Cơ sở hóa học dị vòng phần 2

7 DỊ VÒNG THƠM NĂM CẠNH CHỨA MỘT DỊ■ Tử ■ 7.1 PHÀN ỨNG CÙA CÁC DỊ VÒNG PIROLE, FURAN VÀTHIOPHEN 7.1.1 Phàn iwg với bccơvà với axit Tinh chat axit-hccơ 327 7.1.1.1 F^ole 327 7.1.1.2 F u ran 7.1.1.3 Thiophen 329 7.1.2 Phán ứng ẹtectrophin 330 7.1.2.1 C chế phản ứ n g 3 7.1.2.2 Khá năna phản ứns 331 A 7.1.2.3 7.1.2.4 7.1.2.5 7.1.2.6 7.1.2.7 7.1.2.8 Sự định hưởng bời nhóm t h ế 332 Phàn ửna nitro h o ả 335 Phàn ửng sunÍQ h o 3 Phàn ửng h a lo sen h o ; 338 Phàn ứng axyl h o Phàn ửĩia ankyl h o 342 7.1.2.9 Phản ứna ngưng tụ với anđehit xeton 343 7.1.2.10 Phản ứng ngưng tụ với ion im in i 34 7.1.2.11 Phàn ú n g với m uối d ia zo n i 347 7.1.3 Các phàn img khác dị vòng 348 7.1.3.1 Phán ứna với tác nhân n u cleop hin .348 7.1.3.2 Phàn ứna với eốc tự cacben 349 J Phản ứng tạo thành chuyển hoá hợp chất kim Phàn ứng xúc tác palađi .353 7.1 J Phản ứng mở vòng 355 7.1.3.5 Phán ứng perixiclic 357 7.1.3.6 Phản ứng o x i h o 360 7.1.3.7 Phản ứng oxi k h 7.2 PHẢN ỨNG CÙA CÁC DAN XUAT 7.2./ Dan xuất hiđroxi 365 7.2.1.1 Hiđroxipirole 365 12.12 Hiđroxiílưan 366 7.2.1 J Hiđroxiửúophen 367 7.2.2 Dan xuất amino 369 7.2.2.1 Aminopừole 369 1.2.22 Aminoủưan 369 1.2.23 Aminothiophen 370 7.2.3 Anđehit xeton 371 7.2.3.1 Pừolecacbanđehit axetylpứole 371 1.232 Purancacbanđehit axetylíiưan 371 7.2.3.3 Thiophencacbanđehit axetylthiophen 373 7.2.4 Axit cacboxyìic 374 7.2.4.1 Tính axit .374 I.IA Ĩ Phàn ứng đecacboxyl hoá 375 7.3 TỔNG HỢP DỊ VÒNG THƠM NÁM CẠNH 7.3.1 Cácphuơngpháp tống hợp chung ’ Ị7 7.3.1.1 Đ i từ hợp chất 1,4-đ icacb on yl T ổn g hợp P a a l- K n o r r 326 DỊ VÒNG THƠM NÃM CẠNH CHỨA MỘT DỊ TỬ Đ i từ hợp chất a -h alocacb o n y l T ổ n g hợp p irole theo H an tzsch tồng họp furan theo F e ist-B e n a r y 379 3 Đ i từ ,3 -đ iỵ ii 380 C ủ c p h n g p h p tò n g h ợp riê n g vò n g p i r o l e Ĩ8l 3.2.1 Đ i từ họp chất a -a m in o ca cb o n y l T ổ n g hợp K n o r r 381 2 Đ i từ họp chất 1,3-đicacbonyl este g ly x in a t 382 3 Đ i từ este axetilen đ ica cb o x yla t 383 " j j C ã c p h n g p h p lóiiịỊ h ợp riên g v ị n g /iir c m 384 7.3.3.1 Đ i từ cacb oh iđ rat 384 3 Đ i từ dẫn xuất Ỵ-hiđroxi họp chất cacb on yl a ,p -k h ô n g n o .385 3 Đ i từ anlenyl x e to n 385 3 Đ i từ este axetilen đ icacb oxylat l,3 - o x a z o le 385 ~.3 C c ph iro n ^ p h p tỏn ^ h ợp riên g vò n g th io p h en 386 7.3.4.1 Đ i từ butan, buten, butađien lưu h u ỳ n h 386 Đ i từ hợp chật ,2 -đ ica c b o n y l 386 Đ i từ hợp chất 1,3-đicacbonyl este th io g lic o la t .387 4 Đ i từ họp chất a -su n fa n y lca cb o n y l ion a n k en y lp h o sp h o n i 387 7.4 PHÀN ỨNG VÀ TỔNG HỢP SELENOPHEN VÀTELUROPHEN 7.4 P han im ^ cù a c vò n g seleiio p h en te lu r o p h e iỉ .388 ■^.4.1.1 Phản ứng với tác nhân ele c tr o p h in 388 C ác phàn ứng khác 389 ~.4.2 P han im g cu a m ộ t sỏ dán x iiá t th e 390 7.4.2.1 D ần xuất a n k y l 390 2 A nđ eh it, xeton axit c a c b o x y lic 390 7.4.2.3 C ác dẫn xuất am ino- h iđ r o x i- 391 7.4.3 Tông h ợ p c c vò n g se ìen o p h en te lu r o p lie n 391 7.4.3.1 Đ ón g vịn g anđehit a ,P -k h n g no chứa nhóm P -S eC H iR P -T cC H ị R 391 ĩ Đ ón g v òn g đialen yl s e le n u a 392 7.4 3 Đ i từ l,4 -đ ilith io b u ta -l,3 -đ ie n l,4 -đ ih a lo b u ta -l,3 -đ ie n 392 7.5 CÁC HỢP CHÁT CHỨẠ DỊ VÒNG NẶM CẠNH-MỘT DỊ TỬ c ó TRONG THIÊN NHIÊN VÀ/HOẶC CĨ ỨNG DỤNG THỰC TIỄN C c h ợ p ch ấ t ch ứ a vò n g p ir o ìe có tro n g thiên n h iê n Ĩ93 7.5.1.1 C ác hợp chất chứa