏ: vùng tế bào lympho B cịn gọ là vùng khơng phụ thuộc tuyến ức. Ở đây các tế bào lympho bố trí sát nhau tạo ra các nang lympho sơ cấp. Khi có KN kích thích , các nang sơ cấp phát triển rộng xuất hiện các nang thứ cấp
- Vùng cận vỏ: vùng tế bào lympho T còn gọi là vùng phụ thuộc tuyến ức. Nếu một nơi nào đó trên da bị KN xâm nhập thì sẽ có sự tăng sinh các lympho T tại vùng cận vỏ này, ngược lại khi cắt bỏ tuyến ức hặc khi tuyến ức bị teo thì vùng cận vỏ rất ít tế bào
- Vùng tủy: có nhiều xoang bạch mạch, tổ chức liên kết và có cả tế bào lympho B, lympho T, tương bào và đại thực bào
Hạch bạch huyết là một tỏ chức lympho thứ cấp, có trách nhiệm thanh lọc KN khi chúng xâm nhập vào cơ thể bằng đường bạch huyết (chủ yếu qua da). Do vậy hạch thường năm tại nơi phân nhánh của các bó mạch bạch huyết
Khi có một KN gây đáp ứng miễn dịch tế bào sẽ bị tập trung tại vùng cận vỏ và sau 24 giờ thì xuất hiện quá trình chuyển dạng tế bào lympho T thành nguyên bào
Khi có 1 KN (thường là protein) gây đáp ứng MD dịch thể phụ thuộc tuyến ức thì sẽ xuất hiện tương tác giữa tế bào lympho B và T tại vùng tủy của hạch kéo theo sự xuất hiện của các tương bào
93
Khi có 1 KN (thường là polysaccarid) sẽ gây biến đổi các nang lympho sơ cấp thành các nang thứ cấp tại vùng vỏ hạch
Dịch bạch huyết rời hạch sẽ mang theo các hệ quả của các đáp ứng miễn dịch này vào tuần hoàn chung và lan ra toàn thân
1.2.2. Lách
Lách không chỉ là một tổ chức lympho thứ cấp mà còn là cơ quan tạo máu trong thời kỳ bào thai và cả lúc trưởng thành ở 1 số động vật
Lách cũng được bao bọc bởi 1 bao collagen và khi cắt dọc thấy 2 vùng: - Vùng tủy đỏ: là nơi phá hủy các hồng cầu già
- Vùng tủy trắng là nơi tập trung các tế bào lympho gồm 2 vùng nhỏ:
+ Vùng tập trung lympho T là vùng xung quang tiểu ĐM lách, còn gọi là vùng phụ thuộc tuyến ức của lách
+ Vùng tập trung lympho B tạo thành các nang lympho là vùng cũng trong tủy trắng nhưng không bao quanh ĐM, cịn gọi là vùng khơng phụ thuộc tuyến ức của lách. Khi có KN kích thích, các nang lympho sơ cấp sẽ phát triển thành các nang thứ cấp chứa các lympho dưới dạng hoạt động tương tự như các nang thứ cấp trong hạch bạch huyết
Ngoài chức năng tạo máu, về phương diện miễn dịch học có thể xem lách như màng lọc lớn để xử lý các KN xâm nhập cơ thể bằng đường máu. Nhiễm trùng máu do vi khuẩn Gram âm sẽ rất trầm trọng ở trẻ con bị cắt lách, ở người lớn việc cắt bỏ lách sẽ gây nhiễm trùng máu do các loại vi khuẩn bình thường ít gây bệnh này
1.2.3. Các tổ chức lympho liên kết với niêm mạc (MALT)
Các tổ chức lympho khơng có nang bao bọc cịn gọi là tổ chứ lympho liên kết với niêm mạc (MALT= Mucosa-associated lymphoid tissue) vì nó nàm ở dưới vùng niêm mạc của nhiều cơ quan và tổ chức khác nhau có vai trị như 1 tổ chức lympho thứ cấp. KN trước khi xâm nhập cơ thể hầu như đều phải đi qua con đường này và như vậy chúng vô cùng quan trọng, gồm 2 loại:
- Các tổ chức lympho liên kết với niêm mạc loại tập trung: hạch hạnh nhân nằm quanh vùng hầu, mảng Peyer ở ruột
