Viêm nút quanh động mạch (Polyarteritis nodosa: PAN) là viêm động mạch hoại tử của động mạch vừa hoặc nhỏ; các triệu chứng của nó không có biểu hiện của viêm cầu thận và viêm tiểu động mạch, mao mạch và tĩnh mạch, và nó không liên quan đến sự hiện diện của kháng thể tế bào chất chống lại bạch cầu trung tính. Nguyên nhân và sinh bệnh học của bệnh hiện nay còn chưa rõ ràng. Dạng thứ phát của bệnh xảy ra trong > 10% trường hợp và có liên quan đến nhiễm virút viêm gan B (HBV) hoặc virút viêm gan C (HCV). Theo các tiêu chí chẩn đoán PAN, Hội nghị đồng thuận Chapel Hill (CHCC 1994) đã đưa ra các định nghĩa cho các loại viêm mạch chính 8. Hội nghị đồng thuận quốc tế Chapel Hill lần thứ hai năm 2012 đã thay đổi tên, định nghĩa và bổ sung các loại viêm mạch quan trọng không có trong CHCC 1994. 9. Liên đoàn chống thấp khớp châu ÂuTổ chức cùng với tổ chức Bệnh thấp khớp nhi quốc tếHiệp hội thấp khớp nhi khoa Châu Âu đã đưa ra các tiêu chí phân loại hợp lệ cho PAN ở trẻ nhỏ.22
CHUYÊN ĐỀ TỔNG QUAN BỆNH VIÊM NÚT QUANH ĐỘNG MẠCH ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm nút quanh động mạch (Polyarteritis nodosa: PAN) viêm động mạch hoại tử động mạch vừa nhỏ; triệu chứng khơng có biểu viêm cầu thận viêm tiểu động mạch, mao mạch tĩnh mạch, khơng liên quan đến diện kháng thể tế bào chất chống lại bạch cầu trung tính Nguyên nhân sinh bệnh học bệnh chưa rõ ràng Dạng thứ phát bệnh xảy > 10% trường hợp có liên quan đến nhiễm vi-rút viêm gan B (HBV) vi-rút viêm gan C (HCV) Theo tiêu chí chẩn đốn PAN, Hội nghị đồng thuận Chapel Hill (CHCC 1994) đưa định nghĩa cho loại viêm mạch [8] Hội nghị đồng thuận quốc tế Chapel Hill lần thứ hai năm 2012 thay đổi tên, định nghĩa bổ sung loại viêm mạch quan trọng khơng có CHCC 1994 [9] Liên đoàn chống thấp khớp châu Âu/Tổ chức với tổ chức Bệnh thấp khớp nhi quốc tế/Hiệp hội thấp khớp nhi khoa Châu Âu đưa tiêu chí phân loại hợp lệ cho PAN trẻ nhỏ.[22] Một số nghiên cứu thực toàn cầu để đánh giá tỷ lệ mắc PAN cộng đồng Một nghiên cứu kéo dài 10 năm Vương quốc Anh cho thấy tỷ lệ mắc PAN hàng năm triệu (KTC 95%: 5,5–11,2) sử dụng tiêu chí Đại học Thấp khớp Hoa Kỳ, khơng có trường hợp PAN chuẩn đốn theo tiêu chí CHCC 1994 [30] Tỷ lệ mắc PAN hàng năm 9,7 triệu (KTC 95%: 7,0–13,0) Norwich (đông nước Anh), cao tỷ lệ mắc Lugo (tây bắc Tây Ban Nha) 6,2 triệu (KTC 95%: 3,4–10,5)[29] Trong nghiên trên miền nam Thụy Điển, tỷ lệ mắc PAN hàng năm triệu dân (95% CI) ước tính 0,9 (0–1,7) Tỷ lệ điểm phổ biến PAN triệu dân ước tính vào ngày tháng năm 2003 31 (KTC 95%: 11–52) vùng miền nam Thụy Điển phân tích ước tính mức phát trường hợp 96% [17] Tỷ lệ mắc triệu người trưởng thành ước tính 30,7 (95% CI: 21–40) PAN dân số thành thị, đa sắc tộc, người Pháp [15] Tại