m ột v òn g p irole ch u ỗi a x iclic gồm nhiều v ò n g p ir o le .393 C ác hợp chất chứa hệ x ic lic gồm bốn v ò n g p ir o le 394 7.5.2 C c h ợ p ch ắ t ch ứ a v ò n g /iira n th ioph en có tro n g thiên n h iê n Ì95 7.5.2.1 V ị n g furan 395 2 V ò n g th io p h e n 396 7.5.3 C ác h ợp chất chứa d ị vòng uăm cạnh-m ột d ị tứ có im g dụng thực tiề n 396 7.5.3.1 Các hợp chất chứa vòn g p ir o le 396 Các hợp chất chứa vòn g furan 397 3 Các hợp chất chứa vòn g th io p h e n 398 K h , thay nhóm -C H = C H - vòng benzen bàng dị nguyên từ chứa cặp electron khơng liên kết, ta dị vịng thơm năm cạnh sau đây; ,0 t,("C ): Ú ( ‘’C): Furan 32 -86 T hiophen 84 -3 ^Se Te S elen o p h en 112 -3 T elurophen 91 - -3 327 7.1 PHẦN ỨNG CỦA CÁC DỊ VÒNG PIROLE, FURAN VÂ THIOPHEN H H D N ts(”C): C (V ): P hosphole P ole 131 -23 ,4 A rsole Trọntĩ tàm chươno khảo sái ba dị vòng thơm năm cạnh tiêu biều quan trọna nhất, pirole, furan thiophen; cạnh cịn đề cập sơ lược đến dị vòng selenophen teliưophen 7.1 PHẢN ỨNG CỦA CÁC DỊ VÒNG PIROLE, FURAN VÀ THIOPHEN 7.1.1 Phản ứng vói bazơ với axit Tính chắt axit-bazơ 7.1.1.1 Pirole Nhóm N - H pirole cỏ tính axit yếu với p K a 17,5, song mạnh piroliđin (pKa ~ 44 ) anilin (pKa ~ 1), xấp xi mạnh bàng 2,4-đinitroanilin Tính axit tăng lên có nhỏm thể hút elecưon trons vịng, vị trí Thí dụ: pKa 2-nitropirole 10,6 2.4-đinitropirole 6.5 Nhờ cỏ tứứi axit pirole tác dụng với NaOH KOH đun nóng tác dụng với Na K benzen (chuyển XH ứiành NNa NK) Tuy vậy, ngưòã ta thường đùng NaNH: NH lỏnơ Các nhỏm NNa NK có cấu trúc ion chúne dễ dàng tham gia phản ứna với chất eỉectrophin dần xuất haloaen clorua axit, este acrilat, v v RX 25°c RX Na NaOH; Na/toluen NaNH 2/NH O RCOX CgHsSOjCI CH 2CH 2CO O R T N CH2=CHC00R 328 DI VÒNG THƠM NĂM CẠNH CHỨA MỘT Dj Cũng tính axit nhóm N-H, pirole tác dụng với hợp chất magie hợp chất lilhi sinh dẫn xuất magie lithi Các dẫn xuất tác dụng với ankyl halogenua sinh hỗn họp gồm A^-ankyl-; 2-ankyl- 3-ankylpirole : MgX I N RMgX H I N RX n-C4H9Li Ti lệ sản phẩm A^-ankyl C-ankyl phụ thuộc cấu tạo nhóm R RX chất dung môi Các anlyl benzyl halogenua ưu tiên vào cacbon, dung mơi phi proton lại tạo thuận lợi cho phản ứng vào nitrogen Phản ứng proton hố pirole xảy vị trí 1, sinh cation 7//-piroli (kém bền nhất), //-piroli (bền nhất) J//-piroli : (+) (')N Cation l//-pừoli % Cation 2//-piroli 'H H Cation 3//-piroli Quá trình proton hố khơng thuận nghịch mà cịn yếu, pirole bazơ yếu với pKa axit liên hợp (tức dạng proton hoá) bàng -3,8 (so với 11,3 piroliđin) Tuy vậy, tính bazơ tăng lên có nhóm ankyl vịng Chẳng hạn, 2,3,4,5tetrametylpirole có pKa +3,7 (so với pKa +4,6 anilin): HCI IN Các cation 2H- 3//-piroli chất electrophin, có vai trị quan trọng q trình "trime hoá" "polime hoá" pirole: 7.1 PHẢN ỨNG CỦA CÁC DỊ VÒNG PIROLE, FURAN VÀ THIOPHEN H 329 H (*)M (" ) N HCI 6N °c (> s Ò 7.1.1.2 Furan Furan cỏ tính bazơ yếu, yểu ete dãy béo đietyl ete chẳng hạn Các dung dịch axit vị lỗng lạnh khơne tác dụng với furan ankylfuran đơn eiản Trái lại, axit vơ nóng lại mờ vịng furan qua giai đoạn proton hoá nguyên tử cacbon (xem 7.1.3.3) Trong axit sunfuric đậm đặc, 2.5-đi-rerí-butylfuran bị proton hố vị trí với pKa đánh giá -10, từ suy pKa furan vào khoảng -13 Furan 2-metylfuran tác dim s với axit percloric DMSO cho sản phẩm polime hố Khi có mặt axit phosphoric 2-metylfìỉran oligome hố cho trime, tetrame, pentame, hexame heptame: ^ i£ ì J3' ^ ' ° H3C > t i 7.1.1.3 Thlophen Khác với