94
- Các tổ chức lympho liên kết với niêm mạc loại phân tán: rải dọc theo niêm mạc đường tiêu hóa (GALT), hoặc rải dọc theo gian bào của toàn bộ niêm mạc phế quản (BALT) và niêm mạc đường tiết niệu sinh dục
Thành phần tế bào ở tổ chức lympho niêm mạc gồm cả tế bào lympho B và T nhưng các tế bào B sản xuất kháng thể IgA tiết là chiếm đa số (IgA tiết là 1 kháng thể có khả năng đi qua lớp niêm mạc và giúp niêm mạc chống đỡ với sự xâm nhập của vi sinh vật). Đây là nơi tiết IgA mạnh nhất và nhiều nhất. Vị trí của các tổ chức lympho phân tán gọi là vị trí hiệu ứng với KN
Vậy tổ chức lympho niêm mạc có vai trị quan trọng trong các đáp ứng miễn dịch tại chỗ
1.3. Liên hệ giữa tế bào và tổ chức lympho 1.3.1. Sự di chuyển của tế bào lympho
Các tế bào non dòng lympho xuất phát từ tế bào mầm của tủy xương sẽ theo đường máu đến tổ chức lympho sơ cấp tương ứng, tại đây chúng được huấn luyện thành các tế bào lympho B hoặc T trưởng thành nhưng chưa tiếp xúc với KN nên gọi là các tế bào cịn trinh. Các tế bào đó lại được vận chuyển bằng đường máu tới các tổ chức lympho thứ cấp có hoặc khơng có nang bao bọc mà ở đấy chúng có thời gian sống từ vài tuần đến vài năm. Mỗi ngày có khoarg 109 tế bào lympho rời khỏi các tổ chức lympho sơ cấp để đến tổ chức lympho thứ cấp và sẽ vào đúng vị trí nhất định dành cho chúng để thực hiện chức năng của mình khi có KN xâm nhập
1.3.2. Sự tái tuần hoàn của các tế bào lympho
Các tế bào lympho sau khi đến các tổ chức lympho thứ cấp không ở cố định tại chỗ mà luôn ln có sự tái tuần hồn. Một số tế bào sau khi đến lách, bạch huyết, tổ chức lympho niêm mạc thực hiện chức ăng của nó rồi chết đi. Một số khác thì lại tiếp tục đi ra bằng đường bạch huyết, trở lại máu rồi quay trở lại hạch hoặc lách… và cứ như thế tạo thành một nhóm các tế bào nhiều năm trong cơ thể.
Mỗi giờ có khoảng 1-2% tổng lượng lympho lưu thơng trên con đường nói trên, sự lưu thông này là cần thiết để giúp cho tế bào trở về đung nơi cư ngụ của mình và giúp cho chúng có điều kiện tiếp xúc với các KN xâm nhập. Vì mỗi tế bào lympho chỉ đặc hiệu cho 1 loại KN cho nên nếu khơng có sụ lưu thơng liên tục này thì các lympho sẽ khó tìm gặp được KN tương ứng một cách kịp thời
95
2.1. Các tế bào dòng lympho 2.1.1. Tế bào lympho B a. Biệt hóa
Các tế bào mầm dịng lympho biệt hóa thành các tế bào tiền B khởi đầu bằng sự tổng hợp chuỗi nặng μ trong bào tương nhưng chưa có chuỗi nhẹ. Tiếp theo là sự tổng hợp chuỗi nhẹ mà phần lớn thuộc typ κ, chuỗi nặng và chuỗi nhẹ ghép lại thành phân tử Ig trong bào tương gọi là cIg (cytoplasma immunoglobulin). Các cIg của tế bào tiền B sau đó được biểu lộ trên bề mặt tế bào gọi là sIg (surface immunoglobulin). Ở các tế bào lympho B trưởng thành đều có sIg thuộc lớp IgM hoặc phối hợp giữa lớp IgM và IgD. Giai đoạn biệt hóa này xảy ra tại tủy xương và khơng cần sự kích thích của KN. Khi cs KN tương ứng xâm nhập, lympho B trưởng thành sẽ hoạt hóa và biệt hóa tiếp thành tương bào để sản xuất KT nhằm loại bỏ KN