Lãnh thổ Thủ đô Úc khu vực nông thôn xung quanh, tỷ lệ mắc PAN hàng năm cho giai đoạn hai giai đoạn (tức 1995–1999 2000–2004) 2,3 1,1 triệu dân Tỷ lệ mắc bệnh PAN ước tính dao động từ đến triệu người năm người trưởng thành Hoa Kỳ Tỷ lệ PAN cao đáng kể quan sát thấy người châu Âu so với dân tộc khác; khác biệt có lẽ nhạy cảm di truyền người da trắng Các nguyên nhân gây bệnh chưa làm rõ Các nhà nghiên cứu báo cáo yếu tố liên quan tới tình trạng bệnh như: đột biến gen CECR1, nhiễm virus HBV (30% trường hợp), HCV, , Pseudomonas, Toxoplasma gondii, lao, Minocycline,… Việc điều trị viêm quanh nút động mạch chủ yếu dựa sử dụng thuốc chống viêm ức chế miễn dịch Trong chuyên đề “Tổng quan bệnh viêm nút quanh động mạch”, em xin trình bày mục tiêu chuyên đề: Trình bày bệnh nguyên, bệnh sinh viêm quanh nút động mạch Điều trị viêm nút quanh động mạch NỘI DUNG I Định nghĩa, nguyên nhân tiên lượng viêm quanh nút động mạch 1.1 Định nghĩa Viêm nút quanh động mạch cổ điển bệnh viêm mạch hệ thống mô tả Năm 1866, Kussmaul Maie [13], mơ tả tình trạng gây tử vong mà ban đầu gọi “viêm quanh động mạch nút” Năm 1903, Ferrari mô tả chất xuyên thành viêm động mạch có liên quan đề xuất thuật ngữ “viêm nút quanh động mạch (PAN)” [5] Mãi đến năm 1931, Lindberg lần công nhận PAN giới hạn da Mặc dù viêm nút quanh động mạch da (CPAN) chủ yếu biểu da, biểu da bao gồm sốt, khó chịu, đau cơ, đau khớp bệnh thần kinh Mặc dù PAN toàn thân thường xuất ban đầu với biểu da CPAN, thường có biểu nhiều quan, đặc biệt thận, tim gan [14] Hội nghị đồng thuận quốc tế Chapel Hill năm 1994 danh pháp bệnh viêm mạch hệ thống (CHCC 1994) đề xuất tên định nghĩa cho dạng viêm mạch phổ biến nhất.[10] Danh pháp áp dụng rộng rãi Tuy nhiên, năm gần đây, có tiến đáng kể hiểu biết bệnh viêm mạch xu hướng giảm việc sử dụng từ đồng nghĩa thuật ngữ y khoa Ngoài ra, CHCC 1994 tập trung vào số lượng hạn chế viêm mạch khơng đưa danh pháp cho số dạng viêm mạch tương đối phổ biến, chẳng hạn viêm mạch thứ phát bệnh khác Để giải vấn đề này, Hội nghị đồng thuận quốc tế Chapel Hill lần thứ hai tổ chức vào năm 2012 (CHCC 2012) [9] Mục tiêu thay đổi tên định nghĩa thích hợp, đồng thời bổ sung loại viêm mạch quan trọng khơng có CHCC 1994 Hình Sơ đồ mơ tả phân bố thông thường viêm mạch viêm mạch lớn, viêm mạch trung bình viêm mạch nhỏ Như vậy, loại viêm mạch phân loại sau: Bảng Phân loại bệnh viêm mạch máu theo phân loại CHCC 2012 Viêm mạch máu lớn (LVV) Viêm mạch trung bình Viêm động mạch Takayasu (TAK) Viêm động mạch (GCA) Viêm nút quanh động mạch (PAN) Bệnh Kawasaki (KD) (MVV) Viêm mạch Kháng thể tế bào chất Kháng thể tế bào chất kháng bạch cầu máu nhỏ kháng bạch cầu trung trung tính (ANCA)–viêm mạch máu liên (SVV) tính (ANCA)–viêm quan (AAV) Bệnh