pirole íiiran, thiophen bền tác dụng axit Axit vơ mạnh proton hố thiophen vị trí nhanh vị trí khoảng 1000 lần 2,5-Đi-tertbutylthiophen bị proton hố vị trí với pKa -10,2 Axit phosphoric đặc nóng chuyển hố thiophen thành “trime” theo chế sau: 330 DỊ VÒNG THƠM NĂM CẠNH CHỬA M ỡ ĩ f l ^ 100% H3 PO4 90°c ù X j rV) (40%) 7.1.2 Phản ứng electrophin 7.1.2.1 Cơ chế phản ứng Đa số phản ứng electrophin dị vòng thơm năm cạnh chứa dị tử xảy tưomc tự phản ứnơ vòng benzen, tức qua sản phẩm trung gian không bền phức Phức sinh từ cơng electrophin vào vị trí bền phức siĩứi vị trí (xem hình 7.1) -H,(+) -H (+) Hình 7.1 Giản đồ lượng phản ứng electrophin So với phản ứng Se benzen, phản ứng tương ứng dị vịng thơm năm cạnh phức tạp hom, khơng xảy vị trí a p, mà cịn yếu tố khẳe tạo phức dị vòng với tác nhân electrophin với xúe tác, cộng hợp táe nhân vào dị vịng, v.v 7.1 PHẢN Ú>JG CỦA CÁC BỊ VỊNG PIROLE, FURAN VÀ THIOPHEN 331 2.3 Khả phàn ứng a) Cả ba dị vòng pirole, furan thiophen có khả phản ứng cao tác nhân electrophin, nhừne hệ eiàu electron 7t (trong vịng có electron 71 phân bố ngun tử mẳt vịng) Thí dụ: Thiophen phàn ím« với brom axit axetic nhanh hon benzen khoàne lần Trong phàn ứna nitro hoá bane axetyl nitrat, vị trí số số pirole có khả nàns phản ứns cao benzen 1,3.10^ 3.1 O'* lần Nhìn chuns cách định tính, có ihể cho rànỉì thiophen có khả phản ứng gần mesitylen (1,3,5-trimetylbenzen), furaii pirole có khả phản ứng tương tự phenol resoxinol b) Nểu so sảnh ba dị vòng với nhau, ta dễ dàng nhận thấy pirole cỏ khả phản ửns cao lứìẩt chi riêng pirole tham gia phàn ứns iỉhép với cation benzendiazoni cách dễ dàng, ữ ons furan thiophen khơn? tham gia phản ímg Furan có khả phản ứns cao hom ủiiophen, điều chửns minh bàng phản ứng nitro hoá -furyl thienyl xeton: % o o N02 (5 %) Như ữình tự giảm khả nănc phản ửne dị vòng sau: Pirole > Furan > Thiophen > Benzen Các kết khảo sát cách định lượns chứniỉ minh quy luật Thí dụ tốc độ tươns đối phản ứne elecưophin vào vị trí ba dị vịng sau: z Brotn hoá 25°c Tnfluoroaxetyl hoá 75°c : NH s 4,9.10" 8,3.10-’ 3,8.10^ 7,1.10"^ Từ giá trị tốc độ tương đối phản ứng brom ho áở trên, người ta tìm giá trị yếu tố tốc độ phần vỊ trí dị vòng (so với benzen) sau: Pirole: 10 '*; Furan: "; Thiophen: 5.Ĩ0'’ c) So sánh độ bền phức sinh tác nhân electrophin cơng vị trí a vị trí p, ta nhận thấy rang phản ứng vào vị trí a ưu tiên vị trí p Điều thực nghiệm xác nhận: Nitro hoá pirole bàng CH 3CO O *'^ 02 ^^VCH3C O O H /loV CÍIO niừopirole vóã tỉ lệ a : |8 ; Trong điều kiện phản ứng tương tự vậy, furan cho a-nitrofuran (cùng với dinitrofuran), thiophen cho a-nitrothiophen P-nitrothiophen với tỉ lệ : Phản ứng axetyl hố dị vịng bàng axetyl trifluoroaxetat ;rong 1,2-đicloroetan 75°c cho thấy ti lệ sản phẩm a : p pirole , furan 700C thiophen 71 Sự khác biệt lớn tỉ lệ a ; p ba dị vịng chưa giải quyế; triệt để song ta nhận xét ràng độ âm điện dị tử z lớn thi ti lệ a : p tăng 3 _ DI VÒNG THƠM NĂM CẠNH CHỨA MỌT D Iff Chú ý ràng ti lệ a : p phụ thuộc dị từ z m phụ thuộc yếu tố khác nhiệt độ, mơi trưịng, độ mạnh tác nhân electrophin, Nhiệt độ phản ứng tăng, tính chọn lựa biểu ti lệ a : p giảm Chẳng hạn, axetyl hoá thiophen, tàng nhiệt độ từ 25°c lên tới 75°c, tỉ lệ a : p giảm từ 200 xuống 82 Tỉ lệ a ; p giảm độ hoạt động tác nhân electrophin tăng Thí dụ tỉ lệ tốc độ phản ím s \ vị trí a vị trí p thiophen phụ thuộc vào loại phản ứng sau; Phàn ứng : Brom hoá Clo hoá Nitro hoá Ti lệ tốc độ a /p : 400 