b. Dấu ấn
Các tế bào lympho B chiếm khoảng 5-15% tế bào lympho của máu. Trong q trình biệt hóa, chúng biểu lộ một số dấu ấn bề mặt, dấu ấn có tính chất kinh điển là sIg mà đa số là IgM monomer (và 1 ít là IgD) có đầu kỵ nước của chuỗi nặng giúp cho việc neo phân tử vào màng tế bào. Đây là thụ thể chủ yếu mà tế bào lympho B dùng để nhận biết KN ngoại bào. Ngoải ra các tế bào lympho B cịn có các dấu ấn khác như MHC II, các thụ thể dành cho bổ thể (CR1 tức CD35, CR2 tức CD21), cũng như các dấu ấn khác như CD19, CD20, CD40… Nhờ các dấu ấn biệt hóa (CD) này mà người ta có thể sử dụng các KT đơn clon (anti-CD19, anti-CD20) để đếm được số lượng tế bào lympho B trong máu tuần hoàn (kỹ thuật đếm tế bào đánh dấu)
c. Hoạt hóa
Khi một KN đi vào cơ thể đi vào cơ thể chúng sẽ chạm trán với một lượng khổng lồ các tế bào lympho B có mang các kháng thể bề mặt khác nhau. Mỗi một KT có vị trí nhận biết KN và KN thì chỉ kết hợp với KT nào phù hợp với nó nhất
Các tế bào lympho B khi đã kết hợp được với KN sẽ nhận được một tín hiệu khởi động để tiếp tục biệt hóa thành tương bào là tế bào có tiềm năng sinh KT. Do các tế bào lympho B đã được chương trình hóa để chỉ sản xuất 1 loại KT đặc hiệu nào đó mà thơi cho nên các KT vừa mới được tổng hợp bởi tương bào sẽ hoàn toàn tương đồng với KT gốc ban đầu. Như vậy KN chọn KT nhận biết mình 1 cách có hiệu quả
96
- KN không phụ thuộc tuyến ức typ I ở nồng độ đủ cao có thể hoạt hóa trực tiếp 1 tỷ lệ đáng kể tế bào lympho B
- KN không phụ thuộc tuyến ức typ II có cấu trúc dài khơng bị giáng hóa có thể tạo ra liên kết chéo để hoạt hóa tế bà lympho B
- KN phụ thuộc tuyến ức thì sự hoạt hóa tế bào lympho B cần thiết phải có sự hợp tác của tế bào lympho T hỗ trợ (Th) thông qua các cytokin
2.1.2. Tế bào lympho T a. Biệt hóa
Tuyến ức là mơi trường cho sự biệt hóa của các tế bà lympho T, các tế bào T nhờ tiếp xúc với các tế bào trình diện KN có mặt trong tuyến ức mà có được khả năng nhận biết các chất lạ và cũng nhờ qua tiếp xúc đó mà có được các thụ thể tương ứng. Để có được các thuộc tính vừa nói, các tế bào T phải học hỏi và chịu sự chọn lọc khắc nghiệt, bị hủy diệt hoặc bị bất hoạt nếu chúng khơng đạt tiêu chuẩn. Q trình chọn lọc xảy ra qua 2 bước:
- Chọn lọc dương: xảy ra ở vùng vỏ tuyến ức, chỉ có các tế bào có khả năng nhận diện MHC của bản thân mới được tăng sinh, nếu khơng sẽ bị chết theo chương trình
- Chọn lọc âm: xảy ra ở vùng tủy, tế bào T nào có khả năng nhận diện KN bản thân trình diện trên MHC sẽ bị loại bỏ
Qua 2 quá trình trên, các tế bào T cịn lại là những tế bào khơng cịn khả năng nhận diện và phản ứng mạnh với KN bản thân tạo nên sự dung nạp miễn dịch gồm tế bào TCD4+ với MHC lớp II (Th= T hỗ trợ) và tế bào TCD8+ với MHC lớp I (Tc= T gây độc tế bào)
b. Dấu ấn
Các tế bào lympho T chiếm khoảng 65% tế bào lympho của máu. Các tế bào T trưởng thành đều có khả năng nhận biết KN nhờ vào TCR, tại thụ thể nhận biết KN này