u hạt với viêm đa mạch (Wegener's) mạch máu liên quan (GPA) (AAV) U hạt bạch cầu toan với viêm đa mạch Phức hợp miễn dịch SVV (Churg-Strauss) (EGPA) Bệnh kháng màng đáy cầu thận (antiGBM) Viêm mạch huyết sắc tố (CV) Viêm mạch IgA (Henoch-Schönlein) (IgAV) Viêm mạch mày đay giảm bổ thể (HUV) (viêm mạch chống C1q) Viêm mạch biến đổi (VVV) Viêm mạch đơn quan (SOV) Bệnh Behcet (BD) Hội chứng Cogan (CS) Viêm mạch bạch cầu da Viêm động mạch da Viêm mạch hệ thần kinh trung ương nguyên phát Viêm động mạch chủ đơn độc Khác Viêm mạch Lupus viêm mạch viêm mạch dạng thấp liên quan Viêm mạch sacoit đến bệnh hệ Khác thống Viêm mạch liên quan đến nguyên nhân xảy Viêm mạch cryoglobulin huyết liên quan đến virus viêm gan C Viêm mạch virus viêm gan B Viêm động mạch chủ giang mai Viêm mạch phức hợp miễn dịch liên quan đến thuốc Viêm mạch ANCA thuốc Viêm mạch liên quan đến ung thư Khác MVV bệnh viêm mạch chủ yếu ảnh hưởng tới động mạch trung bình xác định động mạch nội tạng nhánh chúng Tuy nhiên, động mạch với kích thước bị ảnh hưởng PAN viêm động mạch hoại tử động mạch vừa nhỏ mà khơng có viêm cầu thận viêm mạch tiểu động mạch, mao mạch tiểu tĩnh mạch; không liên kết với ANCA [9] Sự vắng mặt ANCA đặc điểm lâm sàng có giá trị việc phân biệt PAN với viêm đa mạch vi thể 1.2 Dịch tễ học Viêm nút quanh động mạch hệ thống gặp tỷ lệ mắc bệnh thực chưa biết Bệnh viêm mạch máu da ảnh hưởng tới lứa tuổi, từ tới 81 tuổi [1] Các báo cáo cho thấy, chưa thấy có khác biệt có ý nghĩa thống kê phát triển bệnh hai giới Một nghiên cứu thấy tỷ lệ mắc bệnh nữ nhiều (Nam/ nữ: 1/1,7) Độ tuổi trung bình thời điểm chẩn đốn 43,5 tuổi (khoảng 6–72) Các nghiên cứu khác thấy độ tuổi thường gặp tuổi trung niên 46 – 65 tuổi Tỷ lệ mắc bệnh Mỹ – 4,5 ca/ 100 000 người báo cáo số nghiên cứu Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu tỷ lệ mắc bệnh viêm quanh nút động mạch Các ước tính cũ thấy tỷ lệ lưu hành cao tới 7,7/ 100 000 dân Ví dụ quần thể ngườ Alaskan Eskimos bị siêu lưu hành nhiễm HBV [16] Với tiêu chuẩn chẩn đoán khác nhau, tỷ lệ mắc bệnh viêm nút quanh động mạch dao động từ 1,6 triệu dân miền nam Thụy Điển tới 4,6 trường hợp 100 000 Anh tới 30,7 trường triệu người trưởng thành Paris, Pháp [25] 1.3 Căn nguyên viêm nút quanh động mạch 1.3.1 Viêm gan B Cơ chế bệnh sinh viêm nút quanh động mạch (PAN) chưa biết khơng có mơ hình động vật để nghiên cứu Nhiễm vi-rút viêm gan B (HBV) có liên quan chặt chẽ với PAN Các bệnh nhân mắc PAN liên quan tới virus viêm gan B có chứng miễn dịch rõ ràng Cơ chế gây tổn thương PAN vô tổn thương chức tế bào nội mô, làm suy giảm chức chúng Trong HBV-PAN, nhân lên virus trực tiếp làm tổn thương thành mạch [28] Rối loạn chức nội mô kéo dài tình trạng viêm thơng qua q trình