100 7.1.2.3 Sự định hướng bời nhóm Trong dị vòntỊ thơm năm cạnh pirole, furan thiophen, dị ngun tử z có sẵn vịng định hướng cho ưu tiên công vào vị trí OL M ột nhóm Y có mặt ữ ona vòng sè phối hợp ảnh hưởng với z, tùy theo chất vị trí Y a) Nhóm hút electron -Ị, -C vị trí Các nhóm -C N O 2, CHO, COOH, ^’^^S(CH3)2, nhóm định hướng merơ ữong vịng benzeii Vị trí dị vịng vừa meta nhóm Y vừa a z tác nhân công vào vị trí này; Thi dụ: CH N, (+) (-) NO BF4 O 2N (CH3C0)20/ 100°C NO, ^ y V í/ V -Lii -^® CH3COOH / 25°c COOH y V i/ COOH b) Nhóm đẩy electron +/, +c vị trí Đây nhóm định hướng orího/para, nên phản ứng ưu tiên xảy vị trí {ortho đơi với Y, a đơi với Z) Tuy nhiên, Y có kích thước lớn phản ứng xảy vị trí (là a Z) hiệu ứng không gian loại một: ' Y 7.1 PHẢN ỨNG CỦA CÁC DỊ VÒNG PIROLE, FURAN VÀ THIOPHEN 333 Thí dụ: ' \ ÍJ CH3 CH3 /S CHO Q CH3 CH3 Trong thí dụ ưên, sản phẩm dẫn xuất 2-foimyl, nhóm Y CH3 cỏ kích ứiước tương đổi nhỏ Nẻu ứiay nhóm CH bàng CH(CH 3)2 C(CH 3)3 tỉ lệ % sản phẩm ứiể vị trí ciàm o n s sản phẩm vị trí tăng Thí dụ: /S /S Y Y= CO C H H sC O C ^ S Y CHj Y 82% 18% CH(CH3)2 40% 60% C(CH3)3 ~ 0% 100% Chú ỷ ràng nhóm thể - /, + c Br, NHCOCH 3, SCH 3, nhóm định hướns ortho/para nên phản ửns ứìể elecưophin xảy vị trí Thí dụ; ì 'Br c) Nhóm hút electron - I, - C vị tri Nhóm -C định hướng nieta tức vào vị trí 4, dị ngun tử z lại định hướng a vào vị trí Hai hiệu ứng cạnh tranh cho hỗn hợp hai sàn phẩm vói ti lệ phụ thuộc trường hợp: • r í " Thí dụ số phản ứng nitro hoá dãy pirole: 334 D I V Ò N G T H Ơ M N Ă M C Ạ N H C H Ư A M Ộ T DỊTỖ Nitro hoá ,N H /N COCH3 ^ \ / C CH3 Nitro hố ÍJ (20 %) VJ 02 N COCH3 • (67%) Rị ràng nhóm -ỉ, -C , vị trí pirole định hướng electrophin vào vị trí, sonc thường ưu tiên vị trí Quy luật tương tự biểu phản ứng Se Uiiophen Ngồi ra, cần ý chất nhóm - ỉ, -C , chất tác nhân điều kiện phản ứng làm thay đổi ti lệ hai sản phẩm Thí dụ số phản ửns -Y-thiophen Thế vị trí (%) Thế vị trí (%) Nitro hố (HNO3/CH 3COOH) 85 15 Nitro hoá {HN03/H :S 04) 63 37 Nitro hoá (HNO3/CH 3COOH) 31 69 Nitro hoá (HNO3/ H2SO4) 56 44 Nitro hoá 75 25 Brom hoá 97 100 Nhóm Y NO: COOH CH=0 Phản ứng Brom hoá (AICI3) Đối với dãy furan, định hướng a nguyên từ oxigen mạnh, nên phản ứng ưu tiên xảy vị trí Thí dụ: d) Nhóm +/, +c vị trí Nhóm +/, + c định hướng ortho/para vào vị trí song riêng vị trí hoạt hoá a dị nguyên tử z Vì vậy, phản ứng electrophin xảy hai vị trí 5, song thường ưu tiên cao vào vị trí Thí dụ: phản ứng nitro hoá -metyIpirole -metylthiophen: Nitro hoá HNO3 / (CH3C0)20 O0N + (1 % ) 10.4 DẦNXUẤT CỦA HỆ DUNG HỢPGlOA HAI DỊ VÒNG CHtìA NITROGENTRONG THIÉN NHIÊNVÀAiOẬC cị ỨNGDỤNG THựC TIỄN 633 CHzfCHOHJaCHaOH N N ^O Đ un nóna NH R ib ofavin ch iếu sána dịu o (dạng aloxazin) (dạng isoaloxazin) Lunucrom 10.4.2 H ệ dung hợp gìữẽt azin p iro le im idazole P urìn 10.4.2.1 Pirolopirìđin, pirolodiazin imìđazopiriđin Có số nhóm ankaloit chứa nhàn pirolopiriđin nhân cacbolin Tiêu biểu nhóm harmala bao cồm apohaưnin, harman harmin: CH3 H kXy A pohannin Các ankaỉoit an thần chốne tăng huyết áp thuộc nhóm reserpin chứa khung p-cacbolin Nhân pừolo[2,3-í/]pirimiđin có thành phần cấu tạo chất kháng sinh thiẻn nhiên tuberciđin, sangivamicin toyocamicin : NH2 1*^2 CONH2 HO— Hơ OH Tubercidm Hơ l OH Toyocamicin Các chất trẻn có tác dụng chống ung thư Tuberciđin phân lập từ s tiiben iJilts sparsogenes, sangivamicin toyocamicin từ s toyocaensis Một số hợp chất thiên nhiên khác chứa nhân pirolo[2,3-í/]pirimiđin có cơng thức cấu tạo đây: 634 ^ HỆ DUNG HỢP GIỮA HAI DỊ VÒNG CHỨA NITROGEN HOOC HO ỊH Nhân imiđazo[4,5- N COOH Đeoxieritađenin OH Axit lupinic ; R = CHjCHCNHiKTOOH Sau còng ứiức cấu tạo số dản xuất khác purin có ứiiên nhiên: H3CNR N' Eritađenin 'N H R = H; -Metylaiĩiinopurin R = CH3 ; -Đimetylaniinopurin CH-, COOH COOH -Sucxinoaminopurin HOOC' "NH2 Điscađenin 10.4.2.3 Các nucleozit có tính kháng sinh chất tổng hợp tương tự Ađenin guanin thành phần cấu tạo nucleozit nucleotit dãy purin (xem 10.2.1) Ngồi chất quan trọng đó, cịn nhiều nucleozit có tính kháng sinh Dưới giới thiệu số nucleozit : Purin nucleozit Tên thơng thường (nguồn) -Đimetylamino- -[( -/7-metoxi-p-L-frfienyla la n y la T n in o )-3 -đ e o x i-p -D -r ib o fu r a n o z y l]p u r in 3’-Đeoxiađenozin Puromicin (S.alhoni^er) Corđincepin {Cordvceps militaris Aspergillus niíhtlans) 6-Amino-9-(P-D-psicofuranozyl)purin Psicofuranin (5 hy^roscopicus vơr decoviciis) 9-p-E>-(5,6-Psicofuranosenyl)-6-aminopurin 9-(p-D-Ribofuranozyl)-2-m etoxiađenin Angustmicin A (5 hỵỊỊroscopiciis) Spongozin (C trypta) 636 10 HỆ DUNG HỢP GIỮA HAI DỊ VỊNG CHỨA NITROGai Purin nucleozit Tên thơng thường (nguồn) Spongoadenozin (5 a n tih io tic u s ) 9-(Ị3-D-Arabinofunuiozyl)ađenin 9-[p-(2'a,3'a-Đihiđroxi-4’P-đihiđroximetyl) xiclopentyl]ađenin 4'5'-Đihiđroansteromicin Aristeromicin (S c i t r i c o l o r ) Neplanocin A ( A c t in o p l a n a c e a a m p u llơ r ie l la ) 9-(Fluoro-5-0-sunfamoylpentofuranozyl)ađenin 9-(P-D-Ribofuranozyl)purin 1-Mety lisoguanozin Nucleociđin (5 c la v iis ) Nebularin { A g a r ic u s n e h u la r is ) Đoriđozin (T e c la n ia d i ụ t a t a ) NH,ầ N(CH 3)2 ■ > -N s HO— , RHN S Hổ OH ì^OH A risterom icin Purom icin R = / 7-m etoxi-L -p henylalanyl Phỏng theo cấu trúc nucleozit thiên nhiên có tính kháng sinh số dẫn xuất đơn giản purin, ngưòri ta tổng hợp ứng dụng hợp chất tưofng tự mà có hoạt tính chống virus và/hoặc chống u mạnh Các chất chống virus, acylovir, gancylovir, viđarbin, Ọ NH2 N H2N N N HO, 'N HO Acylovir Gancylovir Viđarbin Các chất chống ung thư, 6-mercaptopurin, clađribin, NH, HN ^ HN Ỵ N /k / NH -M ercaptopurin C I ^ I N' 'N HO-1 w ÒH Clađribin Đ iđ exin ozin (D D I) Cùng với ziđovuđin (hay AZT) lamivuđin (hay 3-TC), điđeoxinozin (hay DDI) thuốc điều tri bênh AIDS 10.4 DẪNXUẤT CỬA HỆ DUNG HỌPGIŨÃ HAI DI VÒNG CHIỈV NITROGENTRONGTHIÊN NHIÊNVÂ/HOẶC cố ỨNGDỤNG THựC TIỄN 637 10.4.2.4 Các xitokinin Xitokinin có thực vật, cấu tạo chúng có liên hệ với cấu tạo ađenin.Vai trò xitokinin kích thích phân chia tế bào, nên chúns phitohormon tương tự auxin, giberelin, axit abxixic etilen Xitokinin khảo sát kĩ zeatin traus-(ì-{Ahiđroxi-3-metylbut-2-enyl)aminopurin: Đồne phàn cis zeatin cũns có ưong thiên nhiên, song hoạt tính sinh học đồns phàn tram tới hàng chục lần Đa só xitokinin khác có cấu tạo chuns tương tự zeatin; NHRi 'N R ' R ' = CHjCH = C(CH,)CH,OH ; R- = R’ = H Zeatin R ' = C H jC H ,C H (C H 3)C H ,O H ; R - = R- = H D ihidrozeatin R' = C H Ĩc H -C (C H ,)2 ; R’ = R’ = H AT-Isopentenylađenin R ' = C H 2C H H C H (C H ,)C H ;0 H ; R - = R- = H R ' = f u if u r y l; R ’ = R- = H ; -Furfurylam inopurin /V^-Benzylađenin(Verđan) R ' = Q H sC H ^ ; = R' = H ; R ' = Q H ,O H -2 ; = glucofuranozyl; = SCH , Cho đèn người ta biết tới hàng ưãm xitokinin thiên nhiên tổng hợp 10.4.3 Hệ dung hợp giữã hai dị vịng có chung dị tử nitrogen 10.4.3.1 Indolizin azaindolizin Trong thiên nhiên gặp vài hợp chất chứa