sản xuất phân tử kết dính cytokine Viêm mạch HBV ln có biểu viêm quanh nút động mạch HBV-PAN xảy lúc trình nhiễm viêm gan B cấp tính mãn tính, nhiên thường xảy vòng tháng sau nhiễm bệnh Hoạt động HBV-PAN không song song với hoạt động viêm gan triệu chứng giống triệu chứng PAN vô Các nghiên cứu nhỏ phát biểu đường tiêu hóa, tăng huyết áp ác tính, nhồi máu thận viêm tinh hoàn phổ biến HBV-PAN HBV nguyên nhân tới 30% trường hợp PAN Việc sử dụng rộng rãi vắc-xin viêm gan B làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc HBV-PAN, ước tính chiếm 8% tất trường hợp PAN 1.3.2 Di truyền Đột biến chức CECR1 (còn gọi ADA2) , gen mã hóa adenosine deaminase (ADA2), có liên quan đến loạt kiểu hình viêm mạch máu, có biển viêm quanh nút động mạch Navon Elkan cộng xác định sáu gia đình có nhiều trường hợp viêm đa khớp dạng nút da hệ thống, hầu hết khởi phát trong thời thơ ấu Trong tất gia đình, bệnh bắt nguồn từ đột biến gen lặn CECR1 dẫn đến giảm hoạt động ADA2 [19] ADA có vai trị thúc đẩy tăng sinh tế bào T đại thực bào kích hoạt biệt hóa bạch cầu đơn nhân thành đại thực bào Giảm hoạt động ADA2 ảnh hưởng đến đường phản ứng viêm adenosine Tương tự, Gonzalez Santiago cộng báo cáo hai anh chị em có đột biến dị hợp tử CECR1 chẩn đoán mắc bệnh PAN da nhỏ [24] Trong nghiên cứu bệnh nhân mắc bệnh mao mạch lưới có phát sớm và/hoặc đột quỵ xuất huyết/thiếu máu cục bối cảnh viêm PAN Caorsi cộng phát đột biến CECR1 đồng hợp tử dị hợp tử song song 15 số 48 bệnh nhân từ 43 gia đình Ở bệnh nhân có đột biến CECR1 , tuổi khởi phát bệnh trung bình 24 tháng (6 tháng đến tuổi) [2] Hình Hình ảnh Livedo reticularis bệnh nhân mắc viêm quanh nút động mạch 1.3.3 Các nguyên nhân khác Mối liên quan HCV PAN nhiều tranh cãi HCV liên quan đến PAN da, dạng PAN lành tính, cục Trong nghiên cứu 16 bệnh nhân bị PAN da, người xét nghiệm dương tính với viêm gan C [27] PAN liên quan đến HCV mơ tả 31 bệnh nhân nhóm lớn gồm 161 bệnh nhân bị viêm mạch máu liên quan đến HCV Pháp [6] Mặc dù có diện cryoglobulin huyết thanh, bệnh nhân chẩn đoán mắc HCV-PAN dựa đặc điểm mơ bệnh học điển hình PAN và/hoặc diện vi phình mạch và/hoặc nhiều chỗ hẹp chụp động mạch bụng và/hoặc thận Một số sinh vật truyền nhiễm khác báo cáo có liên quan đến PAN bệnh giống PAN, chứng nguyên nhân không chứng minh nghiên cứu Những sinh vật bao gồm virus varicella-zoster, parvovirus B-19, cytomegalovirus, virus gây bệnh bạch cầu tế bào T người, loài liên cầu khuẩn, loài Klebsiella, loài Pseudomonas , loài Yersinia, Toxoplasma gondii , Rickettsiae, bệnh trichinosis bệnh sarcosporidiosis [26] Gần đây, báo cáo mối liên quan PAN vi rút gây suy giảm miễn dịch người ngày nhiều [21] Cùng với đó, báo cáo mối liên quan bệnh lao viêm quanh nút động mạch báo