vịng indolizin Đó amorin hợp chất có hệ vịng tetraxilic; Tuy nhiên, vịng indolizin hiđrogen hố phần hay hồn tồn inđoliziđin lại có mặt thành phần cấu tạo phàn tử nhiều hợp chất thiên nhiên Thí dụ: 638 10 HỆ DUNG HỢP GIỬA HAI DỊ VÒNG CHỨA NITROGEM (±)-E rithralin (ankaloit) -B u tyl-5-m etylin đ oliziđ in (pherom on cùa m ột lồi kiến) (±)-E buranam onin (ankaloit) Slafram in (tìr R liizo cto n ia leỊỊiim iiiicola) Swainsonin (từ S w ain son a caiieszens) CH, N- -(3 -F u ryl)-8-m etylin đ oliziđ in (trong tuyến thơm m ột loài hái li) Ipalbiđin (ankaloit) Một số dẫn xuất indolizin biểu dược tính kháng viêm, kháng khuẩn, hạ sốt, Các phẩm nhuộm azo chứa nhân indolizin tổng hợp ứng dụng, chẳng hạn phẩm sau đây: Măc dù thấy thiên nhiên, vịng azaindolizin có mặt phân tử số hợp chất quan trọng trazadon (thuốc chữa bệnh trầm cảm), pirazophos (thuốc trừ nấm cho trổng), Cypricliiia litcipherin (chất phát huỳnh quang), 10.4DẪNXUẤT CỦA HỆ DUNG HỢPGIỮAHAI DỊ VỊNGCHỨANITROGENTRONG THIÉN NHIÊNVÀ/HOẶC có ỨNG DỤNG THựC TIẾN 639 H,c f V ỵ C í H s O " '! V:-? COOC 2H5 Cypriđina luciferin Trazadon Pirazophos 10.4.3.2 Muối quinolizini, quinolizin quinolizidin Trong thiên nhiên thấy dẫn xuất ion quinolizini, chẳng hạn có ankaloit sempervirin Tuy nhiên, người ta tìm thấy hàng trăm ankaloit chứa nhân quinolizin quinoliàđin mà điển hình lupinin Sempervirin Lupinin Castoramin đeoxinuphariđin ankaloit chứa vòng quinolizidin: Đeoxinuphariđin Trong phân tử hợp chất ankaloit teưaxicỉic spactein, lupanin anagirin chứa hai vòng quinolizidin: H s H ĩ u ^ ỉ' H H Spactein Lupanin Anagirin Các chất tổng hợp chứa ion quinolizini có nhiều dược tính quan trọng: 'N ' 640 10 HỆ DUNG HỢP GIỮA HAI Dj VÒNG CHỨA NITROGBi R' = H, R ' = ankoxi, đ iank ylam ino ; trừ giun sán R' = R- = C ; ch ố n g c o thắt \jíí= ^ p Ị R ' = H, R- = Q H , N = N - ; khán g viêm R ' = CH A = H ; kháng viêm Các dẫn xuàt quinolizin có dược tính tốt, chẳng hạn thuốc chống viêm loét 2-(4-clorophenylimino)-2//-quinolizin, thuốc chữa hen p>emirofast, CH3 Na N\ o -(4 -Q o r o p h en y lim in o )-2 //-q u in o liz in P em irofast N // N—N 11 DỊ■VỊNG NO VÀ KHƠNG NO 11.1 DỊ VÒNG BA CẠNH l ỉ l l Phân íoiii u ỉư J ị vịitiỊ n o Ixi l n l i Ổ4.Ỉ 11.1.1.1 A zirid in ! 11.1.1.2 O xiran 645 11.1.1.3 T h iiran 1 TỐhìị hoji ilị vịtiiỊ no hư l ụ n h .6 11.1.2.1 A ziridin 651 11.1.2.2 O xiran 11.1.2.3 T h iin in 653 lỊ.U Dị VỊ/ỈSÍ no híi cạnh troniỊ thiên nhiên nìihoữc t ó thii>iliiHiỊ fluff tiễn 65ổ 11.1.3.1 Hợp chất chứa dị v ị n s no ba cạnh c ó trons thiên n h iê n 6 11.1.3.2 Hợp chát chứa dị v òn c no ba cạnh c ó ũnc d ụ n s thực t iễ n 58 11.2 DỊ VÒNG BỐN CẠNH I I p/ỉiin litnỉỊ cíui ílị vịiiiỉ no hịn c n h f>6() 11.2.1.1 A zetidin a z e tiđ in -2 -o n 6 11.2.1.2 Oxetan o x e ta n -2 -o n 663 11.2.1.3 Thietan thietan -2-on 666 l i 2 T ổ n < ị h ợp J ị vị/ỉ« no hốii c n h 6 11.2-2.1 A zetidin a z e tiđ in -2 -o n 6 \ 2 J O xetan o x e ta n -2 -o n 668 11.2.2.3 T hietan Ì D ị vịnỊỊ cạn h tron ìị th iên nììiẽn vù lh o ặ c c ó iìị (liiniỊ thực tiễn Ố70 11.2.3.1 Hợp chất chứa dị vịng bốn cạnh c ó thiên n h iên 11.2.3.2 Hợp chất chứa dị vịng bịn cạnh c ó úna dụng thực tiễ n 672 11.3 DỊ VÒNG SÁU CẠNH CHỨA MỘT DỊ TỬ OXIGEN HOẶC Lưu HUỲNH H J P iran h en zo p ira n 67.Ỉ 1 1.1 Phản ứng piran b en zop iran 11.3.1.2 T hợp piran b en zo p ira n J J P iran on h en zo p ira n o n 1.3.2.1 Phản úng cúa piran-2-on dẫn xuất b e n z o 67 11.3.2.2 Phản ứng piran-4-on dẫn xuất b e n z o .6S3 / / 3 T lìiopiran th io p ira n o n ỖS5 1.3.3.1 T h iop iran 6X5 11.3.3.2 Thiopiranon thiop iranthion 686 II3.4 Di IÌÍỊ sáucạnh cliửii ílị từoxiiỊen troiiỊỉ thiên nhiênvà/lioặí i ó ứiiỊ; (lụm; rlìực tiễn 6(S’ 11.3.4.1 Hợp chất c ó thiên n h ié n 687 1.3.4.2 Hợp chất c ó ứng dụng thực liẻ n .6 11 DỊ VÒNG NO VÂ KHỔNG NO ^ 11.4 DỊ VÒNG SÁU CẠNH CHỨA HAI DỊ TỬ TRONG ĐĨ c ó OXIGEN HOẶC Lưu HUỲNH ì ì 4.1 DỊ sáu cạnlì chứa h a i íiị tứ o x i h o ặ c liiìi h u ỳ n h 691 11,4,1,1 Phán imsĩ cùa đ ioxan , đ ioxen , đ ioxađien cá c chất tương đ ồn g chứa lưu h u ỳ n h 692 1 T ổn g bợp đ ioxan , đ io x eii, đ ioxađien chất tương đ ồn g chứa lưu h u ỳ n h 694 1 D ị vòn\Ị sáu cựnli chửa luii (lịtứ kh ác O xazin ih ia z in 696 11.4.2 l Phán ứníĩ cùa oxazin, thiazin dẫn xuất b e n z o 696 11.4.2.2 Tons; họp oxaziii, thiazin dẫn xuất b en zo 699 / / J ưiiì ; tiụin; thực tiễn I ùti cú c h ọ p ch ấ t clị VỊIIÍỊ sáu cạnh clìử a h a i clị tử c c hợ]ì ch ấ t (fluin trọiìỊỊ 702 1.4.3.1 DỊ vịn g sáu cạnh chứa hai dị tử o x ig en lưu h uỳn h 702 11,4,j>,2 DỊ vòiiii sáu cạnh chứa m ột dị lử nitrogen m ột dị lử ox ig en lưu h u ỳ n h 703 11.5 DỊ VÒNG KHÔNG NO BÀY CẠNH J J J J A i e r i n 705 l l J J l O x e r i n 707 I I J ' J T h ie p in .^ .709 H J ' J Đ iư ie p ìn 777 11.5.4.1 Ì -Đ ia z e p in 711 11.5.4.2 -Đ ia z ep in ^ 712 n H ợịĩ clìíít chứa ílị vờ/íự h ả \’cạnh có iroiiíỊ thiên nhiên vù lììo ặ c có ứniỊ dụiíiỊ thực ti ễ n .7Ỉ3 1 V Hợp chất cổ trotìí; thiên n h iê n ' .713 1.5.5.2 Hợp chất có ứng dụní; thực tiễ n 713 11.6 ETE CRAO VÀ CRIPTAN J ỉ 6.1 K h n iệm v ề ete cra o c r ip ta n 714 I ì (ì.2 Phàn iniii e te c r a o C ìip ta iì 716 11.6.2.1 Sụ tạo phức với ion kim loại k iề m 716 1.6.2.2 Sự tạo phức với ion a m o n i .717 1.6.2.3 Sự tạo phức với số cation k h c 718 11.6.2.4 Sự tạo phức với a n io n 719 ỉ I / ì j T ị n y hợp efe ( o c r ip ta n 720 11.6.3.1 Ete crao 720 11.6.3.2 C riptan 722 I ] 6.4 ƯHiỊ ilitnjj củ a e te cra o c r ip ta n .724 11 4.1 Hoà tan chất .724 11.6.4.2 ú h g dụng tổng hợp hữu c 724 11.6.4.3 ú h g dụng hố phân l í c h 725 V ^ác chuofng từ đến 10 khảo sát dị vòng năm sáu cạnh biểu tính thơm rõ rệt Chưcmg 11 đề cập đến dị vịng no khơng no quan trọng, bao gồm vòng nhỏ vòn^ lớn 11.1 DỊ VỊ NG BA CẠNH Về lí thuyết, dị vịng ba cạnh chứa dị tử vịng no khơng no Tuy vậy, thực tế dị vòng no sau dị vịng khơng no vững, có thê phân lập trạng thái nguyên chất khảo sát trực tiếp phương pháp vât lí: 643 11,1 DỊ VÒNG BA CẠNH H N Ạ N Q Oxiran (E tylen ox it) A ziridin (E t\ie n in iin ) ,'>0 r 56"C Thiiran (E tylen sunfua) 55-1 - H 56' l, -> )c 1-Azirin (2/y-A zirin) lt, 1l V, Các dị vòng ba cạnh chứa hai d ị lử cũns nhữiig vịns no khơns no Sau đày nhĩnis họp chất bền, phàn lập trạng thái nguyên chất: A A N NH N Đ uưiriđin 1-Điazĩrin A A o NH o O xaziridin Đ ioxiran Mục khào sát dị vònc no ba cạnh chứa dị tử 11.1.1 Phần úng d ị vòng no ba cạnh Các dị vịns no ba cạnh có đạc điểm chuns chịu sức căng Baeyer nên dễ bị mở vòng để tạo thành hợp chất mạch hờ Do phàn cực liên kết cacbon dị tử dị vòng đẻu nhạy cảm với tác dụng axit, bazơ tác nhân nucleophin Điều siải thích chúns có khả phản ứna cao thườns độc 11.1.1.1 Aziridin a) Tính bazơ Aziridin có pK^ 8,04 chứns tỏ tính bazơ yếu nhiều so với đimetylamin (pK^ 10,77) pừoliđin (pK^ 11,27) Phản ứng proton hoá nsuyên tử nitrogen sinh muối aziiidioi khơng bền, dễ mờ vịng b) Phản ứng th ế nguyên tử hiđrogen NH Tương tự amin bậc hai mạch