cáo Một số hội chứng, bao gồm bệnh thấp khớp, bệnh ác tính nhiễm trùng có liên quan đến hội chứng lâm sàng giống viêm quanh nút động mạch vô Viêm khớp dạng thấp (RA) hội chứng Sjưgren có liên quan đến PAN Đáng ý, tỷ lệ viêm mạch liên quan đến RA giảm đáng kể kể từ năm 1980, cải tiến việc quản lý RA Các bệnh nhân có viêm cột sống dính khớp báo cáo có liên quan tới khởi phát viêm quanh nút động mạch với xét nghiệm HLA B39 hay viêm khớp vẩy nến Các khối u ác tính huyết học, chẳng hạn bệnh bạch cầu tế bào lơng có trường hợp u lympho tế bào T angioimmunoblastic gây biểu viêm mạch giống PAN 1.4 Mô bệnh học Đặc điểm mô bệnh học viêm quanh nút động mạch toàn thân cục da giống Sinh thiết ưu tiên để xác định viêm quanh nút động mạch, cho thấy mơ bệnh học lớp hạ bì sâu lớp da Hình Hoại tử mạch máu cỡ trung bình lớp hạ bì sâu lớp da Các tổn thương ban đầu cho thấy hoại tử dạng fibrin với dày lên thâm nhiễm thành mạch bạch cầu trung tính, bạch cầu toan bạch cầu lympho rằng: Độ tuổi trung bình mắc bệnh 52,9 ± 21,0 tuổi, biểu sốt chiếm 53,7%[12] Các bệnh nhân có biểu bệnh tiến triển từ từ với dấu hiệu không đặc hiệu mệt mỏi, xanh xao, chất lượng sống giảm nhiều Bệnh nhân ăn kém, ngủ ít, chất lượng dinh dưỡng kém, biểu giảm cân sau thời gian biểu bệnh 2.1.2 Biểu da Là biểu phổ biến, khoảng 40% bệnh nhân có biểu da đặc trưng: – Cục: Hay gặp nhất, chủ yếu gặp chi Tổn thương tương tự hồng ban nút Tuy nhiên cục nhỏ – Loét: Loét thường xảy cục Đặc điểm loét giống livedoid vasculopathy, nhiên lành không để lại teo da trắng sứ – Mạng lưới livediod: Có thể triệu chứng bệnh Gặp phần lớn bệnh nhân Biểu mạng lưới màu tím, thường phân bố quanh thùy mỡ, biểu rõ gặp lạnh Xuất huyết – Nếu tổn thương cấp tính gặp triệu trứng mảng viêm lớn, phù nề Ngồi cịn gặp hội chứng Raynaud, thiếu máu đầu chi đặc biệt ngón chân gây hoại tử Các tổn thương da thường gây đau, chủ yếu gặp chi Khi bệnh nhân có biểu da đơn gọi Cutaneous polyarteritis nodosa (cPAN) cPAN coi nhẹ có triệu chứng mạng lưới livedoid, cục Ngược lại, xuất triệu trứng khác loét, mảng viêm lớn, xuất tổn thương da coi nặng Những trường hợp thường kèm theo tăng cao protein phản ứng viêm CRP Hình Bệnh nhân nữ 22 tuổi, tổn thương sẩn, cục chi dưới, loét kiểu mạch máu Kết sinh thiết: PAN 2.1.3 Biểu quan khác – Đau cơ, đau khớp Nghiên cứu thấy tỷ lệ triệu chứng đau khớp chiếm cao (75,2%) [12] Các nghiên cứu khác thấy rằng, đau khớp triệu chứng phổ biến PAN, chiếm khoảng 40-60% bệnh nhân [7] Các triệu chứng viêm khớp thường xảy giai đoạn đầu PAN Hiện nay, có khoảng 08 trường hợp mắc PAN mà có biểu đau khớp giai đoạn đầu Đặc biệt, chúng bệnh nhân viêm quanh nút động mạch da – Thần kinh: Vasa nervorum, hệ thống nuôi dưỡng hệ thống thần kinh ngoại vi (PNS), vị trí thường gặp có tới 85% bệnh nhân PAN phát triển bệnh lý thần kinh ngoại vi.[20] Bệnh nhân thường phát triển bệnh lý biểu viêm đa dây thần kinh, ngồi có bệnh lý rễ thần kinh, đám rối thần kinh thần kinh sọ PAN ảnh hưởng đến hệ thống thần kinh trung ương (CNS) gần báo cáo xảy 4,6% bệnh nhân [18] Các báo cáo trường hợp mơ tả chứng phình động mạch đốt sống liên quan đến PAN biến chứng liên quan xuất huyết chèn ép dây thần kinh sọ Hình Vasa nervorum * Trung ương: – Nhồi máu / xuất huyết não Masahiro Oomura cộng báo cáo trường hợp viêm quanh nút động mạch Bệnh nhân biểu đau đầu, chụp MRI phát khối phình động mạch, sau khối phình vỡ xuất xuất huyết nhện – Biểu muộn (2-3 năm sau viêm mạch) * Ngoại biên: Viêm dây thần kinh ngoại biên không đối xứng – Tiêu hóa: Khơng điển hình: đau bụng, nơn, xuất huyết tiêu hóa, nhồi máu mạc treo, viêm túi mật, thủng ruột, viêm gan, viêm tụy… – Thận: giảm chức thận, tăng huyết áp… – Tổn thương tinh hoàn- buồng trứng: viêm mào tinh hoàn bên – Tim mạch: đau ngực, Nhồi máu tim… Ngoài gặp biểu khác như: nhìn mờ, biểu nhồi máu/ vỡ phình mạch quan khác * Nhồi máu / Vỡ phình mạch quan Hình Một phụ nữ 79 tuổi bị bóc tách (mũi tên đỏ) động mạch mạc treo tràng trên CT dọc (A) CT axial (B) với chỗ hẹp không (mũi tên đỏ) động mạch thận (C) 2.2 Cận lâm sàng 2.2.1 Giải phẫu bệnh – Mẫu bệnh phẩm phải lấy sâu xuống lớp mỡ, tổn thương động mạch nhỏ, vừa trung bì sâu hạ bì (đặc điểm quan phân biệt với bệnh khác) – Viêm mạch hoại tử xảy tất lớp áo động mạch trung bình nhỏ, kèm theo thối hóa fibrinoid – Theo phân loại Arkin, giải phẫu bệnh biểu qua giai đoạn: + Giai đoạn thái hóa: thành động mạch lắng đọng chất fibrin phá hủy lớp áo áo + Giai đoạn viêm cấp: xâm nhập bạch cầu trung tính bạch cầu ưa acid quanh thành động mạch + Giai đoạn hạt với xâm nhập tế bào lympho, đại thực bào, lòng mạch bị tắc gây loét + Giai đoạn lành sẹo với xâm nhập fibrin lan tỏa Trong giai đoạn thối hóa giai đoạn viêm cấp coi giai đoạn cấp tính; giai đọạn hạt lành sẹo giai đoạn thối triển, lành tổn thương Hình Giải phẫu bệnh viêm nút quanh động mạch mạch giai đoạn thối hóa viêm cấp 2.2.2 Các xét nghiệm khác – Chẩn đốn hình ảnh: MSCT, MRI, chụp mạch để phát tổn thương phình/ hẹp/ tắc động mạch trung bình nhỏ, đặc biệt hay gặp mạch thận, mạch vành, mạch mạc treo Hình Hình ảnh phình tắc động mạch thận hình ảnh chụp động mạch thận bệnh nhân PAN CRP, máu lắng tăng cao trường hợp nặng HbsAg dương tính p-ANCA, c-ANCA âm tính Bất thường chức thận có tổn thương thận: Creatinin tăng,… Xét nghiệm ANA, dsDNA để loại trừ bệnh lý tự miễn 2.3 Chẩn đoán 2.3.1 Chẩn đoán xác định – Tiêu chuẩn chẩn đoán ACR (1990): độ nhạy 82%, độ đặc hiệu 87% Giảm > 4kg khơng giải thích nguyên nhân Livedo reticularis