hở aziridin dẫn xuất mà cịn chứa NH tham 2Ìa phản ứng ankyl hố axyl hố điều kiện có mặt bazơ trietylamin để tránh tạo tìiành muối aziridini Nhóm NH aziridin cũn® cộng nucleophin vào acrilonitrin, etyl acrilat, oxiran, Tác dụng natri hipoclorit chuyển hố azừiđin thành dẫn xuất N-cloro R C H 2C H 2C N / N 644 11 DỊ VÒNG NO VÀ KHỔNG NO c) Phản ứng mở vịng Phần lóii phan ímg aziridin xảy với mở vòng, tác dụng tác nhân nucleophin tronu mòi triròiis thuận lợi axit yếu: H N 2I1X XCH2CH2NH3 X H.so., (+) „ (-) H3NCH2CH2SO3 CjHjNHn H,c trails NHC2H5 m eso Đói với dẫn xuất klioim đối xứng aziridin, phản ứng mở vịng tạo hai đóng phàn Cấu tạo kết q cùa phàn cắt liên kết N-C" hay liên kết N -ơ : H,N H N Y + Vy' R R R 'NH, Y Ti lệ hai dồns phân phụ thuộc nhiểii yếu tố: tính nucleophin Y, chất so só lượng nhóm thè R, K, mơi trườiiq, trườiiíí, Thí ITií dụ phản ứng thuỷ phân 2-metyl- 2,2đimet\iaziridin axit percloric 2M 30"C: H N H ,0 + HO R = H R = CH3 42% 93% Cơ chế 5^,7 thuận lợi clu) phân cát N-C' tạo cacbocation trung gian bền hcm; trái lại chê\s,v2 phù hợp với phân cắt N -C\ bị án ngữ khơng gian hon Khi dùng tííc nhân niiclcophin cacbanion, phản img niở vịng aziridin nối tiếp bằnq giai đoạn cộng-đóng vịng tạo vịng năm cạnh chứa nitrogen Thí dụ: Ts I N Ts I N C 'C H C O O C H , -N C IljO N a /C H ^ O H C O O C 'H , 645 11.1 DỊ VÒNG BA CẠNH I COR COR / N AN o CH,(COOR-): 'C O O R " d) Phản ứng đeamin hố tạo thành anken Các iưiriđin cịn chứa N -H tự bị đeamin hoá nitrosyl clorua Có lẽ A^-nitroso:\ziriđin sàn phẩm trung gian cùa phàn ứng Tlií dụ: ON H N N Noci/ccụ ■7^ - 25^ C.H/ ^ C^HsCH^ CH2 C:H5" Phàn ứns đeamin hố có tính đặc thù lập thể Chẳns hạn, từ (7i-2,3-đimetylaziriđin sinh ( ;.v-but-2-en: H N NOCl -N,0 / \ H3C CH, CH, H3C iV-.\minoaziriđin dẫn xuất V-ar\'liđen bị đeamin hố bcri tác dụng ca nhit Thớ d: H,N N N=CHQH5 N 40ôc 150đc / = \ C6H5 C,H5 + C6H5CH=CH2 + HN=NH C6H5CHN2 C6H5' 11.1.1.2 Oxiran Khác hẳn ete tưcmg tự aziridin, oxiran có khả nãng phản ứng cao, đặc biệt phản ứng mờ vòng a) Phản ứng mỏ vòng nucleophin Phản ứng mở vòng nucleophin diễn nhanh toả nhiệt, tác nhân phản ứng đa dạng Thí dụ: 646 11 Dị VỊNG NO VÂ KHƠNG NO HOCH^CH^OH CfeHsCH.CHXH.OH CjHsC^CCH^CHjOH H-C4HgSCH:CH_,0 H N C X H C H O H N C H C H O H Hj NCH CHjOH h n ( c h ; c h ; o h )2 N(CH2CH2ốH)3 Các phàn ứng mờ vòng nucleophin thường xảy theo kiểu 5^2 : R R Y - - - - Y: Từ chè phản ứrm trên, ta suy hai điều quan trọng: Mộr lủ oxiran khơiiíĩ đối xirns, tác nhân nucleophin iru tiên cơng vào cacbon ÍI nhóm thế, bị án ngữ khôns gian Điều thực nghiệm xác nhận Thí dụ: H3C , / \^ H H3C C H jO N a CH3OH CH CH3 CH3 0CH3 H3C— C — C -C H I ÒH CH3CH2- o C6H 5- C ftH jM gB r/ete CH3- H ỌH LÌAIH (53%) ► I CH3CH2-CH-CH3 (59%) ỌH CH3-CH-CH2C6H5 (60%) ỌH Q H 5L H3O'"* I QH5-CH-CH2C6H5 (72%) Hai phàn ứng xảy với quay cấu hình nguyên tử cacbon bất đối tham gia phản ứng Điều dược thực nghiệm xác nhận Tlií dụ: 647 11.1 DỊ VÒNG BA CẠNH ỌC 2H C ^ H sO N a ( >3 C ,H s O H (67%) U H OH NH, H;0 (70%) b) Phản ứng mỏ vòng nhờ chất xúc tác axit Khi có mật axit xúc tác, phản ứna mờ vịng trờ nên dễ dàng Thí dụ: HBr BrCHjCH^OH ”c H ,0 HOCH2CH2OH H-.S0 loãng CH,OH CH3OCH2CH2OH H S O , 25®c C 2H 5O C H 2C H 2O H C2H5OCH2CH2OCH2CH2OH Vai trò chất xúc tác làm tăng điện tích dương ngun tử cacbon vịng nhờ q trình proton hố nguyên tử oxigen Tiếp theo giai đoạn công nucleophin kết thúc giai đoạn tách proton: ' H '0 ' + O(-) nhanh + HQ chậm / H 0—H H-O-H